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西部中医药 2016年第6期29卷 10-12页

作者：梁金环赵利娜崔云鹏沧州医学高等专科学校河北沧州061001

目的:通过观察养阴活血方药对糖尿病(DM)大鼠肾皮质一氧化氮合酶(NOS)及过氧亚硝基(ONOO-)水平的影响,探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肾皮质氧化应激损伤的保护作用。方法:将16只SD大鼠采用链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病大鼠模型造模,造模... 详细信息

目的:通过观察养阴活血方药对糖尿病(DM)大鼠肾皮质一氧化氮合酶(NOS)及过氧亚硝基(ONOO-)水平的影响,探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肾皮质氧化应激损伤的保护作用。方法:将16只SD大鼠采用链脲佐菌素(STZ)复制糖尿病大鼠模型造模,造模成功后,随机分为糖尿病对照组(DM组,n=8)和养阴活血方药组(NYPBR组,n=8),另设8只健康SD大鼠为正常对照组(NC组)。NYPBR组给予养阴活血方药干预。至10周末,检测各组大鼠肾皮质丙二醛(MDA)含量及超氧化物岐化酶(SOD)、总NOS(TNOS)、诱导型NOS(i NOS)和固有型NOS(c NOS)的活性,免疫组化检测肾皮质ONOO-特异性标志物硝基酪氨酸(NT)的生成,检测各组大鼠血糖、体质量、肾质量、24小时尿蛋白及血肌酐。结果:与NC组相比,DM组大鼠肾皮质MDA[(1.78±0.16)nmol/mgprot]水平升高(P<0.05),SOD[(68.96±3.82)U/mgprot]活性下降,TNOS(3.44±0.30)U/mgprot与i NOS(2.54±0.21)U/mgprot活性显著升高,NT[(42.66±3.14)]生成明显增加,肾质量/体质量、24小时尿蛋白、血肌酐水平显著升高。上述指标2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。干预后,BYPBR组肾质量/体质量、24小时尿蛋白、血肌酐较DM组均有明显改善,MDA[(1.56±0.08)nmol/mgprot]下降,SOD[(76.44±4.90)U/mgprot]升高,iNOS[(2.54±0.21)U/mgprot]活性和NT(26.19±1.58)生成均显著降低,上述指标组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)。c NOS 3组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:NYPBR可显著减轻糖尿病大鼠肾皮质氧化应激损伤,此作用可能与提高SOD活性,降低i NOS活性及ONOO-的生成有关。

关键词：糖尿病肾病氧化应激诱导型一氧化氮合酶过氧亚硝基养阴活血方药

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养阴活血方药对糖尿病大鼠肾脏线粒体氧化应激损伤的影响

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中国医药导报 2015年第17期12卷 24-27页

作者：梁金环杨晓晖赵利娜孟晨阳崔云鹏刘伯玲沧州医学高等专科学校河北沧州061001

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肾脏线粒体氧化应激损伤的影响及相关机制。方法将SD大鼠分为三组,正常对照组(NC组)、糖尿病对照组(DM组)和养阴活血方药治疗组(NYPBR组),后两组应用链脲佐菌素(STZ)制造糖尿病大鼠模型。NYPBR组大鼠... 详细信息

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肾脏线粒体氧化应激损伤的影响及相关机制。方法将SD大鼠分为三组,正常对照组(NC组)、糖尿病对照组(DM组)和养阴活血方药治疗组(NYPBR组),后两组应用链脲佐菌素(STZ)制造糖尿病大鼠模型。NYPBR组大鼠给予养阴活血方药防治。10周末,测定各组大鼠血糖、体重、肾重、血肌酐(SCr)、24 h尿蛋白,检测肾脏线粒体丙二醛(MDA)含量及谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、一氧化氮合酶(NOS)、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶和琥珀酸脱氢酶(SDH)的活性,透射电镜观察肾组织超微结构变化。结果与NC组比较,DM组大鼠肾脏线粒体MDA[(1.34±0.24)nmol/mg]、GSH-Px[(57.63±4.91)U/mg]及NOS[(0.81±0.07)U/mg]明显升高(均P<0.01),Na+-K+-ATP酶[(1.40±0.10)μmol/(mg·h)]、Ca2+-Mg2+-ATP酶[(1.43±0.10)μmol/(mg·h)]和SDH[(24.33±2.31)U/mg]显著降低(均P<0.01),肾功能减退,肾脏组织发生病理性改变,线粒体出现损伤。养阴活血方药可显著改善上述变化,NYPBR组的MDA[(0.81±0.08)nmol/mg]、GSH-Px[(50.55±5.86)U/mg]及NOS[(0.72±0.07)U/mg]均低于DM组(P<0.01或P<0.05),Na+-K+-ATP酶[(1.66±0.18)μmol/(mg·h)]、Ca2+-Mg2+-ATP酶[(1.76±0.20)μmol/(mg·h)]和SDH[(40.92±3.77)U/mg]明显上升(P<0.05或P<0.01)。结论糖尿病大鼠肾脏线粒体存在明显的氧化应激损伤,NYPBR可显著减轻糖尿病大鼠肾脏线粒体损伤,此作用可能与降低NOS活性,提高SDH、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性有关。

