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微血管性心绞痛与氧化应激关系的研究进展

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护理研究 2025年第7期39卷 1226-1229页

作者：郑楠楠贾惠如秦纲山西医科大学山西030001 山西医科大学第一医院

从微血管性心绞痛的病理生理机制出发,总结氧化应激与微血管性心绞痛之间的关系,并简要介绍抗氧化药物在临床上对于微血管性心绞痛的相关应用。

关键词：微血管性心绞痛冠状动脉微血管功能障碍内皮功能障碍氧化应激 Keap1-Nrf2-ARE信号通路综述

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中西医多技术维度探索肥厚型心肌病微血管障碍及心肌纤维化相关研究

中西医多技术维度探索肥厚型心肌病微血管障碍及心肌纤维化相关研...

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作者：马杰北京协和医学院

学位级别：博士

第一部分:基于新型冠脉计算生理学评估梗阻性肥厚型心肌病患者微血管阻力与预后的回顾性队列研究目的:冠状动脉微血管功能障碍(Coronary microvascular dysfunction,CMD)是梗阻性肥厚型心肌病(obstructive Hypertrophic cardiomyopathy,... 详细信息

第一部分:基于新型冠脉计算生理学评估梗阻性肥厚型心肌病患者微血管阻力与预后的回顾性队列研究目的:冠状动脉微血管功能障碍(Coronary microvascular dysfunction,CMD)是梗阻性肥厚型心肌病(obstructive Hypertrophic cardiomyopathy,oHCM)的重要特征。基于新型冠脉计算生理学产生的造影下微血管阻力(Angiographic microvascular resistance,AMR)是评估CMD的有效手段。本研究旨在评估由AMR计算的CMD负担在oHCM患者中的预后价值。方法:回顾性筛选2017年1月至2021年11月阜外医院诊断为oHCM的所有患者。由独立的成像核心实验室对所有3条主要冠状血管进行离线AMR评估。出院后每6个月通过办公室访问或电话联系对患者进行随访。主要终点是主要不良心血管事件(MACE),包括全因死亡和因心力衰竭加重再次住院。结果:本分析共纳入342例oHCM疾病患者。平均年龄49.7岁,男性57.6%,平均3支血管AMR为6.9mmHg*s/cm。在中位随访18个月时,3支血管AMR预测MACE的能力很高(AUC:0.70),最佳截断值为7.04。高微血管阻力组(3支血管AMR≥7.04)MACE主要终点明显高于低微血管阻力组(56.5%vs.16.5%;HR:5.13;95%CI:2.46-10.7;P<0.001),这主要是由于高微血管阻力组发生心力衰竭事件的风险显著增高。此外,3支血管AMR(HR:4.37;95%CI:1.99-9.58;P<0.001)、年龄(每增加1年,HR:1.03;95%CI:1.01-1.06;P=0.02)与 MACE 独立相关。结论:基于血管造影的新型冠脉生理学指标AMR是评估oHCM患者CMD的有效工具。3支血管AMR≥7.04和年龄是18个月MACE的独立危险因素;3支血管AMR≥7.04的高微血管阻力患者较低微血管阻力患者更易发生心力衰竭再入院事件。第二部分:基于数据挖掘和网络药理学探索肥厚型心肌病传统中医处方规律及其心肌纤维化现代中药靶点筛选目的:目前临床中仍然缺乏可以彻底治愈肥厚型心肌病或改善其症状的相关药物,逆转心肌纤维化(Myocardial fibrosis,MF)是许多心血管疾病的关键治疗方向,同时已被公认作为肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)原发的病理生理改变之一。探索针对肥厚型心肌病心肌纤维化的药物干预至关重要。本研究旨在分析传统中医复方对于肥厚型心肌病治疗的临床文献数据,结合目前HCM临床用药经验筛选针对MF现代中药靶点。方法:在中文数据库中检索筛选有关中医中药类治疗肥厚型心肌病的文献,根据支持度、置信度、提升度,对治疗肥厚型心肌病的中药方剂的高频次中药、配伍规律、核心组合、相互关系网络及聚类结果进行统计归纳;结合现代中药药理及临床经验筛选出莲子心和红景天,进一步使用网络药理学预测莲子心活性成分及红景天苷与心肌纤维化相关靶基因、PPI网络构建及关键靶点富集分析。结果:最终在中国知网、维普数据库、万方数据库中进行中文高级检索,共筛选出1979-2022年有关中医中药类治疗肥厚型心肌病的文献50篇,共计50个处方,一共有140味药物。其中出现频次和频率较高的10味中药分别为人参、丹参、枳实、麦冬、赤白芍、黄芪、五味子、川芎、当归和甘草;使用网络药理学工具筛选收集到莲子心9个成分,获得139个与心肌纤维化的交集靶点基因,其中AKT1、JUN、TNF、TP53、IL6、EGFR、RELA、CASP3、IL1B、VEGFA 为 PPI 网络核心靶点,筛选出高频GO条目和KEGG通路富集分析;共筛选出271个红景天与心肌纤维化的药物-疾病交集基因,从PPI网络中绘制出15个核心靶点图谱。这些核心靶点在胶原降解代谢、蛋白质水解和其他过程中发挥关键作用,前20个GO-BP结果涉及包括胶原分解代谢过程、细胞外基质分解、对缺氧的反应、蛋白水解、凋亡过程的负调控等。结论:传统中医在改善肥厚型心肌病症状和生存质量方面有一定的临床效果,高频中药以滋阴药、补气药和行气活血药为主,值得借鉴参考。莲子心和红景天苷也显示出治疗HCM心肌纤维化的网络药理学高度关联性和信号通路优势。第三部分:基于动物实验验证红景天苷对于心肌纤维化相关信号通路及关键蛋白表达的作用机制研究目的:心肌纤维化(Myocardial fibrosis,MF)是多种心血管疾病的表现形式。中药红景天在临床中广泛应用于抗氧化及提高肥厚型心肌病患者生活质量等方面,其主要有效成分红景天苷(Salidroside,SAL)已被证实对各器官具有一定的抗纤维化作用。然而,

