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中国科学：化学 2020年第3期50卷 366-376页

作者：胡进明刘世勇中国科学技术大学高分子科学与工程系中国科学院软物质化学重点实验室合肥230026

细胞内环境失衡将导致细胞功能异常与疾病,如氧化应激水平升高是肿瘤细胞的一个典型标志.近年来,构建针对肿瘤细胞内源性氧化应激响应的高分子纳米载体受到了广泛关注,然而这些纳米载体普遍存在对内源性氧化应激响应灵敏度不足等问题.... 详细信息

细胞内环境失衡将导致细胞功能异常与疾病,如氧化应激水平升高是肿瘤细胞的一个典型标志.近年来,构建针对肿瘤细胞内源性氧化应激响应的高分子纳米载体受到了广泛关注,然而这些纳米载体普遍存在对内源性氧化应激响应灵敏度不足等问题.鉴于高浓度的氧化应激可以直接诱导细胞死亡,利用高分子纳米载体递送活性氧产生剂或胞内抗氧化系统的抑制剂可以破环胞内的氧化还原平衡,放大肿瘤细胞内氧化应激和诱导肿瘤细胞死亡.本文简要介绍了利用不同策略构建智能纳米载体放大肿瘤细胞内氧化应激实现化学动力学疗法.这一新兴的治疗手段不仅能够直接杀灭肿瘤细胞,还可以与其他肿瘤治疗策略(如化疗)有机结合,提升抗肿瘤疗效.

关键词：纳米载体活性氧氧化应激信号放大化学动力学疗法

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新型复合纳米材料的制备及其增强化学动力学疗法抗肿瘤/抗菌治疗的研究

新型复合纳米材料的制备及其增强化学动力学疗法抗肿瘤/抗菌治疗...

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作者：徐蒙蒙华南理工大学

学位级别：博士

全球每年死于恶性肿瘤和细菌感染的人数正逐年增加。因此,开发新型针对肿瘤和细菌感染的治疗策略仍然是当前一个重要的研究课题。近年来,化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy,CDT）,作为新型治疗手段,提出后即引起了国际学术界的广泛... 详细信息

全球每年死于恶性肿瘤和细菌感染的人数正逐年增加。因此,开发新型针对肿瘤和细菌感染的治疗策略仍然是当前一个重要的研究课题。近年来,化学动力学疗法（Chemodynamic Therapy,CDT）,作为新型治疗手段,提出后即引起了国际学术界的广泛关注。与传统的抗肿瘤和抗菌治疗技术相比,CDT是利用微环境激活芬顿反应或类芬顿反应,催化过氧化氢（H2O2）产生强氧化性的羟基自由基（·OH）,实现抗肿瘤和抗菌特异性治疗,充分体现了芬顿化学、材料科学、生物医学的完美交叉融合。但在实际应用过程中,由于发挥作用的材料本身以及作用环境条件不佳等因素,限制其发挥出理想的治疗效果。本论文重点围绕解决CDT治疗过程中作用底物（H2O2）不足以及单一纳米材料介导的治疗效果不理想等问题进行研究,设计了四种新型复合纳米治疗体系,用于抗肿瘤和抗菌治疗,探究了复合纳米材料介导的CDT疗法在增强肿瘤和抗菌治疗中的潜在应用。本论文的主要研究内容及结论如下: （1）循环式自供给H2O2/O2复合纳米体系协同增强CDT-饥饿疗法（ST）肿瘤治疗效果的研究: 本研究构建了肿瘤微环境（TME）响应的复合纳米系统ZnO2@Au@ZIF-67纳米颗粒（NPs）,用于ST协同CDT提高肿瘤的治疗效果。首先,在TME的酸性条件下,沸石型咪唑框架-67（ZIF-67）外壳会被分解,释放可引发类芬顿反应的Co2+,催化内源性H2O2产生具有高氧化性、细胞毒性的·OH,介导肿瘤细胞死亡。同时,暴露在酸性条件下过氧化锌（ZnO2）和H2O（H+）反应生成O2,促进具有类葡萄糖氧化酶（GOx）活性的超小型纳米颗粒（Au NPs）催化细胞内的葡萄糖（Glu）产生葡萄酸和H2O2,实现ST增强肿瘤消融的能力。而生成的H2O2补充内源性H2O2的不足,提高CDT中·OH的产生,实现高效的CDT-ST协同治疗效果。基于体内外实验结果表明,复合纳米系统具有通过ST协同增强CDT的肿瘤治疗作用。（2）温和光热可控释放β-拉帕醌复合纳米体系联合CDT用于增强肿瘤治疗效果的研究: 本研究通过使用具有较高近红外（NIR,808 nm）光热转换效率的碳囊泡（CVs）纳米颗粒作为载体,原位生成超小的Pt Fe合金纳米颗粒（Pt Fe NPs）,封装药物β-拉帕醌（La）和相变材料（PCM）混合物,构建一种复合纳米体系CV@Pt Fe/（La-PCM）NPs。在NIR照射下,触发光热效应并激活细胞的热休克反应,通过HSP70/NQO1轴上调下游的NQO1,以促进光热融化后PCM释放的La,触发生物还原,提高细胞内H2O2水平,促进Pt Fe基纳米通过芬顿反应,将H2O2催化成高细胞毒性的·OH,实现CDT。同时催化生成的O2,加强La循环反应,产生更多的H2O2。不仅如此,温和光热效应可有效避免过高热对正常组织的损伤,并发挥理想刺激源的作用。研究结果表明,复合纳米系统通过内源性刺激,克服H2O2不足的限制,协同温和条件下的PTT,实现增强CDT肿瘤治疗效果。（3）Ag2O2复合超薄Co基MOFs复合纳米片用于增强CDT抗菌效果的研究: 本研究利用过氧化银纳米粒子（Ag2O2 NPs）原位氧化生长在沸石型咪唑框架-67（ZIF-67）纳米片上,实现ZIF-67@Ag2O2复合纳米片的成功制备。在感染微环境（IME）的轻度酸性条件下,ZIF-67@Ag2O2纳米片不仅具有自供给生成H2O2的能力,而且片状ZIF-67纳米片能迅速降解并释放Co2+,介导类芬顿反应使活性较低的H2O2转化为·OH,即最有毒性活性氧（ROS）,以增强CDT抗菌性能。研究结果表明,ZIF-67@Ag2O2纳米片对革兰氏阴性（大肠杆菌,***）和革兰氏阳性（金黄色葡萄球菌,***）细菌都表现出优异的抗菌性能,可以有效抑制细菌生长,促进感染伤口愈合。因此,本研究制备一种有前景替代传统抗生素的广谱抗菌剂,为实现CDT高效杀菌提供新的治疗策略。（4）酸响应复合纳米催化体系用于ST协同增强CDT抗菌性能的研究: 本研究利用花状二氧化锰（MnO2）纳米颗粒为载体,原位还原负载超小型Au NPs,同时包覆酸性环境下响应降解的ZIF-67,合成酸性响应的MnO2@Au@ZIF-67 NPs复合纳米体系,用于CDT和ST互补协同抗菌治疗。在酸性环境下,外层包裹的ZIF-67分解并释放Co2+,可以催化H2O2生成具有强氧化活性的·OH,实现CDT,同时MnO2可以生成O2提高超小Au NPs类GOx的催化效率,增强ST产生葡萄糖酸和H2O2,从而进一步增强CDT效果。体内外实验表明,这种循环型CDT-ST反应的互相强化模式,能够实现感染微环境“1+1>2”抗菌治疗效果,为建立多模式协同抗菌治疗复合纳米体系开辟了新的途径。