关键词：糖尿病肾病线粒体氧化应激养阴活血方药

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养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏的氧化应激水平及病理改变的影响

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中国医药导报 2014年第23期11卷 39-42页

作者：杨晓晖李淑贞宋翠荣崔茂香梁金环沧州医学高等专科学校科研处河北沧州061001 沧州医学高等专科学校基础部河北沧州061001 沧州医学高等专科学校口腔系河北沧州061001

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏氧化应激水平及病理改变的影响。方法采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)造糖尿病大鼠模型,挑选造模成功的大鼠,随机分为四组:糖尿病模型组;中药6周组,中药8周组,中药10周组,另外随机选出8只作为正常对照... 详细信息

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏氧化应激水平及病理改变的影响。方法采用腹腔注射链脲佐菌素(STZ)造糖尿病大鼠模型,挑选造模成功的大鼠,随机分为四组:糖尿病模型组;中药6周组,中药8周组,中药10周组,另外随机选出8只作为正常对照组,造模成功后分别于6、8、10周取材,测定肝组织氧化指标并进行病理观察。结果与正常对照组比较,糖尿病模型组的丙二醛(MDA)的含量明显增加(P<0.01),超氧化物歧化酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性明显降低(P<0.01)。与糖尿病模型组相比,中药干预组各阶段MDA的含量明显减少(P<0.05或P<0.01),中药8周组和中药10周组SOD活性和GSH-Px活性均有显著升高(P<0.05或P<0.01),中药6周组虽有升高SOD活性和GSH-Px活性的趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。病理学观察,模型组肝细胞索及肝小叶结构紊乱,炎症细胞增多,说明肝组织有损伤。与模型组比较,中药干预组各阶段形态学改变均有改善。结论养阴活血方药具有一定的抗氧化能力,抑制氧化应激,对糖尿病大鼠肝脏具有一定的保护作用。

关键词：糖尿病大鼠肝脏氧化应激养阴活血方药

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养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶和三磷酸腺苷酶的影响

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中国医药导报 2013年第26期10卷 16-18页

作者：杨晓晖梁金环尹玮沧州医学高等专科学校河北沧州061001

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)和三磷酸腺苷酶(ATP酶)活性的影响。方法选取SD大鼠24只,随机分为三组:正常对照组,糖尿病模型组,中药干预组。除正常对照组外,其他两组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)造糖尿病模... 详细信息

目的探讨养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)和三磷酸腺苷酶(ATP酶)活性的影响。方法选取SD大鼠24只,随机分为三组:正常对照组,糖尿病模型组,中药干预组。除正常对照组外,其他两组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)造糖尿病模型。正常对照组和糖尿病模型组自由饮水,中药干预组按人与动物间体表面积折算的等效剂量比值灌喂给药。造模成功后10周,股动脉放血,并取肝脏,提取大鼠肝脏线粒体,并测定SDH和ATP酶活性的变化,观察肝细胞线粒体超微结构。结果与正常对照组[(3.91±0.43)U/mgprot]比较,糖尿病模型组大鼠肝脏线粒体SDH[(2.31±0.27)U/mgprot]活性显著降低(P<0.01),Na+-K+-ATP酶[(0.57±0.18)U/mgprot]活性显著低于对照组[(2.39±0.28)U/mgprot](P<0.01),Ca2+-Mg2+-ATP酶[(0.95±0.19)U/mgprot]活性显著低于对照组[(2.18±0.09)U/mgprot](P<0.01),肝组织透射电镜观察:肝细胞线粒体空泡化,线粒体嵴、膜大部分融合、消失,粗面内质网脱颗粒现象明显。与糖尿病模型组相比,中药干预组SDH[(3.39±0.29)U/mgprot]、Na+-K+-ATP酶[(1.70±0.22)U/mgprot]和Ca2+-Mg2+-ATP[(1.75±0.09)U/mgprot]酶活性均有显著升高(P<0.01),肝组织透射电镜观察:细胞线粒体无空泡,损伤程度轻。结论养阴活血方药可有效提高大鼠肝脏线粒体SDH活性、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性,这可能是养阴活血方药对糖尿病大鼠肝脏线粒体保护作用机制之一。