关键词：梗阻性肥厚型心肌病冠状动脉微血管功能障碍基于造影的微血管阻力主要心血管不良事件肥厚型心肌病心肌纤维化中医药数据挖掘网络药理学红景天苷心肌纤维化 TGF-β1/Smad3信号通路 Wnt/β-catenin信号通路

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心脏磁共振评估肥厚型心肌病微循环障碍的研究进展

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中国医学影像学杂志 2023年第2期31卷 180-184页

作者：陈梓娴张莉南江庄辛郭顺林雷军强兰州大学第一医院放射科甘肃省智能影像医学工程研究中心精准影像协同创新甘肃省国际科技合作基地甘肃省放射影像医学临床医学研究中心甘肃兰州730000 西安交通大学第二附属医院医学影像科陕西西安710000

冠状动脉微血管功能障碍(CMD)是肥厚型心肌病患者心肌缺血的主要原因。CMD是发生左心室不良重构、收缩功能障碍和恶性心律失常的预测因子,因此准确评估CMD对肥厚型心肌病的危险分层、治疗决策制订及预后评估具有重要意义。心脏磁共振在... 详细信息

冠状动脉微血管功能障碍(CMD)是肥厚型心肌病患者心肌缺血的主要原因。CMD是发生左心室不良重构、收缩功能障碍和恶性心律失常的预测因子,因此准确评估CMD对肥厚型心肌病的危险分层、治疗决策制订及预后评估具有重要意义。心脏磁共振在CMD诊断中具有重要作用。本文拟对心脏磁共振评估肥厚型心肌病微循环障碍的研究进展进行综述。

关键词：肥厚型心肌病冠状动脉微血管功能障碍磁共振成像综述

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超声评估缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者药物负荷下左心功能的改变

超声评估缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病患者药物负荷下左心功能的改...

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作者：佟琳吉林大学

学位级别：硕士

研究目的:应用左室压力-应变环和斑点追踪显像超声技术,对缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(INOCA)患者,在瑞加诺生药物负荷下,评估有无冠状动脉微血管功能障碍(CMD),探究CMD对左心功能的改变,并对INOCA患者是否存在CMD提供超声预测参数和指... 详细信息

