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文献类型

3 篇 学位论文

馆藏范围

3 篇 电子文献
0 种 纸本馆藏

日期分布

学科分类号

2 篇 理学
- 1 篇 物理学
- 1 篇 生物学
1 篇 工学
- 1 篇 材料科学与工程（可...
1 篇 农学
- 1 篇 作物学
1 篇 医学
- 1 篇 基础医学(可授医学...

主题

3 篇 北京协和医学院基...
2 篇 细胞凋亡
1 篇 免疫球蛋白样结构...
1 篇 初步研究
1 篇 cho
1 篇 复合物
1 篇 受体酪氨酸激酶
1 篇 冠状病毒
1 篇 igm
1 篇 刺突蛋白
1 篇 目的蛋白
1 篇 泛素化修饰
1 篇 酸性鞘磷脂酶
1 篇 生发中心
1 篇 不同剂量
1 篇 细胞表达
1 篇 碳纳米管
1 篇 trail
1 篇 mcf
1 篇 pamam

机构

3 篇 中国协和医科大学

作者

1 篇 闵一帆
1 篇 杨丽君
1 篇 刘昊霖

语言

3 篇 中文

检索条件"主题词=北京协和医学院基础学院"

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详细简洁

排序：

PAMAM纳米材料及碳纳米管的毒性研究

PAMAM纳米材料及碳纳米管的毒性研究

引用

作者：刘昊霖中国协和医科大学

学位级别：博士

PAMAM G3通过AKT-TSC2-mTOR通路引起A549自噬性细胞死亡,并导致小鼠急性肺损伤聚酰胺-胺树枝状大分子纳米材料(PAMAM dendrimer)是一种具有高度支化、对称、呈辐射状的大分子。它由中心核、内层重复的分支亚单位以及表面的功能基团组成... 详细信息

PAMAM G3通过AKT-TSC2-mTOR通路引起A549自噬性细胞死亡,并导致小鼠急性肺损伤聚酰胺-胺树枝状大分子纳米材料(PAMAM dendrimer)是一种具有高度支化、对称、呈辐射状的大分子。它由中心核、内层重复的分支亚单位以及表面的功能基团组成。整代的PAMAM纳米材料表面的功能基团为氨基,半代的PAMAM纳米材料表面的功能基团为羧基。由于氨基带有正电荷,整代的PAMAM常被用作载体,递送DNA,进行细胞或生物体内表达。然而,对于这些PAMAM材料的生物安全性却了解甚少。在本文中,我们测定了PAMAM G1-G8以及G3.5、G4.5、G5.5和G7.5对A549细胞的影响。发现从PAMAM G3开始,到PAMAM G8均会引起A549细胞的死亡。而表面基团为阴离子的半代PAMAM对A549的活性不会产生影响。我们对PAMAM G3引起的A549死亡进行了分析,发现PAMAMG3引起的A549死亡不是通过凋亡通路,而是引起A549自噬性细胞死亡。自噬的抑制剂3MA或是利用siRNA技术抑制自噬基因ATG 6的表达,可以有效地缓解PAMAM G3引起的A549细胞死亡。同时,自噬性细胞死亡也在PAMAM G4、G5、G6、G7和G8引起的A549细胞死亡中扮演着重要角色。同时,我们对PAMAM G3引起的自噬性细胞死亡的信号通路进行了分析。发现PAMAM G3可以通过AKT-TSC2-mTOR的信号通路引起A549发生自噬性细胞死亡。而且,我们发现PAMAM G3会导致小鼠死亡,引起小鼠急性肺损伤。而自噬的抑制剂3MA会有效地缓解PAMAM G3引起的小鼠死亡,改善小鼠急性肺损伤程度。说明自噬在PAMAM G3引起的小鼠死亡中发挥着重要作用。表面为COOH修饰的单壁碳纳米管引起A549发生自噬性细胞死亡碳纳米管(Carbon NanoTubes,CNT)是碳原子之间形成化学键组成的管状结构。CNT通常有两种形式:单壁碳管(single-walled carbon nanotubes,SWCNT),由一层碳原子网组成,直径范围0.6-2.4纳米;多壁碳管(multi-walled carbon nanotubes,MWCNT),由多于一层的同圆心的单壁碳管套叠在一起形成,直径范围10-200纳米。由于其表面受到不同功能基团所修饰,碳纳米管可能会表现出截然不同的性质。在本章中,我们发现表面功能基团为COOH的单壁碳管会引起A549细胞发生自噬,并导致A549细胞死亡。而自噬的抑制剂3MA会有效的抑制COOH单壁碳管引起的A549细胞死亡。而且,我们发现COOH单壁碳管也会引起A549细胞中磷酸化AKT/总AKT,以及磷酸化mTOR/总mTOR的比值出现下调,与PAMAM G3引起的A549细胞死亡有相同的信号通路。对COOH单壁碳管的进一步研究仍在进行之中。多壁碳纳米管通过不依赖于caspase-3的途径引起A549细胞凋亡我们研究发现多壁碳管可以引起A549细胞的死亡,而且通过细胞流式的方法判定多壁碳管可以引起A549细胞的凋亡。但是这种凋亡并不激活A549细胞的caspase-3的活性,同时,caspase的光谱抑制剂Z-VAD-fmk对多壁碳管引起的细胞凋亡无缓解作用,说明多壁碳管是通过一条不依赖于caspase-3的信号通路来引起A549细胞凋亡。刺突蛋白表达引起HEK 293T细胞内质网应激,并干扰胰岛素信号通路内质网是分泌性或是膜定位蛋白质进行修饰、折叠的场所。未折叠或是折叠错误的蛋白过量积累会引起内质网应激。有研究表明,全长的刺突蛋白表达会引起细胞产生内质网应激。在本文中,我们发现刺突蛋白的S2片段(S681-1190)的表达是引起HEK 293T细胞内质网应激的原因。而且,我们发现S2或全长刺突蛋白的表达会干扰胰岛素的信号通路,降低胰岛素引起的磷酸化AKT/总AKT的比值。我们推测S2或全长刺突蛋白表达引起的内质网应激是干扰胰岛素信号的原因,相关的研究正在进行之中。刺突蛋白中内毒素的去除以及刺突蛋白引起人外周血单核细胞的炎性因子的分析 SARS冠状病毒的感染可以引起患者体内发生严重的炎性反应,引起血液中炎性因子的升高。我们用最初表达的刺突蛋白刺激人外周血单核细胞,发现可以引起大量TNF-a,IL-1β,IL-6以及IFN-γ的分泌。经内毒素检测试剂检测后,我们发现最初表达的刺突蛋白中含有大量的内毒素。经内毒素去除柱去除其中的内毒素后,内毒素指标合格的刺突蛋白也会引起人外周血单核细胞分泌TNF-a与IL-6,但分泌的