关键词：复合纳米体系环境响应性化学动力学疗法肿瘤治疗抗菌治疗

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基于Cu-MOF的化学动力学疗法联合阿霉素抗肿瘤作用及其机制研究

基于Cu-MOF的化学动力学疗法联合阿霉素抗肿瘤作用及其机制研究

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作者：漆双燕吉林大学

学位级别：硕士

目的:为了将化疗药物成功递送至肿瘤组织,同时避免或减少伤害正常组织,我们引进铜基金属有机框架(Cu-MOF),将阿霉素(DOX)负载其中,研究基于铜基金属有机框架(Cu-MOF)的化学动力学疗法与DOX联合协同抗肿瘤作用及其机制。方法:1、通过简... 详细信息

目的:为了将化疗药物成功递送至肿瘤组织,同时避免或减少伤害正常组织,我们引进铜基金属有机框架(Cu-MOF),将阿霉素(DOX)负载其中,研究基于铜基金属有机框架(Cu-MOF)的化学动力学疗法与DOX联合协同抗肿瘤作用及其机制。方法:1、通过简单的搅拌合成法制备了纳米级的Cu-MOF,并将其与DOX再次搅拌,使DOX负载其中,通过XRD衍射仪,透射电镜,傅里叶红外测量仪,紫外-可见吸收光谱对合成的材料进行表征;2、观察载药纳米材料负载情况,以及在不同pH值缓冲液中的释放情况,使用不同pH缓冲液的目的是模拟正常的组织环境和微酸性的肿瘤环境;3、在体外对载药纳米材料的毒性、靶向性以及作用机制进行了验证。利用CCK8法、Calcein-AM/PI活死细胞染色法以及细胞划痕实验检测Cu-MOF@DOX对口腔癌细胞的杀伤效果,采用激光共聚焦显微镜观察口腔癌细胞摄取纳米颗粒及细胞内活性氧(ROS)的生成情况,利用谷胱甘肽试剂盒检测癌细胞中谷胱甘肽消耗情况,利用Western blot检测蛋白BAX和Bcl-2的表达情况。结果:1、制备所得的Cu-MOF、Cu-MOF@DOX纳米颗粒均呈球形结构,形态较规则、分散较均匀。XRD、傅里叶红外以及紫外可见吸收光谱则验证了 Cu-MOF@DOX纳米颗粒中DOX的有效负载;2、在Cu-MOF@DOX的药物释放实验中,我们发现在pH=5.4时,在相同时间点所释放的DOX总量明显高于pH=7.4时所释放的DOX总量,说明Cu-MOF@DOX可以在酸性环境下得到良好的释放;3、Cu-MOF@DOX在较低浓度(DOX浓度为1 μg/mL)时,就能够杀死50%左右的口腔癌细胞。与DOX相比,Cu-MOF@DOX中的DOX被细胞摄取的更多,并在细胞内能够产生大量ROS;Cu-MOF@DOX能够消耗GSH,联合释放的DOX,协同引起更多的细胞凋亡。结论:本实验成功制备了 Cu-MOF@DOX纳米粒,实现了化疗药物DOX的靶向递送。该Cu-MOF@DOX具有良好的抗肿瘤性能,它能够选择性进入肿瘤细胞内,明显增强肿瘤细胞的杀伤效果。Cu-MOF@DOX主要通过化学动力学疗法和化疗协同作用促进口腔癌细胞凋亡,Cu-MOF@DOX在口腔癌治疗方面具有较好的应用前景。