研究目的: 应用左室压力-应变环和斑点追踪显像超声技术,对缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(INOCA)患者,在瑞加诺生药物负荷下,评估有无冠状动脉微血管功能障碍(CMD),探究CMD对左心功能的改变,并对INOCA患者是否存在CMD提供超声预测参数和指标。研究方法: 选取2022年5月-2023年10月于吉林大学白求恩第一医院心内科就诊的INOCA患者45例。通过经胸超声冠状动脉血流显像技术得出冠脉血流速度储备(CFVR)数值,将CFVR<2.0的24例INOCA患者分为CMD组,CFVR≥2.0的21例INOCA患者分为病例对照组(CON组)。分别采集上述两组患者静息状态与负荷状态下超声心动图的相关数据,将图像导入Echo PAC v203工作站,获得负荷前后心肌做功及左房应变等参数进行分析。(1)选取20例性别年龄相匹配的常规体检患者作为健康对照组(NEG组),分析INOCA组和NEG组静息时常规超声心动图、心肌做功和左房应变相关参数,并对组间数据进行差异性比较。(2)分析CMD组和CON组临床资料。(3)分析静息状态和负荷状态下CMD组和CON组超声心动图的基本参数、心肌做功和左房应变相关参数,对两组数据进行差异性比较;对心肌做功、左房应变相关参数进行相关性分析;应用ROC曲线评价其诊断效能。研究结果: 1)静息状态下,与INOCA组(包括CMD组和CON组)相比,NEG组的整体无用功(GWW)减低,整体做功效率(GWE)增加。NEG组较CMD组相比E/e’减低,E/A、心肌整体纵向应变(GLS)、左房储备期应变(LASr)、左房管道期应变(LAScd)、左房收缩期应变(LASct)增高。其余参数组间未见明显差异,无明显统计学意义(P>0.05)。 2)CMD组较CON组,高血压、高血脂患病率有所增加;静息状态下,LASr、LAScd、LASct值减低;负荷状态下,峰值应变离散度(PSD)、GWW值增大,GLS、整体做功指数(GWI)、整体有用功(GCW)、GWE、LASr、LAScd、LASct值减低;负荷前后差值△GLS、△PSD、△GWW值增大,△GCW、△GWE值减低。 3)CMD组和CON组在静息状态下,GWI与GLS、收缩压和舒张压呈正相关;GCW与GLS、收缩压、舒张压呈正相关;GWE与GLS呈正相关;E/e’与LASr、LAScd呈负相关。CMD组和CON组负荷状态下,GWI与PSD呈负相关,与GLS、收缩压、舒张压呈正相关;GCW与PSD呈负相关,与GLS、收缩压、舒张压呈正相关;GWW与GLS呈负相关,与PSD呈正相关;GWE与PSD呈负相关,与GLS呈正相关。负荷前后差值△GWI与△GLS呈正相关;△GCW与△GLS呈正相关,与△PSD呈负相关;△GWW与△GLS呈负相关;△GWE与△GLS呈正相关。 4)单因素回归分析显示,心肌做功和左房应变相关指标对CMD有较好的预测价值,其中负荷后GLS、负荷后GWE、静息LASr的预测价值较高,AUC值分别为0.927、0.749、0.882。结论: 常规超声心动图在结构及功能上难以鉴别INOCA患者是否患有CMD,进行药物负荷后,INOCA存在CMD的患者,心肌做功和左房应变的相关参数发生改变,其中负荷后GLS、负荷后GWE、静息LASr对评估INOCA患者是否存在CMD具有较高预测价值,为临床评估CMD提供新的超声参数及预测指标。

关键词：缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病冠状动脉微血管功能障碍心肌做功左房应变经胸超声冠状动脉血流显像