关键词：糖尿病肝脏线粒体琥珀酸脱氢酶三磷酸腺苷酶养阴活血方药

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养阴活血方药拮抗环孢素慢性肾毒性的大鼠体内实验研究

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器官移植 2012年第6期3卷 338-349,358页

作者：黄效维刘洲谢敏妍广州市番禺区中心医院肾内科 511400

目的探讨养阴活血方药拮抗环孢素(CsA)慢性肾毒性的作用及机制。方法将50只Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为对照组、依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组,每组各10只。采用钠耗竭法制作大鼠CsA肾毒性模型:给予钠缺乏... 详细信息

目的探讨养阴活血方药拮抗环孢素(CsA)慢性肾毒性的作用及机制。方法将50只Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为对照组、依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组,每组各10只。采用钠耗竭法制作大鼠CsA肾毒性模型:给予钠缺乏饮食,每日皮下注射CsA12.5mg/(kg·d),连续4周。同时,按组别相应予以蒸馏水、依那普利(依那普利10倍成人剂量)、低剂量中药(养阴活血方药5倍成人剂量)、中剂量中药(养阴活血方药10倍成人剂量)、高剂量中药(养阴活血方药20倍成人剂量)灌胃。建组后14d、28d记录各组大鼠死亡率。建组后7d、14d、21d、28d,测定各组大鼠的血清肌酐(Scr)、尿肌酐、24h尿蛋白定量,计算内生肌酐清除率(Ccr)。建组后28d处死大鼠,取右肾组织进行病理学检查和免疫组织化学染色,观察细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分,包括纤维连接蛋白(fibronectin,FN)、胶原蛋白(collagen,Col)Ⅳ和其调节因子转化生长因子(TGF)-β1的表达;取左肾组织进行逆转录聚合酶链反应(RT-PCR),分别检测FN、ColⅣ、TGF-β1,以及抑制ECM生成基因包括组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator,tPA)、尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-plasminogen activator,uPA)、纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor,PAI)-1基因的核糖核酸(RNA)表达。结果建组后14d,中药高剂量组的死亡率为20%,依那普利组和对照组各为10%,中药中剂量组、中药低剂量组均无死亡。建组后28d,除中药高剂量组的死亡率为20%、中药低剂量组的死亡率为0外,其余3组死亡率均为10%。建组7d后各组大鼠肾功能逐渐恶化,24h尿蛋白定量增加,于建组后14d达到高峰。建组14d后进入CsA慢性肾毒性期,各治疗组大鼠的肾功能均有所改善、24h尿蛋白定量减少,但对照组仍然继续恶化。建组后28d,中药高剂量组和中药中剂量组的Ccr明显高于对照组(均为P<0.05),中药各剂量组及依那普利组的24h尿蛋白定量均低于对照组(P<0.05或P<0.01)。肾组织病理切片常规苏木素-伊红(HE)染色表现为慢性CsA肾毒性肾间质纤维化,以对照组改变最为严重,依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组及中药高剂量组改变依次减弱。马松(Masson)染色可见肾小管及肾小球周围纤维增生,以对照组最为明显。免疫组织化学染色显示对照组的FN、ColⅣ及TGF-β1表达遍布肾小管皮质和髓质,依那普利组及中药各剂量组表达程度较轻。RT-PCR结果提示,FN基因的信使RNA(messenger RNA,mRNA)表达强度以中药高剂量组最低、对照组最高;ColⅣ基因的mRNA表达强度以中药低剂量组最高,中药高剂量组最低;TGF-β1基因的mRNA表达强度以依那普利组、中药高剂量组最低,中药低剂量组表达最高。作为抑制ECM生成的tPA、uPA和PAI-1基因的mRNA在各组表达强度差异均无统计学意义。结论养阴活血方药有类似依那普利拮抗大鼠CsA慢性肾毒性的作用,但对急性肾毒性无保护作用,其作用机制可能与下调TGF-β1等细胞因子,从而抑制ECM的合成有关。