关键词：金属有机框架口腔癌阿霉素化学动力学疗法凋亡

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一种基于铜的pH响应型纳米载体联合HDAC抑制剂协同增效化学动力学疗法

一种基于铜的pH响应型纳米载体联合HDAC抑制剂协同增效化学动力学...

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作者：王丽南京大学

学位级别：硕士

活性氧(ROS),包括单线态氧(O),羟基自由基(·OH),过氧阴离子(O·),过氧化氢(HO),被认为是很重要的癌症治疗剂。肿瘤细胞内的ROS水平一旦超过其能承受的阈值,则会增加氧化应激破坏氧化还原稳态,导致细胞凋亡或坏死,因此,能够诱... 详细信息

活性氧(ROS),包括单线态氧(O),羟基自由基(·OH),过氧阴离子(O·),过氧化氢(HO),被认为是很重要的癌症治疗剂。肿瘤细胞内的ROS水平一旦超过其能承受的阈值,则会增加氧化应激破坏氧化还原稳态,导致细胞凋亡或坏死,因此,能够诱导癌细胞产生高毒性ROS的纳米制剂已经作为一种治疗癌症的新疗法被广泛研究。化学动力疗法(CDT)是一种新兴的癌症治疗方法,它通过Fenton或者类Fenton反应产生羟基自由基(·OH)发挥作用。由于羟基自由基是ROS里活性最强的自由基,它可以不做选择地氧化蛋白质,脂质和DNA,从而起到杀伤肿瘤细胞的作用。简单的说,CDT疗法是含有铁或其他催化金属元素的材料在偏酸性的肿瘤微环境(TME)中游离出金属离子,催化在肿瘤微环境高度表达的HO(100μM～1 m M)分解产生·OH,诱导肿瘤细胞坏死或凋亡从而起到抑制肿瘤的生长的作用,而且这整个过程都不依赖于氧气和其他外部能量的输入。由于Cu/Cu(～0.16 V)的氧化还原电势相比较Fe/Fe(～0.771 V)的氧化还原电势更小,一价铜离子更容易被氧化成二价铜离子,而且铜离子催化的类Fenton反应可以在更宽的pH范围内呈现出活性,所以Cu相比较Fe具有更高的Fenton反应催化活性。虽然富含Cu的纳米材料能够更高效地催化类Fenton反应产生·OH,但是含有一价铜离子的纳米材料的稳定性比较差,在体外或者体内很容易被氧化。因此,我们使用了BCA蛋白浓度检测的原理,将白蛋白作为核心模板和还原剂制作了内含有丰富一价铜离子,外部是稳定的二价铜的碱式碳酸盐纳米载体(CuNPs)。相比较正常细胞,肿瘤细胞的组蛋白去乙化基酶(HDAC)是高表达的,高表达的HDAC会让染色质变得更加紧密,染色质结构变得致密后,使得DNA对于放疗、化疗以及其他疗法的耐受性增加。伏立诺他是首个获得FDA批准的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,它可以非选择地抑制大多数金属HDAC或者其异构体的活性,增加高乙酰化组蛋白的形成,从而阻止了组蛋白与DNA的相互作用,从而使得染色质结构变得松散。染色质结构变得松散有助于化学动力学疗法产生的·OH更好地破坏肿瘤细胞的DNA,所以我们推测伏立诺他可以有效协同增效基于铜离子的CDT疗效。考虑到铜离子的强配位性能和碱性碳酸根的酸响应特性,我们设计了铜的碳酸盐纳米颗粒(CuNPs)作为纳米载体,通过有效地形成Cu和伏立诺他之间的配位键将伏立诺他加载到CuNPs中。与游离的伏立诺他相比,伏立诺他-铜的碳酸盐纳米颗粒(V-CuNPs)在血液循环中的保留时间更长,并可以通过增强的渗透和保留(EPR)效应更好地蓄积在肿瘤部位。V-CuNPs可以在血液循环和正常组织中保持稳定,一旦进入肿瘤微环境或溶酶体,酸度的增加会导致V-CuNPs分解,从而触发伏立诺他和铜离子的释放以进行协同治疗肿瘤的作用。体内实验证实了V-CuNPs在CDT和HDACi介导的染色质重塑之间表现出协同治疗作用,从而有效地抑制了结直肠肿瘤。