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ICG掺杂靶向微泡对CMD的双模态分子成像与治疗评估

ICG掺杂靶向微泡对CMD的双模态分子成像与治疗评估

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作者：阿丽米娜·阿文新疆医科大学

学位级别：博士

目的:通过制备ICG掺杂的脂质微泡(indocyanine greendoped targeted microbubbles,T-MBs-ICG)作为双模态靶向分子探针,实现冠状动脉微血管功能障碍疾病(Coronary microvascular dysfunction,CMD)的高灵敏度荧光成像和实时超声分子成像的多模态影像学技术。利用构建阻塞性冠状动脉微血管功能障碍疾病的小鼠模型,基于微循环障碍发生发展的三个关键时期,筛选灵敏度好、特异性高、可用于影像学监测的CMD不同病生病理时期的标志物,为分子影像可视化定量评价CMD的不同病生病理时期提供特异性靶点。进一步利用T-MBs-ICG实现CMD小鼠模型中心肌组织的近红外荧光成像信号,并通过超声分子成像提供纤维蛋白的分子信息,利用T-MBs-ICG的双模态成像评估瑞舒伐他汀的疗效,实现CMD的早期精准诊断、疗效评价及预后评估。方法:实验过程中通过结扎冠状动脉左前降支的手术方式制备阻塞性微血管功能障碍动物模型。狭窄的冠状动脉微血管功能障碍动物模型,在完成动物模型的制备后,于多个时间点取血液及组织样品,进行生物化学以及病理组织分析,确定不同病生病理时期,探索CMD各病理阶段有效的分子影像学靶点。接下来通过使用薄膜水化法制备掺杂有荧光染料ICG(Indocyanine Green)的MBs(Micro Bubbles)简称为MBs-ICG,CREKA多肽通过迈克尔加成反应被修饰到MBs-ICG表面,简称为T-MBs-ICG,为了评价其一般理化性质、粒径及表面电位,同时检测其稳定性及体外纤维蛋白靶向能力和造影成像效果并验证其对细胞的毒性作用。最后通过T-MBs-ICG增强体外近红外荧光及超声成像效果的能力,进一步用于冠状动脉微血管功能障碍动物模型中,将CMD小鼠模型损伤的心肌组织进行近红外荧光成像,通过测定信背比精准定位损伤的心肌组织,并通过将T-MBs-ICG在静脉注射后获得超声分子影像信息,更加直观的提供心室和心肌结构以及纤维蛋白的分子信息,并进一步利用T-MBs-ICG的双模态成像互补能力评价心血管药物瑞舒伐他汀在临床治疗CMD的疗效。结果:通过制备与临床相关的阻塞性冠状动脉微血管功能障碍动物模型CMD,在术后1天、3天、7天进行包括Masson染色、HE染色、三苯基四氮唑氯化物(TTC)染色和微血管密度在内的病理检测以及心电图和超声心动图等技术进行定量分析,模拟了CMD的动态发展过程,将其病理进程大致分为以下三个时期:缺血早期:内皮细胞损伤(≤1天);炎性侵润期:炎性细胞聚集、粘附和浸润(1-3天);纤维素性微血栓形成(≥3天)。由于这些病理生理进展过程贯穿始终,本研究将深入挖掘微血栓形成期的分子标志物,并分析其功能特征,制备双模态靶向微泡造影剂T-MBs-ICG,形态规则,具有典型的气泡结构,稳定性良好,荧光显微镜图像显示它包含了黑色的气体核心和明亮的荧光外壳,动态光散射(DLS)测量显示微泡的平均流体动力学尺寸为≈1微米。T-MBs-ICG的体外成像性能结果表明T-MBs-ICG的超声信号强度随着微泡浓度的增加而增强。此外,在780nm和803nm处分别检测到了一个特征性的吸收峰和一个特征性的荧光发射峰,与游离的ICG的荧光光谱相匹配。这些结果表明,ICG染料被成功地装载在了微泡的外壳中,并保持了良好的近红外光学特性。本实验还进一步优化了掺入微泡中的ICG的量,结果显示在ICG浓度达到8微克/毫升时,近红外荧光最亮。优化后的T-MBs-ICG的近红外荧光信号也被发现随着微泡浓度的增加而增强。此外,制备的T-MBs-ICG可以储存10小时以上而不破裂,这明显优于商用Sono Vue微泡(储存时间:约6小时)。随后进一步采用T-MBs-ICG在CMD小鼠模型中实现了受伤心肌组织的近红外荧光成像,导致信号-背景比(SBR)高达50,比非靶向治疗组高出20倍。此外,T-MBs-ICG的超声分子成像在静脉注射后60秒内获得,提供心室和心肌的结构,以及纤维蛋白的分子信息,分辨率为1.033×0.466毫米。更重要的是,本研究利用T-MBs-ICG的双模态成像来评估瑞舒伐他汀对治疗CMD的疗效。总的来说,所开发的具有良好生物相容性的T-MBs-ICG探针在CMD的临床诊断中显示出巨大的潜力,在体外和体内均表现出良好的生物相容性,并且微泡的主要成分已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床。结论:本研究设计并制备了纤维蛋白靶向微泡(T-MBs-ICG)作为成像探针,用于CMD疾病的精确诊断,在微泡的脂质层中加入ICG,不仅可以保持超声对比度,还可以赋予微泡近红外荧光成像的能力。此外,在体外血栓模型和体内CMD小鼠模型上证明了使用T-MBs-ICG主动靶向纤维蛋白的分子机制。本研究成功地

关键词：超声成像近红外荧光成像靶向微泡冠状动脉微血管功能障碍纤维蛋白

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缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病诊断及管理中国专家共识

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中华心血管病杂志 2022年第12期50卷 1148-1160页

作者：中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会袁祖贻韩雅玲中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会

在因心绞痛入院接受冠状动脉造影的中国患者中,约20%为非阻塞性冠状动脉疾病,而我国现有冠心病患者1100万,据此推测我国缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(INOCA)疾病负担较重。为规范INOCA患者的诊断和管理,中华医学会心血管病学分会心血管... 详细信息

在因心绞痛入院接受冠状动脉造影的中国患者中,约20%为非阻塞性冠状动脉疾病,而我国现有冠心病患者1100万,据此推测我国缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病(INOCA)疾病负担较重。为规范INOCA患者的诊断和管理,中华医学会心血管病学分会心血管病影像学组、动脉粥样硬化与冠心病学组、冠脉腔内影像及生理学学组及基础研究学组和中华心血管病杂志编辑委员会相关专家制定了本共识,旨在结合我国国情及临床实践,进一步明确INOCA诊疗规范,为临床提供指导。

关键词：心肌缺血缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病冠状动脉微血管功能障碍冠状动脉痉挛

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13N-氨水定量门控心肌灌注显像在已诊或可疑冠状动脉疾病的临床研究

13N-氨水定量门控心肌灌注显像在已诊或可疑冠状动脉疾病的临床研...