关键词：养阴活血方药环孢素药物毒性肾毒性慢性中药纤维化

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养阴活血方药对糖尿病大鼠主动脉内皮损伤的保护作用

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中药材 2009年第8期32卷 1245-1248页

作者：李彬齐锦生曹丁河北医科大学生物化学与分子生物学教研室河北石家庄050017

目的:探讨养阴活血方药(Nourishing Yin and Promoting Blood FlowRecipe,NYPBR)对糖尿病大鼠主动脉内皮损伤的保护作用机制。方法:采用链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型,随机分为正常对照组、模型组和NYPBR组。正常对照组和模型组自由饮水... 详细信息

目的:探讨养阴活血方药(Nourishing Yin and Promoting Blood FlowRecipe,NYPBR)对糖尿病大鼠主动脉内皮损伤的保护作用机制。方法:采用链脲佐菌素制备糖尿病大鼠模型,随机分为正常对照组、模型组和NYPBR组。正常对照组和模型组自由饮水。NYPBR组按人与动物间体表面积折算的等效剂量灌胃给药(含生药1 g/mL),每只大鼠3 mL/d。13 w后,RT-PCR检测主动脉诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA表达,Western blotting检测iNOS蛋白含量,免疫组化检测过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite,ONOO-)特异性标志物硝基酪氨酸(nitrotyrosine,NT)的生成。光镜、扫描电镜观察大鼠主动脉内皮形态学变化。并测定大鼠血浆中内皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)以及血清SOD活性、MDA含量等生化指标的变化。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠主动脉iNOS mRNA表达及iNOS蛋白含量增加,NT生成明显增加,与主动脉内皮病理变化呈一致性。NYPBR可显著改善上述变化。结论:NYPBR可显著减轻糖尿病大鼠的主动脉内皮损伤,此作用可能与降低iNOS mRNA表达及iNOS蛋白含量、减少ONOO-的生成有关。

关键词：糖尿病主动脉内皮过氧亚硝基阴离子养阴活血方药

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养阴活血方药对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制探讨

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中国中药杂志 2008年第14期33卷 1728-1732页

作者：梁金环栗彦宁齐锦生李彬河北医科大学生物化学与分子生物学教研室河北石家庄050017

目的:探讨养阴活血方药(nourishing yin and promoting blood flow recipe,NYPBR)对糖尿病大鼠肾脏的保护作用机制。方法:SD大鼠随机分为正常组、模型组和NYPBR组,后两组大鼠腹腔注射链脲佐菌素复制糖尿病模型。正常组和模型组自由饮水... 详细信息

目的:探讨养阴活血方药(nourishing yin and promoting blood flow recipe,NYPBR)对糖尿病大鼠肾脏的保护作用机制。方法:SD大鼠随机分为正常组、模型组和NYPBR组,后两组大鼠腹腔注射链脲佐菌素复制糖尿病模型。正常组和模型组自由饮水。NYPBR组按人与动物间体表面积折算的等效剂量比值灌喂给药(含生药1 g·mL^(-1)),每只大鼠3 mL·d^(-1)。10周后,RT-PCR检测肾皮质诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)mRNA表达,Western blot检测iNOS蛋白含量,免疫组化检测过氧亚硝基阴离子(peroxynitrite,ONOO^-)特异性标志物-硝基酪氨酸(nitrotyrosine,NT)的生成。光镜观察大鼠肾皮质形态学变化。检测各组大鼠肾皮质超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性和丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量及血糖、24 h尿蛋白定量和肌酐清除率。结果:与正常组相比,模型组肾皮质iNOS mRNA表达0.90±0.10和蛋白量含量43.00±6.08增加、NT生成87.23±5.94明显增加,与肾皮质病理改变及肾功能减退呈一致性变化。NYPBR可显著改善上述变化。结论:NYPBR可显著减轻糖尿病大鼠的肾脏损伤,此作用可能与降低iNOS mRNA表达和蛋白含量、减少ONOO^-的生成有关。