关键词：化学动力学疗法 pH敏感铜纳米载体 HDAC抑制剂伏立诺他 Fenton反应肿瘤微环境组蛋白去乙酰化酶

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基于单线态氧的化学动力学疗法用于选择性抗肿瘤治疗

基于单线态氧的化学动力学疗法用于选择性抗肿瘤治疗

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作者： Yanrui CHEN(陈彦蕊) 天津大学

学位级别：硕士

CDT是一种不依靠外部能量（如光、声、热等），利用芬顿反应（Fenton reaction）或类芬顿反应（Fenton-like reaction）产生?OH，从而引发细胞死亡的手段，反应物中涉及二价铁离子和H2O2。CDT的优点在于无需借助外部能量。然而，通过芬... 详细信息

CDT是一种不依靠外部能量（如光、声、热等），利用芬顿反应（Fenton reaction）或类芬顿反应（Fenton-like reaction）产生?OH，从而引发细胞死亡的手段，反应物中涉及二价铁离子和H2O2。CDT的优点在于无需借助外部能量。然而，通过芬顿或类芬顿反应产生?OH的效率高度依赖于周围环境的pH值，当pH为3-5时这一反应具有较高的?OH产率。然而细胞质和细胞外液中的pH均偏中性，因此严重限制了CDT的抗肿瘤功效。因此，开发具有非pH依赖的ROS抗肿瘤疗法具有重要意义。\n 作为另一种具有高毒性的ROS，1O2也得到了广泛关注。相比于利用CDT产生?OH的方法，1O2的产生不受低pH的限制。然而，传统的PDT和SDT方法需要依靠光敏剂或声敏剂，通过光照射或超声处理来产生1O2。PDT受到光的组织穿透能力有限的限制，治疗效果受到严重影响。相较于PDT，SDT使用超声可达到深层的组织，但其1O2的量子产率通常低于PDT。此外，由于给药时光敏剂和声敏剂的非特异性分布，两者均会对正常组织造成不可忽视的毒性。同时，实体肿瘤部位的缺氧环境也会大大限制两种氧气依赖型治疗手段的治疗效果。能量依赖的PDT/SDT患者顺从性较低。\n 金属有机骨架（Metal organic frameworks,MOF）作为纳米多孔材料，具有比表面积大、载药量高、表面可修饰、负载物可控释放、可包载不同类型药物的优点。沸石咪唑骨架材料（Zeolitic imidazolate framework-8,ZIF-8）作为其中的一类重要分支，已广泛用于肿瘤靶向的纳米药物递送系统中。其制备方法简单，可通过调整配方和操作参数来控制其尺寸等性能。同时，ZIF-8在生理环境中可稳定存在，在肿瘤组织的酸性微环境及细胞内溶酶体中分解，因此可用来构建pH响应型药物递送系统。基于此，本课题将ClO-包载到由泊洛沙姆188（Poloxamer188,F68）涂覆的纳米级金属有机骨架ZIF-8中。同时为了进一步增大肿瘤部位的H2O2浓度，使用药理学浓度的抗坏血酸（Ascorbate,Asc），该浓度下的Asc已被证明可特异性地在实体瘤的细胞外液中富集并生成H2O2，随后H2O2扩散进入肿瘤细胞。通过组合递送包载ClO-的纳米载体和Asc，有望选择性地在肿瘤组织中产生1O2，从而实现基于1O2的选择性抗肿瘤化学动力学疗法。\n 首先，利用“一锅法”将ClO-物理包载到MOF的内部空腔中，然后在MOF的外层涂层两亲性高分子F68以增加载体的稳定性和水相分散特性。借助1O2特异性荧光探针SOSG（Singlet oxygen sensor green,SOSG），通过间接法(与H2O2反应)测得ClO-的载药量为6.1±0.3%(w/w)，并且利用pH7.4的缓冲溶液模拟生理环境，证明了ClO-不会从载体中泄露，可安全地用于后续的细胞与体内实验。经纳米粒度及Zeta电位分析仪（Dynamic light scattering,DLS）测定，空白MOF、F68涂层MOF（MOF/F68）和载ClO-的涂层MOF（ClO@MOF/F68）的水力学粒径分别为75.4±4.8nm，140.1±6.3nm和177.9±13.2nm。载药及F68吸附均会增加粒子的水力学粒径。透射电子显微镜（Transmission electron microscope,TEM）分析证实所有样品均呈现较均匀的球形状态。此外，借助于单线态氧荧光探针SOSG验证了ClO@MOF/F68纳米载体在加入H2O2时可产生1O2，具有1O2敏感特性。在1O2生成时，纳米载体的粒径明显增加，同时衍生计数率（Derived count rate,DCR）减小。这是由于1O2可氧化配体2-甲基咪唑，同时生成多种含醛基、氨基的氧化产物，进一步诱导了MOF解体，粒径增加。含醛基产物的检测也进一步验证了氧化产物的生成，侧面证实了载体的1O2敏感特性。\n 其次，本课题在细胞水平上验证了1O2的生成、细胞凋亡的诱发以及对肿瘤细胞的毒性作用。同样借助SOSG荧光探针，与MOF/F68和游离Asc两组对照相比，ClO@MOF/F68与Asc组合递送时可检测出强烈的荧光，证明ClO-与Asc产生的H2O2反应生成了大量的1O2。此外，单独递送ClO@MOF/F68时也产生了较强的荧光，这是由于包载在纳米载体中的ClO-与细胞中的内源性H2O2反应产生1O2的结果。此外，利用噻唑蓝比色法（Colorimetric3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT assay）分别对空白载体MOF/F68、游离Asc、ClO@MOF/