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作者：武萍山西医科大学

学位级别：博士

目的:（1）对比不同冠状动脉（冠脉）病变基础患者的非阻塞冠脉微血管功能障碍（Coronary Microvascular Dysfunction,CMD）发生差异;（2）探讨冠脉形态学异常、心血管危险因素（Cardio Vascular Risk Factor,CVRF）和PET检查中的血流... 详细信息

目的:（1）对比不同冠状动脉（冠脉）病变基础患者的非阻塞冠脉微血管功能障碍（Coronary Microvascular Dysfunction,CMD）发生差异;（2）探讨冠脉形态学异常、心血管危险因素（Cardio Vascular Risk Factor,CVRF）和PET检查中的血流动力学参数对冠脉血流储备（Coronary Flow Reserve,CFR）的影响或预测价值;（3）初步探索CFR与超正常左心室射血分数（Supra-normal Left Ventricular Ejection Fraction,sn LVEF）及其预后的关系。方法:回顾性分析在本院成功完成静息/双嘧达莫负荷13N-氨水正电子发射计算机断层定量门控心肌灌注显像（Positron Emission Tomography/Computed Tomography Quantitative Gated Myocardial Perfusion Imaging,PET/CT QGMPI）的已诊或可疑冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease,CAD）患者资料:（1）纳入2015年12月至2019年12月期间具备QGMPI检查90天内冠脉狭窄评估结果的97例患者（53.4±8.7岁,40例女性）,分为非阻塞组（3支冠脉均不存在狭窄≥50%的病变,72例,216支非阻塞冠脉）和阻塞组（至少存在1支冠脉狭窄≥50%,且至少存在1支冠脉狭窄<50%,25例,34支非阻塞冠脉）,以CFR<2.90且负荷心肌血流量（stress Myocardial Blood Flow,s MBF）<2.17 ml/min/g为CMD的判定标准,从患者层面及血管层面对比两组患者的临床特征、冠脉形态学特征以及血流定量参数,从发生率和严重程度两方面比较两组患者非阻塞冠脉发生CMD的差异。（2）纳入2015年12月至2021年1月期间的242例患者（52.6±9.4岁,114例女性,136例具有冠脉狭窄评估结果）,对比CFR减低（107例）与CFR正常患者（135例）的CVRF(高龄、女性、超重、糖尿病、高血压、血脂异常、长期吸烟、心脑血管病家族史、阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea,OSA）和肿瘤化疗)、冠脉形态学（狭窄、钙化）以及QGMPI检查中的血流动力学参数（心率、血压、心功能参数）,利用二分类Logistic回归法分析CFR减低的影响或预测因素。（3）纳入2015年12月至2020年8月期间的210例患者（52.3±9.3岁,104例女性）,随访27.3±9.5个月内的主要不良心脏事件（Major Adverse Cardiac Events,MACE）,包括心力衰竭、晚期血运重建、再行冠脉造影及因心脏原因再住院等。根据QGMPI检测的静息LVEF值,将患者分为LVEF减低组（reduced LVEF,rd LVEF,LVEF<55%,66例）、LVEF正常组（normal LVEF,n LVEF,55%≤LVEF<65%,106例）和sn LVEF组（≥65%,38例）,比较组间的临床特征、校正CFR（corrected CFR,c CFR）和MACE发生率。采用限制性三次样条（Restricted Cubic Spline,RCS）函数进行剂量反应分析,描绘LVEF与c CFR的关系曲线。利用多分类logistic回归法分析sn LVEF的影响因素。利用Kaplan-Meier曲线进行不同LVEF组的生存分析。结果:（1）在患者层面,阻塞组具有更高的冠脉钙化积分（Coronary Artery Calcium Score,CACS,73 vs 0,p<0.001）、冠脉狭窄积分（Coronary Artery Stenosis Score,CASS,6 vs0,p<0.001）、病变支数（2 vs 0,p<0.001）、CVRF数目（5 vs 4,p=0.018）以及更低的s MBF（2.65 ml/min/g vs 3.29 ml/min/g,p=0.015）和CFR（2.61 vs 3.31,p<0.001）,静息心肌血流量（rest Myocardial Blood Flow,r MBF）差异无统计学意义（0.96 ml/min/g vs 0.95 ml/min/g,p=0.895）。在血管层面,阻塞组患者的非阻塞冠脉具有更高的CACS(0（0,9.23）vs 0（0,0）,p=0.001)、更低的s MBF（2.36 ml/min/g vs 3.08 ml/min/g,p=0.019）和更低的CFR（2.69 vs 3.29,p<0.001）,r MBF差异亦无统计学意义（0.97 ml/min/g vs

关键词：冠状动脉血流储备冠状动脉微血管功能障碍形态学异常心血管危险因素超正常左心室射血分数

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NADPH氧化酶对TRPV4通道诱导人微循环小动脉血管舒张的作用和机制的研究

NADPH氧化酶对TRPV4通道诱导人微循环小动脉血管舒张的作用和机制...