关键词：刺突蛋白冠状病毒北京协和医学院基础学院不同剂量细胞凋亡 PAMAM 碳纳米管多壁碳管毒性研究

来源：评论

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人Fcα/μR的表达与功能的初步研究

人Fcα/μR的表达与功能的初步研究

引用

作者：杨丽君中国协和医科大学

学位级别：博士

人Fcα/μR是IgA和IgM的Fc受体,能与多聚体IgM/IgA结合,因此可能在系统免疫和粘膜免疫中都有重要的作用。其基因位于1号染色体1q32,毗邻其它FcR基因,包括Poly Immunoglobulin Receptor（pIgR）。经蛋白序列分析,Fcα/μR是Ⅰ型跨膜蛋白... 详细信息

人Fcα/μR是IgA和IgM的Fc受体,能与多聚体IgM/IgA结合,因此可能在系统免疫和粘膜免疫中都有重要的作用。其基因位于1号染色体1q32,毗邻其它FcR基因,包括Poly Immunoglobulin Receptor（pIgR）。经蛋白序列分析,Fcα/μR是Ⅰ型跨膜蛋白,其膜外区有三个结构域组成,一个短的EC1区、一个免疫球蛋白样结构域的EC2区和一个特殊的EC3区。EC2区与pIgR胞外第一个结构域（D1）同源性很高,预测是结合IgM/IgA的区域。据报道,人Fcα/μR表达在扁桃体生发中心的滤泡树突状细胞、肾远曲小管和小肠潘氏细胞。为了研究Fcα/μR的性质,需要得到正确折叠的受体,而原核细胞表达的Fcα/μR以包涵体形式存在,难以以复性方式得到正确折叠的可溶性受体。为此我们尝试了用酵母和哺乳细胞真核表达Fcα/μR。在毕赤酵母中分泌表达的人Fcα/μR的膜外区在C端带MycHis6标签,可以用Ni柱亲和纯化。经Western Blot鉴定,得到多个特异性条带（32-47、50、80、140kDa）,我们推测32-47kDa条带是部分降解的目的蛋白,80kDa和140kDa条带是二聚体或多聚体的目的蛋白,这种预测还需进一步证实。用CHO细胞系瞬时表达Fcα/μR野生型、膜外区以及C端带EGFP标签的融合蛋白,经Western Blot鉴定表明,这三种蛋白在CHO细胞中都以单体形式表达。通过细胞免疫组化和激光共聚焦分析显示,Fcα/μR主要表达在CHO细胞的胞浆。另外,我们还尝试用G418筛选的方法建立稳定表达Fcα/μR的CHO细胞株,经细胞免疫组化分析,药压得到的细胞阳性率为40%左右。FACS检测显示,在不打孔和0.2%皂苷打孔的情况下,CHO表达的Fcα/μR都不能结合IgA/IgM。其原因可能是Fcα/μR在CHO细胞中仅以单体形式表达,无法以成熟的二聚体形式结合配体。人Fcα/μR与pIgR的基因定位相邻近,结合配体的结构域同源性高,且配体都是多体的IgA和IgM,因此Fcα/μR也可能在粘膜免疫中发挥作用。为了研究Fcα/μR在粘膜系统的表达情况及其与pIgR的相互关系,我们检测了人乳腺癌细胞系MCF-7Fcα/μR表达情况。用RT-PCR、FACS、细胞组化和免疫荧光的方法检测到MCF-7细胞上同时有Fcα/μR和pIgR的表达,且MCF-7能特异性结合多体IgA/IgM。用兔抗人Fcα/μR和兔抗人pIgR多抗在免疫荧光中可检测到MCF-7表达的Fcα/μR和pIgR。结论,本项工作用酵母和哺乳细胞两种真核系统表达了Fcα/μR。酵母的表达产物含Fcα/μR单体、多聚体及其部分降解产物,CHO细胞表达完整受体但是只以胞浆中表达的单体形式存在,这种形式的Fcα/μR不能与血清IgA/IgM结合。另外我们发现人乳腺癌细胞系MCF-7在RNA水平和蛋白水平都表达Fcα/μR和pIgR,且能特异性结合多体IgA和IgM,因此可以用来研究Fcα/μR和pIgR在粘膜免疫中的功能。