关键词：抗肿瘤治疗化学动力学疗法单线态氧次氯酸根过氧化氢金属有机骨架

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基于单线态氧的化学动力学疗法用于选择性抗肿瘤治疗

基于单线态氧的化学动力学疗法用于选择性抗肿瘤治疗

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作者：陈彦蕊天津大学

学位级别：硕士

活性氧（Reactive oxygen species,ROS）是体内的一类重要物质,它是一些含氧物质的总称,包括超氧阴离子（·O2-）,过氧化氢（H2O2）,羟基自由基（·OH）和单线态氧（1O2）,具有较高的反应活性。ROS在细胞中起着双刃剑的作用,正... 详细信息

活性氧（Reactive oxygen species,ROS）是体内的一类重要物质,它是一些含氧物质的总称,包括超氧阴离子（·O2-）,过氧化氢（H2O2）,羟基自由基（·OH）和单线态氧（1O2）,具有较高的反应活性。ROS在细胞中起着双刃剑的作用,正常水平的ROS可促进细胞增殖和维持体内稳态,当到达某一阈值后,ROS可对细胞成分如DNA、蛋白质等造成氧化损伤,从而引起细胞毒性,导致细胞凋亡和坏死。因此,利用这一特性,外源性ROS作为治疗剂已广泛应用于抗肿瘤研究中,其中,1O2和·OH是两种效能最高的ROS,基于这两种ROS的抗肿瘤手段得到了广泛关注,如1O2可通过光动力治疗（Photodynamic therapy,PDT）或声动力治疗（Sonodynamic therapy,SDT）方法产生,·OH可通过化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）产生。CDT是一种不依靠外部能量（如光、声、热等）,利用芬顿反应（Fenton reaction）或类芬顿反应（Fenton-like reaction）产生·OH,从而引发细胞死亡的手段,反应物中涉及二价铁离子和H2O2。CDT的优点在于无需借助外部能量。然而,通过芬顿或类芬顿反应产生·OH的效率高度依赖于周围环境的p H值,当p H为3-5时这一反应具有较高的·OH产率。然而细胞质和细胞外液中的p H均偏中性,因此严重限制了CDT的抗肿瘤功效。因此,开发具有非p H依赖的ROS抗肿瘤疗法具有重要意义。作为另一种具有高毒性的ROS,1O2也得到了广泛关注。相比于利用CDT产生·OH的方法,1O2的产生不受低p H的限制。然而,传统的PDT和SDT方法需要依靠光敏剂或声敏剂,通过光照射或超声处理来产生1O2。PDT受到光的组织穿透能力有限的限制,治疗效果受到严重影响。相较于PDT,SDT使用超声可达到深层的组织,但其1O2的量子产率通常低于PDT。此外,由于给药时光敏剂和声敏剂的非特异性分布,两者均会对正常组织造成不可忽视的毒性。同时,实体肿瘤部位的缺氧环境也会大大限制两种氧气依赖型治疗手段的治疗效果。能量依赖的PDT/SDT患者顺从性较低。在生物学环境中,1O2还可通过多种无需提供能量的方法产生。其中,次氯酸根离子（ClO-）可与H2O2通过化学计量反应生成1O2。该反应无需借助外部能量,有望实现肿瘤的选择性治疗,减少对正常组织的毒副作用。ClO-的生成可借助于髓过氧化物酶（Myeloperoxidase,MPO）或者氯过氧化物酶（Chloroperoxidase,CPO）的催化作用。因此,通过纳米载体递送两种酶至肿瘤部位,进而产生ClO-,与肿瘤部位较高浓度的H2O2反应产生1O2,起到杀死肿瘤细胞的作用。但是,MPO在体内的化学稳定性较差,而CPO属于外源性酶,其安全性和免疫原性仍不明确。此外,肿瘤细胞的H2O2浓度虽较正常细胞内高,但仍在微摩尔范围,这在一定程度上限制了1O2的产率。如果可以通过载体直接递送ClO-,并同步增加肿瘤组织内的H2O2浓度,可以提高1O2的有效浓度,进而可避免MPO和CPO以及低浓度H2O2对1O2产率的限制问题。ClO-的高效递送极具挑战。金属有机骨架（Metal organic frameworks,MOF）作为纳米多孔材料,具有比表面积大、载药量高、表面可修饰、负载物可控释放、可包载不同类型药物的优点。沸石咪唑骨架材料（Zeolitic imidazolate framework-8,ZIF-8）作为其中的一类重要分支,已广泛用于肿瘤靶向的纳米药物递送系统中。其制备方法简单,可通过调整配方和操作参数来控制其尺寸等性能。同时,ZIF-8在生理环境中可稳定存在,在肿瘤组织的酸性微环境及细胞内溶酶体中分解,因此可用来构建p H响应型药物递送系统。基于此,本课题将ClO-包载到由泊洛沙姆188（Poloxamer 188,F68）涂覆的纳米级金属有机骨架ZIF-8中。同时为了进一步增大肿瘤部位的H2O2浓度,使用药理学浓度的抗坏血酸（Ascorbate,Asc）,该浓度下的Asc已被证明可特异性地在实体瘤的细胞外液中富集并生成H2O2,随后H2O2扩散进入肿瘤细胞。通过组合递送包载ClO-的纳米载体和Asc,有望选择性地在肿瘤组织中产生1O2,从而实现基于1O2的选择性抗肿瘤化学动力学疗法。首先,利用“一锅法”将ClO-物理包载到MOF的内部空腔中,然后在MOF的外层涂层两亲性高分子F68以增加载体的稳定性和水相分散特性。借助1O2特异性荧光探针SOSG（Singlet oxygen sensor green,SOSG）,通过间接法（与H2O2反应）测得ClO-的载药量为6.1±0.3%（w/w）,并且利用p H 7.4