关键词：糖尿病肾病诱导型一氧化氮合酶过氧亚硝基阴离子养阴活血方药

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养阴活血方药拮抗环孢素A肾毒性的体外实验研究

养阴活血方药拮抗环孢素A肾毒性的体外实验研究

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作者：解长飞广州中医药大学

学位级别：硕士

[目的]探讨养阴活血方药对环孢素A(CsA)激活转化生长因子(TGF-β1)调控细胞外基质(ECM)代谢的影响。阐明养阴活血方药抗肾间质纤维化的作用。[方法]1.中药血清的制备:选择纯种雄性新西兰家兔6只,随机分为养阴活血方低剂量组、养阴活血... 详细信息

[目的]探讨养阴活血方药对环孢素A(CsA)激活转化生长因子(TGF-β1)调控细胞外基质(ECM)代谢的影响。阐明养阴活血方药抗肾间质纤维化的作用。 [方法]1.中药血清的制备:选择纯种雄性新西兰家兔6只,随机分为养阴活血方低剂量组、养阴活血方高剂量组、冬虫夏草组、三七组、知母组、空白组。并予养阴活血方药、冬虫夏草、三七、知母浓缩液及蒸馏水,每日2次,连续10天。于最后一次灌胃后2小时,采血,分离并过滤血清,置-40度保存备用。 2.细胞的准备:将LLC-PK1细胞在含10%FCS糖浓度为5.5mmol/l的RPMI-1640液中培养传代。并将LLC-PK1细胞接种于96孔培养板中,长至80%-90%融合后,换成无血清培养基,孵育24小时使细胞同步化。3.细胞分组:将上述培养的细胞共分6个试验组,并按各组要求加入不同试剂:①中药组(CsA25mg/l+低剂量养阴活血方血清);②中药组(CsA25mg/l+高剂量养阴活血方血清);③冬虫夏草组(CsA25mg/l+冬虫夏草血清);④三七组(CsA25mg/l+三七血清);⑤知母组(CsA25mg/l+知母血清);⑥空白组(CsA25mg/l+无中药血清)。每个试验组16复孔,继续孵育24小时后用于以下检测:采用RT-PCR法检测各组TGF-β1、uPA、tPA、PAI-1、FN、Ⅳ型胶原mRNA表达;采用纤维蛋白酶谱法测定tPA、uPA活性;采用反向酶谱法检测PAI-1含量;采用ELISA方法测定培养上清液中FN的含量。以上计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验。采用SPSS13.0软件进行数据统计,p＜0.05为差异有显著性。 [结果]***检测TGF-β1 mRNA结果提示空白组、知母组电泳色带及表达强度明显增强;三七组、虫草组、中药高、低剂量组电泳色带及表达强度均较空白组减弱;中药高剂量组表达强度最低,中药组表达强度随剂量的增加而降低。各组Ⅳ型胶原mRNA结果提示三七组、虫草组、中药高、低剂量组电泳色带及表达强度均较空白组减弱;虫草组、中药高剂量组表达强度最低,中药组表达强度随剂量的增加而降低。各组FN mRNA结果以空白组电泳色带及表达强度最强,三七组、知母组、中药高、低剂量组电泳色带及表达强度均较空白组减弱;中药高剂量组表达强度最低,其中药组表达强度随剂量的增加而降低。作为调节ECM生成的uPA、tPA、PAI-1各组表达强度差异不显著。2.纤维蛋白酶谱法检测各组tPA、uPA活性提示在各组tPA活性中中药高剂量组活性最高,p＜0.05。其余各组无显著差异;在各组uPA活性检测中,各组活性无显著差异。3.反向酶谱法检测上清中PAI-1含量提示虫草组含量最低,p＜0.05,其余各组无显著差异。***方法测定各组FN的含量中提示高剂量组、虫草组含量最低,p＜0.01;低剂量组及三七组含量其次,p＜0.05。 [结论]养阴活血方药组、虫草组及三七组均能下调CsA诱导的TGF-β1mRNA的表达,从而阻断TGF-β诱导间质ECM成分增加而起到抗纤维化作用,且养阴活血方药对TGF-β1下调作用呈剂量依赖性。但本次实验中尚未能明确养阴活血方药对PA/PAI-1系统的影响。