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作者：解杨婧安徽医科大学

学位级别：博士

背景冠心病（Coronary Heart Disease,CAD）对健康的危害家喻户晓。通过冠状动脉造影评估血流狭窄情况可诊断CAD,但部分患者通过冠状动脉造影未能发现明显管腔狭窄,在这部分患者中,50%-65%考虑为冠状动脉微血管功能障碍（Coronary micro... 详细信息

背景冠心病（Coronary Heart Disease,CAD）对健康的危害家喻户晓。通过冠状动脉造影评估血流狭窄情况可诊断CAD,但部分患者通过冠状动脉造影未能发现明显管腔狭窄,在这部分患者中,50%-65%考虑为冠状动脉微血管功能障碍（Coronary microvascular dysfunction,CMD）。CMD缺乏直接有效的临床检测手段,且预后不佳。内皮是调节微循环小动脉功能的主要因素之一,通过释放内皮衍生的超极化因子（Endothelium-derived hyperpolarizing factors,EDHF）调节血管舒张。Ca2+浓度的增加是内皮EDHF释放的最常见的机制,参与Ca2+内流的离子通道非常重要。瞬时受体电位香草素受体亚家族第四位（Transient Receptor Potential Vanilloid family member 4,TRPV4）是Ca2+离子通道。课题组早期研究首次发现TRPV4通道在CAD患者的微循环小动脉内皮细胞中的表达并参与调节小动脉的舒张功能。TRPV4介导血管舒张的主要机制是活性氧（Reactive oxygen species,ROS）参与的氧化还原信号通路。H2O2作为ROS的一种,在冠状动脉中作为EDHF参与血管舒张的过程。H2O2还参与TRPV4通道诱导的小动脉舒张。前期研究发现,外源性给予H2O2能够激活蛋白激酶A或蛋白激酶C,诱导TRPV4上丝氨酸824位点磷酸化,使通道敏感性增高。然而,细胞内H2O2的主要来源NADPH氧化酶（Reduced form of nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX）与TRPV4的关系以及TRPV4对非CAD患者微循环小动脉的调节作用尚不清楚。目的了解在非CAD人群中TRPV4和NOX对微循环小动脉的调节作用与机制,为CMD的基础研究及以TRPV4、NOX为靶点的临床CMD诊治提供新的证据和思路。方法选取适合本研究的患者,入选标准为:无CAD诊断,少于2项CAD高危因素（吸烟,高血压,肥胖,高脂血症）,糖尿病患者不纳入本研究。所有实验操作规程已经过当地伦理委员会批准和备案。从新鲜组织中提取人冠状动脉小动脉（Human coronary arterioles,HCA）和人脂肪小动脉（Human adipose arterioles,HAA）以及从新鲜HCA中分离的内皮细胞（endothelial cell,EC）和平滑肌细胞（smooth muscle cell,SMC）,用RT-PCR,qPCR及Western blot方法检测NOX家族中各亚基的表达情况。用新鲜提取的HAA或HCA（100-200μm）,通过视频显微镜法进行血管活性实验明确不同条件下血管舒张的影响。在TRPV4-WT或突变体转染后的人冠状动脉内皮细胞（Human coronary artery endothelial cell,HCAEC）中,用钙离子荧光探针法（Fura-2 assay）监测在药理学制剂作用下内皮细胞中Ca2+浓度变化。通过生物素标记细胞膜表面蛋白提取膜蛋白,验证TRPV4在细胞膜表面的表达。在从HAA新鲜分离培养的原代内皮细胞及培养的HCAEC中,用邻近连接法（Proximity Ligation Assay,PLA）法检测NOX与TRPV4的相互作用。为明确S824位点是否参与NOX对TRPV4的调节,运用免疫沉淀及免疫印迹法检测磷酸化S824的表达。结果***2和NOX4是NOXs家族在小动脉中主要表达的亚基RT-PCR,qPCR及Western blot显示在HAA和HCA中,NOX2、NOX4是主要表达的亚基。比较完整的HCA及去除EC的HCA,以及新鲜分离的EC和SMC中NOX2和NOX4的表达,结果显示NOX2和NOX4在内皮细胞中表达,并且在去除EC后表达量减低。***2和NOX4调节TRPV4激动剂GSK1016790A诱导的血管舒张在HAA中,与对照组相比,NOX2抑制剂GSK2795039（GSK279）能在GSK1016790A 3-100 nM剂量下明显抑制血管舒张（p<0.05）。NOX4抑制剂GKT137831（以下简称GKT137）在GSK1016790A 10-100 nM剂量下明显抑制血管舒张（p<0.05）。同时,在HCA中GSK279或GKT137也能够明显抑制GSK1016790A在10-100 nM剂量下的血管舒张（p<0.05）。***4,NOX2和NOX4参与调节乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）诱导的血管舒张TRPV4抑制剂HC067047预处理组与对照相比,ACh在log-7–l

关键词： TRPV4通道 NADPH氧化酶冠状动脉微血管功能障碍人小动脉血管舒张

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无冠脉阻塞微血管功能障碍左室收缩功能改变

无冠脉阻塞微血管功能障碍左室收缩功能改变

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作者：陈旗旗大连医科大学

学位级别：硕士

背景:不合并阻塞性冠状动脉疾病(Arteriosclerotic coronary disease,ACD)的冠状动脉微血管功能障碍(Coronary mivrovascular dysfunction,CMVD)为临床表现疑似或典型心绞痛等心肌缺血症状,而冠状动脉造影检查提示正常或狭窄0.05)。(5)... 详细信息