关键词：单线态氧次氯酸根抗坏血酸化学动力学疗法纳米粒子金属有机骨架

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双功能纳米酶协同饥饿和化学动力学疗法在口腔鳞状细胞癌中的应用研究

双功能纳米酶协同饥饿和化学动力学疗法在口腔鳞状细胞癌中的应用...

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作者：肖宇安徽医科大学

学位级别：硕士

研究目的:纳米酶介导的化学动力学疗法（CDT）应用于口腔鳞状细胞癌的治疗得到了广泛研究。但由于肿瘤微环境中化学动力学疗法的底物过氧化氢的不足,导致其治疗效率受到限制,这是其向临床转化过程面临的重要挑战。葡萄糖氧化酶（GOx）... 详细信息

研究目的:纳米酶介导的化学动力学疗法（CDT）应用于口腔鳞状细胞癌的治疗得到了广泛研究。但由于肿瘤微环境中化学动力学疗法的底物过氧化氢的不足,导致其治疗效率受到限制,这是其向临床转化过程面临的重要挑战。葡萄糖氧化酶（GOx）可以切断癌细胞的葡萄糖供应来抑制其增殖,同时生成的过氧化氢增强CDT的疗效。在此,我们将具有类POD酶活性的有机金属框架纳米材料Mn Co MOF包封葡萄糖氧化酶（GOx）,设计了一种具有双重酶活性的纳米颗粒。其中包封的GOx可以有效消耗肿瘤部位的葡萄糖,一方面切断肿瘤能量的供应抑制肿瘤的生长,另一方面产生大量过氧化氢以弥补肿瘤微环境的中的缺失,且产生的葡萄糖酸进一步降低肿瘤微环境的p H值。在酸性条件下,Mn Co MOF的类POD酶活性可以将过氧化氢转化为羟基自由基,对肿瘤细胞产生杀伤效应,从而治疗口腔鳞状细胞癌。研究方法:（1）通过一步法制备并表征具有双重酶活性的纳米颗粒GOx@Mn Co MOF:用透射电镜观察GOx@Mn Co MOF纳米颗粒的形貌和尺寸大小;用动态光散射仪评估GOx@Mn Co MOF的水合粒径和表面电势;利用X射线衍射图谱和热重分析仪器对材料进行表征。（2）对GOx@Mn Co MOF纳米颗粒酶活性性能评估:纳米颗粒的类POD酶活性和体外葡萄糖氧化酶活性性能研究（包括TMB实验、MB实验、葡萄糖酸的生成,溶液颜色的变化,p H的变化等）(3)体外抗肿瘤细胞活性研究:GOx@Mn Co MOF对Cal-27细胞的杀伤性,GOx@Mn Co MOF的葡萄糖浓度依赖性;细胞的死活染色实验;检测细胞内活性氧（reactive oxygen species,ROS）水平的变化。（4）体内抗肿瘤活性实验:在小鼠腋下局部注射100μL的Cal-27细胞PBS悬液,建立皮下口腔鳞状癌细胞模型,每组药物治疗后,每2天测量一次小鼠体重和肿瘤的体积;治疗18天后,处死小鼠,取小鼠血液进行生化分析,切取相应肿瘤部位和小鼠主要器官,并用苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,H&E）染色法进行组织学分析,对肿块进行免疫荧光检测（IF）。（5）安全性初步评估:收集所有处理组小鼠的血清以评估肝、肾功能;使用小鼠的血液对GOx@Mn Co MOF的溶血情况进行测定。研究结果:（1）GOx@Mn Co MOF纳米颗粒的合成与表征:通过简单的化学合成的方法成功合成具有双重酶活性GOx@Mn Co MOF纳米颗粒,其中,GOx成功被包封进Mn Co MOF结构中。（2）对纳米颗粒酶活性性能评估结果:TMB实验和MB实验结果证明GOx@Mn Co MOF以浓度依赖的方式将H2O2催化分解为羟基自由基（·OH）,并且具有时间依赖性,其具备类POD酶活性;葡萄糖酸的生成实验中发现在葡萄糖存在的条件下,GOx溶液和GOx@Mn Co MOF在490nm处均出现特征吸收峰,在酸性条件下,GOx@Mn Co MOF的特征吸收峰更为明显,且溶液呈特征性红棕色络合物,且溶液的p H随着反应时间而降低;TMB和葡萄糖添加至GOx@Mn Co MOF溶液中后,仍可以在652 nm处观察到典型的UV-vis特征吸收峰;MB和glucose添加至GOx@Mn Co MOF溶液中后,652nm处的特征吸收峰明显降低。（3）体外抗肿瘤实验结果表明:与未修饰GOx的Mn Co MOF相比,在一定浓度范围内GOx@Mn Co MOF对Cal-27细胞的毒性效果明显大于Mn Co MOF;在低浓度材料的情况下,不同浓度葡萄糖培养基对Cal-27细胞的杀伤性未见明显特异性,在随着材料浓度的提高,葡萄糖浓度越高,呈现对细胞的杀伤的效果越强,呈现出对葡萄糖浓度梯度的依赖性。细胞死活染色结果说明:GOx@Mn Co MOF比单独Mn Co MOF表现出对Cal-27细胞更为明显的杀伤作用,与MTT数据基本吻合。ROS氧检测结果说明:空白组几乎观察不到绿色荧光,Mn Co MOF组可以观察到较为微弱的荧光,而GOx@Mn Co MOF组可以观察到较为明显的荧光,呈葡萄糖浓度梯度依赖性。（4）体内抗肿瘤实验结果表明:对于皮下的口腔鳞状细胞癌荷瘤模型的小鼠,与对照组和Mn Co MOF组相比,GOx@Mn Co MOF组表现出较为明显的抑瘤效果;对小鼠的瘤块进行免疫荧光染色检测,与对照组相比,GOx@Mn Co MOF实验组中肿瘤组织中的CD8+T细胞被激活,同时GOx@Mn Co MOF实验组的颗粒酶B和抗肿瘤细胞因子TNF-α和INF-γ的分泌也明显升高。而实验组中免疫抑制细胞因子IL-10和TGF-β显著降低。（5）生物安全性研究结果表明:红细胞与GOx@Mn Co MOF共孵育后无明显溶血现象,表明GOx@Mn Co MOF具有良好的血液相容性