关键词：养阴活血方药环孢素A 肾毒性肾间质纤维化

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养阴活血方药拮抗大鼠环孢素A慢性肾毒性机理的体内实验研究

养阴活血方药拮抗大鼠环孢素A慢性肾毒性机理的体内实验研究

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作者：黄效维广州中医药大学

学位级别：硕士

[目的]观察养阴活血方药对大鼠钠耗竭法环孢素A(CsA)慢性肾毒性模型生长转化因子(TGF-β1)、PA／PAI-1系统、及细胞外基质(ECM)代谢调控过程的影响。在蛋白及基因转录水平揭示养阴活血方药抗肾间质纤维化的作用环节。[方法]将50只SPF级S... 详细信息

[目的]观察养阴活血方药对大鼠钠耗竭法环孢素A(CsA)慢性肾毒性模型生长转化因子(TGF-β1)、PA／PAI-1系统、及细胞外基质(ECM)代谢调控过程的影响。在蛋白及基因转录水平揭示养阴活血方药抗肾间质纤维化的作用环节。 [方法]将50只SPF级SD大鼠随机分为空白组、依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组，每组10只。低盐饲料饲养，以12.5mg／(kg．d)剂量的CsA皮下注射制作大鼠肾毒性模型，同时分别以蒸馏水、依那普利、低剂量中药、中剂量中药、高剂量中药灌饲。于第1、2、3、4周末收集24小时尿，测尿量、血、尿肌酐，计算肌酐清除率。第4周末收获全部大鼠。取左侧肾脏，RT-PCR法检测肾间质TGF-β、uPA、tPA、PAI-1、FN、Ⅳ型胶原mRNA表达；取右肾作组织学检查和采用免疫组织化学法检测TGF-β1、FN、Ⅳ型胶原的表达。结果采用ONE WAY ANOVA方差分析、T检验、统计图等方法进行统计分析。 [结果]各组大鼠肌酐清除率、24小时尿蛋白定量于第2周末均达高峰，第4周末24小时尿蛋白除空白组继续升高，余各组均有改善。第4周末依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组肾功能改善显著，肌酐清除率上升(P＜0.05)；24小时尿蛋白定量减少(P＜0.01)，中药各组呈剂量依赖性：病理HE染色，可见空白组中部分肾小管萎缩，肾小管上皮细胞变性，坏死较明显，炎细胞浸润，胶原纤维增生。其余依那普利组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组改变依次减弱。Masson染色可见在空白组、依那普利组、中药低剂量组肾小管及肾小球周围纤维增生，尤以空白组最为明显；免疫组化染色各组肾间质均表达TGF—β1、FN、Ⅳ胶原，而以肾间质小管周围TGF—β1、FN、Ⅳ胶原的表达为明显。其中空白组最显著，灌喂依那普利及中药后表达程度减轻；PCR检测提示依那普利组、中药高剂量组大鼠肾间质TGF-β1 m-RNA表达强度最低，空白组、中药低剂量组、中药中剂量组表达其次；中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组依次减弱。uPA、tPA、PAI-1 mRNA表达各组间差异不大。 [结论]依那普利及养阴活血方药均具有改善大鼠CsA慢性肾毒性引起的蛋白尿及肾功能恶化的作用，且养阴活血方药对蛋白尿的治疗作用呈剂量依赖性；两者抗纤维化的作用可能与其下调CsA诱导的肾间质TGF-β1mRNA的表达，从而阻断TGF-β导致的间质ECM成分的合成有关，但本次实验中尚未能明确养阴活血方药对PA／PAI-1系统的影响。

关键词：养阴活血方药间质纤维化环孢素A 肾毒性中医药疗法

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过氧亚硝基阴离子对糖尿病大鼠肾脏损伤作用及养阴活血方药的防治

过氧亚硝基阴离子对糖尿病大鼠肾脏损伤作用及养阴活血方药的防治

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作者：梁金环河北医科大学

学位级别：硕士

目的：糖尿病肾病(DN)是一种严重的微血管并发症，是糖尿病(DM)危害性最大的慢性并发症之一，也是DM致死致残的重要原因。近期研究表明，过氧亚硝基阴离子(ONOO)可能在DN的发病机制中起重要作用。 ONOO在体内主要由NO和O 反应生成。N... 详细信息