背景:不合并阻塞性冠状动脉疾病(Arteriosclerotic coronary disease,ACD)的冠状动脉微血管功能障碍(Coronary mivrovascular dysfunction,CMVD)为临床表现疑似或典型心绞痛等心肌缺血症状,而冠状动脉造影检查提示正常或狭窄<50%的一类疾病,因其对患者的预后有显著的不良影响近年来日益得到重视。CMVD常导致潜在的轻微的左心室(Left ventricle,LV)收缩功能受损,但临床常规超声技术常较难检测,左室纵向收缩功能易受心肌缺血的影响,是亚临床收缩功能障碍的早期标志,可通过二维斑点追踪技术(Two-Dimensional speckle tracking technology,2D-STE)衍生的左室总体纵向应变(Globle Longitudinal Strain,LVGLS)进行评价,但该方面的研究较少。目的:在腺苷负荷检查情况下,经胸多普勒超声心动图(transthoracic doppler echocardiography,TTDE)冠状动脉血流显像技术(coronary flowing imaging,CFI)评估非冠状动脉梗阻性缺血性心脏病(Ischemia and no obstructive coronary artery disease,INOCA)患者的CMVD,并以此探讨2D-STE在评估CMVD患者左室心肌收缩功能中的应用价值。方法:选取2021年2月-2022年1月因疑似心绞痛症状在我院就诊且近1个月内冠状动脉增强CT或冠状动脉造影提示冠状动脉正常或冠状动脉狭窄程度<50%的患者110例,所有患者都进行TTDE检查(静息及负荷状态下),根据纳入及排除标准选择符合研究条件的患者68例。根据TTDE检查测得冠状动脉平均血流速度储备(Coronary flow velocity reserve,CFVR)进行分组,CFVR<2.5者为病例组,共24例,CFVR≥2.5者为对照组,共44例。收集所有患者基本信息及既往患病情况,并对所有纳入研究者行休息状态以及药物负荷状态下TTDE检查和2D-STE检查,获得相关超声数据,比较两组的一般临床资料、常规超声心动图的各参数、静息状态和负荷状态下的LVGLS,并计算△GLS(即左室整体纵向收缩储备)之间的差异,并分析上述各测量指标与CFVR之间的相关性。结果:(1)病例组与对照组在年龄、性别、体重指数、静息及负荷状态舒张压、心率,既往病史如高脂血症及吸烟史等多个方面差异均无差异(均0.05)。(2)病例组在静息和负荷状态下收缩压均高于对照组,两组之间差异均有统计学意义(均P<0.05)。(3)病例组左室舒张末期容积(Left ventricular end diastolic volume,LVEDV)及△GLS与对照组相比,差异均有统计学意义(均P<0.05)。(4)病例组左室舒张早期二尖瓣口血流速度峰值(E)、左房收缩期二尖瓣口血流速度峰值(A)、E/A、左室射血分数(Left ventricular ejection fraction,LVEF)、舒张早期二尖瓣位移(e,)、E/e,、左室收缩末期容积(Left ventricular end systolic volume,LVESV)及休息和负荷状态下的GLS与对照组相比,差异均无统计学意义(均P>0.05)。(5)相关性分析显示:CMVD患者的CFVR与静息状态下收缩压、负荷状态下收缩压、LVEDV及△GLS均相关(r=-0.38、-0.36、-0.24、-0.26,均P<0.05)。经过单因素和多元线性回归分析在调整了静息及负荷状态下收缩压及LVEDV等影响因素后,发现CFVR与△GLS独立相关(β=0.07,P≤0.05)。结论:2D-STE可以早期发现CMVD患者的左室收缩功能障碍,且CFVR与△GLS独立相关,CFVR减低者,左室收缩功能储备也显著降低。

关键词：二维斑点追踪冠状动脉微血管功能障碍冠状动脉血流速度储备左心室收缩功能储备

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基于NLRP3炎症小体探讨黄连素治疗LPS诱导冠脉微血管内皮损伤的机制

基于NLRP3炎症小体探讨黄连素治疗LPS诱导冠脉微血管内皮损伤的机...

