背景和目的家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia,FH）是一种常染色体遗传病,基因突变导致血液中低密度脂蛋白胆固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）浓度显著升高,进而升高冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease,CAD）等心血管疾病的发病风险。引起FH的主要致病突变为低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor,LDLR）基因、载脂蛋白 B（Apolipoprotein B,APOB）基因和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9,PCSK9）基因。在全世界,FH患病率约为1/250,而在特定人群中的患病率高达1/100,我国FH疾病负担较重,患者数约占全球总数的8%,估计有2 765 420至6 913 550例FH杂合子携带者和2 205至4 609例FH纯合子携带者。既往基于欧美人群的研究评估了 FH患病率、单基因突变及其与CAD的关系,考虑到我国居民遗传背景、CAD及其危险因素流行特征与欧美人群存在较大差距,需进一步在我国人群中研究阐明。故本基于中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测（Prediction for Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in China,China-PAR project）研究,探索研究队列中FH患病率及其与CAD发病风险的关系;使用靶向深度测序数据,探索人群FH单基因突变类型,以及单基因FH突变与CAD之间的关联。材料和方法本研究基于China-PAR研究的三个亚队列,包括中国心血管流行病学多中心协作研究 1998（China Multi-Center Collaborative Study of Cardiovascular Epidemiology,China MUCA-1998）、亚洲心血管病国际合作研究（International Collaborative Study of Cardiovascular Disease in Asia,InterASIA）中国部分以及中国代谢综合征社区干预研究暨中国家庭健康研究（Community Intervention of Metabolic Syndrome in China and Chinese Family Health Study,CIMIC）。China MUCA-1998 及 InterASIA 队列研究基线分别始于1998年及2000-2001年,并于2007-2008年、2012-2015年及2018-2020年分别展开第1、2、3次随访。CIMIC队列建立于2007-2008年,并于2012-2015年及2018-2020年开展两次随访。每次调查均通过严格培训和考核的工作人员进行面对面的调查问卷收集人口统计学特征、生活方式和疾病史等信息,并进行了体格检查和生化指标检测。随访调查通过询问研究对象或其亲属,以及采集住院病例和死亡证明等资料获取研究对象的发病和死亡信息。FH患病率及其与CAD发病风险的关系研究:以三个亚队列统一开始调查的2007-2008年为基线,共纳入98 885名研究对象。使用“早期诊断以防止早期死亡”（Make Early Diagnosis to Prevent Early Death,MEDPED）标准定义 FH,计算 FH 粗患病率和年龄-性别标准化患病率。基于基线到最后一次随访（2018-2020年）的数据在排除失访和基线患有心血管疾病的参与者后纳入93 180名参与者,使用队列分层的多变量Cox比例风险模型估计FH与早发CAD、CAD及其主要亚型发病率的关联。FH常见单基因突变及与CAD发病风险的关系研究:共纳入三个子队列中进行了靶向深度测序的6 782名研究对象。基于临床遗传变异数据库（ClinVar）中标注为“致病”或“可能致病”的突变,将LDiR中的功能丧失（loss offunction,LoF）突变和LDLR、APOB或PCSK9的变异定义为单基因FH突变。根据FH单基因突变的类型,将单基因FH突变分为APOB/PCSK9突变、LDLR错义突变（LDLR Missense）和 LDLRLoF。使用 R 中 MatchIt 包的粗化精确匹配（Coarsened Exact Matching,CEM）,对CAD病例和对照人群、早发CAD病例和对照人群、高脂血症病例和对照人群分别根据年龄、性别进行匹配,探索单基因FH突变与CAD、早发CAD和高脂血症的关联。结果98 885名研究对象中共有190例FH患者,FH粗患病
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