关键词：化学动力学疗法饥饿治疗有机金属框架葡萄糖氧化酶

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基于铜基金属有机框架的化学动力学疗法联合阿霉素抗口腔鳞癌作用及其机制研究

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口腔生物医学 2022年第4期13卷 224-228,245页

作者：漆双燕黄蕾刘姝辰李哲王欢李道伟孙宏晨吉林省口腔科学与技术纳米工程重点实验室吉林大学口腔医院吉林长春130021 稀土资源利用国家重点实验室化学生物学实验室中国科学院长春应用化学研究所吉林长春130021

目的:探讨基于铜基金属有机框架(Cu⁃MOF)的化学动力学疗法联合阿霉素(DOX)协同抗口腔鳞癌作用及其机制。方法:通过简单的搅拌合成法制备了纳米级的Cu⁃MOF,并将其作为纳米载体负载DOX(Cu⁃MOF@DOX);通过透射电子显微镜对Cu⁃MOF的形貌进行... 详细信息

目的:探讨基于铜基金属有机框架(Cu⁃MOF)的化学动力学疗法联合阿霉素(DOX)协同抗口腔鳞癌作用及其机制。方法:通过简单的搅拌合成法制备了纳米级的Cu⁃MOF,并将其作为纳米载体负载DOX(Cu⁃MOF@DOX);通过透射电子显微镜对Cu⁃MOF的形貌进行表征,利用CCK⁃8法检测Cu⁃MOF@DOX对口腔鳞癌细胞的杀伤效果,采用激光共聚焦显微镜观察口腔鳞癌细胞摄取纳米颗粒及细胞内活性氧(ROS)的生成情况,利用谷胱甘肽(GSH)试剂盒检测癌细胞中GSH消耗情况,利用Western blot检测凋亡蛋白BAX和Bcl⁃2的表达。结果:Cu⁃MOF形态较规则,分散较均匀;Cu⁃MOF@DOX具有显著的抑瘤作用,呈剂量依赖关系(P<0.05);与DOX相比,Cu⁃MOF、Cu⁃MOF@DOX组均消耗GSH(P<0.001)。与DOX组相比,Cu⁃MOF@DOX中的DOX被细胞摄取的更多,并在细胞内能够产生ROS,协同引起细胞凋亡。结论:Cu⁃MOF@DOX能够通过化学动力学疗法和化疗协同作用促进口腔鳞癌细胞凋亡,Cu⁃MOF@DOX在口腔鳞癌治疗方面具有较好的应用前景。

关键词：铜基金属有机框架口腔鳞癌阿霉素化学动力学疗法凋亡

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新型铁基功能材料用于肿瘤化学动力学疗法的研究

新型铁基功能材料用于肿瘤化学动力学疗法的研究

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2018中国材料大会

作者：步文博华东师范大学

目前肿瘤治疗技术中，化疗技术(药物治疗)存在全身毒副作用，外源能量转换技术(放疗、光学治疗、超声治疗等)存在能量利用率低及组织穿透深度限制等瓶颈问题;如何借助于具有良好生物相容性的新型功能材料，不依赖于外源能量场，仅利用... 详细信息

目前肿瘤治疗技术中，化疗技术(药物治疗)存在全身毒副作用，外源能量转换技术(放疗、光学治疗、超声治疗等)存在能量利用率低及组织穿透深度限制等瓶颈问题;如何借助于具有良好生物相容性的新型功能材料，不依赖于外源能量场，仅利用肿瘤病灶区内源性的特异性微环境，实现不用有毒化疗药物的肿瘤微环境响应性的新型治疗技术，依然是生物医用材料制备科学亟需解决的核心问题。