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作者：戴临风广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:黄连是中医临床常见的中药药味,并广泛用于治疗代谢疾病和炎性疾病。代谢紊乱与炎症反应与心血管疾病关系密切。因此,黄连素(Berberine;BBR)作为黄连的主要药效物质,在心血管疾病中的应用越来越受到重视,其对心血管疾病的治疗作用... 详细信息

目的: 黄连是中医临床常见的中药药味,并广泛用于治疗代谢疾病和炎性疾病。代谢紊乱与炎症反应与心血管疾病关系密切。因此,黄连素(Berberine;BBR)作为黄连的主要药效物质,在心血管疾病中的应用越来越受到重视,其对心血管疾病的治疗作用在近年来的临床研究中得到证实。炎症反应是导致包括冠状动脉微血管功能障碍(Coronary micro vascular disfunction;CMVD)在内的心血管疾病发生的常见致病因素,如肥胖可以引发较低浓度的LPS入血诱发心血管系统慢性炎症。内皮细胞NLRP3(NOD-like receptor family pyrin domain containing 3;NLRP3)炎症小体与 CMVD 的发生发展密切相关。然而,在CMVD中,BBR对内皮细胞NLRP3炎症小体的作用尚不清楚。在本研究中,重点研究NLRP3炎症小体通路,以确定BBR对低浓度LPS诱导的冠状动脉微血管内皮细胞功能障碍的治疗作用与机制。方法: (1)BBR治疗脂多糖(lipopolysaccharide;LPS)诱导内皮细胞连接损伤的药效学研究:采用腹腔注射LPS(100 μg/kg/d,连续七天)的给药方式,建立小鼠冠状动脉微血管内皮损伤模型。对48只小鼠进行随机分组,分成6组,每组8只小鼠,组别分别是,正常组,模型组,低浓度BBR组(50mg/kg/d),中浓度BBR组(100 mg/kg/d),高浓度BBR组(200mg/kg/d),阿司匹林阳性对照药组(125mg/kg/d)。连续给予药物7天,收集小鼠心脏。将小鼠的心脏冷冻,制成8μm冰冻切片。以激光共聚焦显微镜观察心脏切片冠状动脉微血管内皮层连接蛋白闭锁小带蛋白1(Zonula occludens-1;ZO1)与血管内皮钙粘蛋白(VE-Cadherin;VEC)的完整性,用血管性血友病因子(von Willebrand factor;vWF)作为血管内皮的标志物。利用脂多糖-三磷酸腺苷(LPS-ATP)刺激小鼠微血管内皮细胞24小时(1 μg/mL LPS刺激20后,加入5 mM ATP刺激4小时),建立内皮功能障碍模型,同时给予不同浓度的BBR(0.25μM,0.5 μM,μM)干预内皮细胞,并利用1 mM阿司匹林做药效对照。将细胞进行分组,分别是正常组,LPS-ATP模型组,不同浓度BBR给药组,阿司匹林对照组。当内皮细胞贴壁后,同时给予LPS溶液和BBR溶液,处理20小时后,加入5mMATP刺激4h。通过MTT法检测BBR的细胞毒性和增殖来筛选药物刺激内皮细胞的有效浓度。采用免疫荧光方法检测内皮紧密连接蛋白ZO-1、VEC的表达以及完整性情况,采用内皮细胞膜渗透性检测方法以及跨内皮细胞电阻实验方法检测内皮连接损伤情况。 (2)BBR通过抑制活性氧/硫氧还蛋白相互作用蛋白(Reactive oxygen species/Thioredoxin interacting protein;ROS/TXNIP)介导的 NLRP3 炎症小体活化阻断内皮连接损伤的机制研究:利用LPS-ATP刺激小鼠微血管内皮细胞建立内皮细胞功能障碍模型,采用不同浓度的BBR干预内皮细胞。分成正常组,LPS-ATP组,BBR组(0.25μM,0.5μM,1μM)。给予LPS溶液和BBR溶液,处理20小时后,加入5mMATP刺激4h后,进行实验。ROS探针DCFH-DA检测内皮细胞活性氧水平,IF检测NLRP3和TXNIP以及NLRP3和Caspase-1的共定位,利用免疫印迹法检测TXNIP、NLRP3、cle-Caspase-1、cle-IL-1β(Interleukin-1μ)、HMGB1(High mobility group box-1)的蛋白表达。NLRP3炎症小体活化抑制剂MCC950(10 mM),Caspase-1活化抑制剂ac-YVAD-cmk(100 mM)作为BBR抑制NLRP3炎症小体信号通路的对照药物。采用Caspase-1探针FLICA检测Caspase-1的活化情况,并利用ELISA检测细胞上清中IL-1μ、HMGB1的水平。最后,采用免疫荧光方法检测BBR及两种抑制剂对内皮细胞连接蛋白ZO1、VEC完整性的影响。此外,将前期药效学实验中冷冻保存的小鼠心脏切片用于机制实验研究。采用免疫荧光的方法检测小鼠心脏微血管内皮细胞中NLRP3炎症小体相关蛋白TXNIP、HMGB1、IL-1μ、Caspase-1的表达。 (3)BBR通过调节血管内皮细胞钙离子稳态调控NLRP3炎症小体活化及细胞连接损伤的机制研究:利用LPS-ATP刺激小鼠微血管内皮细胞建立内皮细胞功能障碍模型,采用1 μM的BBR干预内皮细胞以研究其机制。分成正常组,LPS-ATP

关键词：冠状动脉微血管功能障碍内皮细胞钙离子信号 NLRP3炎症小体连接蛋白

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