目的：糖尿病肾病(DN)是一种严重的微血管并发症，是糖尿病(DM)危害性最大的慢性并发症之一，也是DM致死致残的重要原因。近期研究表明，过氧亚硝基阴离子(ONOO)可能在DN的发病机制中起重要作用。 ONOO在体内主要由NO和O<,2> 反应生成。NO是一小分子自由基，具有广泛的生物活性，在生物体内由NO合酶(NOS)催化生成。NOS主要有三种亚型：神经型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)、内皮型NOS(eNOS)。近期研究表明，DM时iNOS被激活，产生大量的NO，与增多的O<,2> 可快速反应生成ONOO。ONOO 及其衍生物的氧化能力比H<,2>O<,2>大2000倍，是目前已知氧化作用最强的一类物质，可对生物膜、蛋白、酶、DNA造成氧化硝基化损伤。线粒体作为氧化应激的重要部位而倍受关注。DM状态下，线粒体的氧化磷酸化被认为是O<,2>的主要来源之一。线粒体内过量产生的O<,2>可与 NO 迅速反应，使线粒体成为ONOO的重要来源。ONOO硝基化蛋白质生成的硝基酪氨酸(NT)作为ONOO生成的标志物，也是其引起蛋白质硝基化损伤的重要指标。目前已从DM实验大鼠及DN病人肾脏组织中检测到NT的生成增多，但DM时肾线粒体NT变化还未见报道。为此，本研究通过检测DM大鼠肾脏线粒体NT变化揭示ONOO对肾线粒体产生的氧化硝基化损伤，进一步探讨ONOO在DN发生发展中的作用，并积极应用养阴活血方药(NYPBR)和氨基胍(AG)进行对比干预防治，进一步探索DN发病机理和有效的防治手段。方法： 1.动物分组与取材4月龄健康雄性SD大鼠42只，随机分为2组，(1)正常对照组(NC组)(10只);(2)造模组(32只)：腹腔注射STZ溶液制备DM模型。造膜成功后，成模大鼠随机分为：糖尿病模型组(DM组)(12只)，养阴活血方药组(NYPBR组)(10只)，氨基胍组(AG组)(10只)。NYPBR组按人与动物间体表面积折算的等效剂量比值灌喂给药;AG组用稀释成3‰的AG溶液灌养。20-25℃室温下喂养10周后，收集各组大鼠24h尿液，记录尿量，称量体重，检测血糖。股动脉放血，收集血标本。分离左肾一部分肾皮质立即置液氮中保存，用于提取肾组织RNA及检测其他生化指标，另取一部分肾皮质切成1 mm<'3>小块，迅速置于戊二醛固定液中，备电镜观察，再取一部分置于多聚甲醛溶液中固定，用于病理形态学研究，剩余肾组织全部用于线粒体提取。 2.光镜及透射电镜下观察肾组织形态学变化。 3.免疫组织化学检测肾组织NT的生成。 4.测定肾组织中SOD、MDA：SOD采用黄嘌呤氧化酶法;MDA采用硫代巴比妥酸法测定。 5.测定血清TG、TC：用化学比色法(均按试剂盒说明操作)。 6.肾功能相关指标的测定：24小时尿蛋白、CCr。 7.肾组织总RNA，的提取及RT-PCR检测iNOS mRNA的相对表达。 8.密度梯度离心法提取肾组织线粒体，Lowry法蛋白定量后应用Westem-blotting测定线粒体NT的生成。结论: ***诱导DM大鼠10周时，肾组织iNOS mRNA的表达显著增加。 2.病理各组肾组织免疫组化显示 NT 生成显著增加，表明ONOO对蛋白质的硝基化作用可能是构成肾脏损伤的重要途径。 *** blotting检测结果显示，病理各组肾组织线粒体NT生成量显著增加，说明ONOO对线粒体的氧化硝基化损伤，是造成DM肾脏损伤的重要机制。 4.养阴活血方药能抑制iNOS的表达，减少ONOO的生成及其对线粒体的硝基化损伤，对防治DN有较好效果。 5.氨基胍作为iNOS的选择性抑制剂，能有效地减少ONOO的生成，从而减弱对线粒体的硝基化损伤，对防治DN有一定的作用。

关键词：过氧亚硝基阴离子一氧化氮合酶糖尿病肾病线粒体养阴活血方药氨基胍

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