关键词：非晶铁化学动力学疗法肿瘤饥饿疗法

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基于光热/化学动力学/饥饿疗法的多功能纳米粒用于肿瘤联合治疗

基于光热/化学动力学/饥饿疗法的多功能纳米粒用于肿瘤联合治疗

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作者：康红梅重庆医科大学

学位级别：硕士

由于肿瘤发病机制的复杂性和肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）的异质性,传统的肿瘤治疗方法及单一疗法很难获得满意的疗效。化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）是利用具有芬顿或类芬顿效应的金属离子将H2O2转化为高... 详细信息

由于肿瘤发病机制的复杂性和肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）的异质性,传统的肿瘤治疗方法及单一疗法很难获得满意的疗效。化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）是利用具有芬顿或类芬顿效应的金属离子将H2O2转化为高细胞毒性的羟基自由基（Hydroxyl radicals,·OH）,进一步诱导细胞凋亡和坏死的一种新兴肿瘤治疗方法。提高H2O2的浓度有利于提高CDT的疗效。但是,TME中的谷胱甘肽（Glutathione,GSH）具有较强的抗氧化能力,其对·OH的清除作用会降低CDT的疗效。肿瘤细胞的快速增殖高度依赖于有氧糖酵解,这意味着它们对葡萄糖水平的变化比较敏感。因此诱导葡萄糖分解可以影响肿瘤细胞的葡萄糖代谢,从而起到饥饿疗法（Starvation therapy,ST）的作用。葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase,GOD）可消耗分子或原子氧来氧化葡萄糖并产生葡萄糖醛酸和H2O2,已被广泛用于肿瘤ST。光热疗法（Photothermal therapy,PTT）利用光热剂（如具有光热效应的纳米材料）吸收特定的光照射,并将这些能量转化为热量提高靶位温度,抑制肿瘤的生长。PTT具有高选择性、对邻近正常组织损伤小等特点。透明质酸（Hyaluronic acid,HA）和肿瘤细胞表面高表达的CD44受体之间具有高亲和性,常用于设计药物输送系统或纳米治疗平台,提供靶向肿瘤细胞的能力。基于此,本研究制备了一种HA修饰的钌纳米聚集体（Ruthenium nano-aggregate,Ru NA）和GOD负载的二氧化锰（Mn O2）纳米花（MRG@HA）。首先,Ru NA是一种良好的光热剂,在近红外激光照射下可以通过PTT实现对实体瘤的抑制作用。其次,Ru NA和Mn O2纳米花均可在TME中产生O2,O2的增加可增强GOD消耗葡萄糖的能力。GOD将葡萄糖转化为葡萄糖醛酸和H2O2,减少肿瘤营养供给,同时促进Mn O2纳米花和Ru NA的类芬顿反应,产生细胞毒性的·OH。此外,Mn O2的GSH消耗性能可减少·OH的损耗,增强CDT疗效。因此,MRG@HA有望发挥HA靶向、GSH消耗及GOD增强的CDT、GOD及O2促进的ST和PTT的协同作用,提高肿瘤治疗效果。本文主要的研究内容和结论如下: （1）构建MRG@HA纳米系统并进行表征:通过动态光散射及透射电镜确定MRG@HA的粒径及形态,通过X射线光电子能谱仪检测其元素种类及价态,采用傅里叶红外光谱仪验证HA的成功修饰,采用全自动比表面积和孔径分析仪测定Mn O2纳米花的比表面积。（2）MRG@HA体外基本性能测定:采用BCA蛋白测定试剂盒测定了GOD的载药量。通过体外光热性能研究,表明纳米粒在808 nm激光照射下具有良好的光热转换效应和光热稳定性。分别采用TMB及DTNB验证了其类芬顿效应和GSH消耗能力。采用便携式溶氧仪测定了O2生成。通过测定葡萄糖消耗、p H降低等间接证明了GOD的活性。（3）体外细胞实验验证MRG@HA的性能:通过MTT法检测相对细胞活力,证明了纳米载体的生物相容性及MRG@HA的有效抗肿瘤作用。采用MTT法及细胞摄取实验验证了HA的靶向作用。采用DCFH-DA及JC-1荧光探针检测了4T1细胞内活性氧水平,证明MRG@HA在4T1肿瘤细胞内可将H2O2高效转化为·OH,杀伤肿瘤细胞。（4）体内动物实验验证MRG@HA的性能:通过溶血实验证明MRG@HA具有良好的血液相容性。采用4T1细胞构建荷瘤小鼠模型,使用红外热成像法证明MRG@HA在小鼠体内仍具有良好的光热转换效果。体内抗肿瘤效应研究显示,结合808 nm激光照射,MRG@HA可显著抑制肿瘤。治疗期间体重变化曲线及治疗结束后主要器官H&E染色结果也可证明MRG@HA具有良好的体内安全性。综上所述,本文成功构建了MRG@HA多功能纳米治疗平台,体外细胞和体内研究均表明,MRG@HA具有良好的生物安全性和PTT/CDT/ST协同抗肿瘤效果。

关键词：光热疗法化学动力学疗法饥饿疗法双芬顿缺氧缓解

来源：评论

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