关键词：细胞表达生发中心北京协和医学院基础学院 CHO 目的蛋白 IgM MCF 免疫球蛋白样结构域初步研究

来源：评论

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脂筏在TRAIL引起的细胞凋亡早期事件中的作用研究

脂筏在TRAIL引起的细胞凋亡早期事件中的作用研究

引用

作者：闵一帆中国协和医科大学

学位级别：博士

TRAIL是TNF家族的成员之一,与其他成员不同的是TRAIL和其受体在绝大多数细胞和组织中均有表达,但TRAIL可选择性地杀伤肿瘤细胞,对大多数正常细胞没有细胞毒作用。由于这种特性的存在,TRAIL成为一种极具治疗前景的抗癌药物。然而,随着研... 详细信息

TRAIL是TNF家族的成员之一,与其他成员不同的是TRAIL和其受体在绝大多数细胞和组织中均有表达,但TRAIL可选择性地杀伤肿瘤细胞,对大多数正常细胞没有细胞毒作用。由于这种特性的存在,TRAIL成为一种极具治疗前景的抗癌药物。然而,随着研究的深入,人们发现有许多肿瘤细胞对TRAIL并不敏感,这在一定程度上限制了TRAIL的应用。我们利用实验室保存的两株对TRAIL敏感性不同的Jurkat T淋巴细胞为模型,探讨其敏感性不同的原因,重点关注TRAIL诱导细胞凋亡早期阶段的差别。脂筏是细胞膜上的特殊微区,其中含有大量的胆固醇和鞘磷脂,因为这两种脂类的稳定性较强,可以使脂筏微区与其它磷脂双层分相,并为许多膜蛋白和病原体提供进出细胞和下传信号的平台。由于脂筏是接受大多数外界信号刺激的门户,我们假定两株Jurkat T淋巴细胞对rsTRAIL敏感性不同的原因可能与脂筏有关。对于TRAIL的敏感性与脂筏微区关系的研究,目前还是空白。我们首先以自己制备的重组可溶性TRAIL(rsTRAIL)处理两株Jurkat T淋巴细胞白血病细胞,发现二者对TRAIL细胞毒作用的敏感性存在明显差别。对TRAIL敏感的称JKS细胞,对TRAIL不敏感的称为JKR细胞。Western Blot分析显示,JKS细胞经rsTRAIL处理后,其细胞浆中的促凋亡分子procaspase-8和RIP表达减少,而在JKR细胞中检测不到这种变化。而且未经rsTRAIL处理的JKS细胞内procaspase-8的表达量也比JKR细胞为多。rsTRAIL处理使JKS细胞膜中的procaspase-8、RIP和FADD发生相应的募集或减少,而JKR细胞膜中的FADD和RIP未发生明显变化,procaspase-8则检测不到,提示procaspase-8表达量低可能是JKR细胞对TRAIL不敏感的原因。但是caspase—8抑制剂能全部抑制rsTRAIL引起的JKR细胞凋亡,但只能部分抑制JKS细胞凋亡,抑制率约为50%,表明procaspase-8的表达量差别不能完全解释这两株细胞对TRAIL敏感性的不同,procaspase-8的上游因素可能也影响细胞对TRAIL的敏感性。我们进一步研究了两株细胞脂筏成分的变化,结果表明两株细胞受到TRAIL刺激后,募集促凋亡分子的能力不同。DR5、FADD、procaspase-8、RIP和PI3K-p85亚基在JKS细胞中均是脂筏预装蛋白,TRAIL刺激20分钟内DR5、FADD、procaspase-8和PI3K-p85亚基均增加,而RIP减少。尽管DR5和RIP在JKR细胞中是脂筏预装分子,但随TRAIL刺激的延长,并没有检测到两种分子的变化,而DISC复合物中的FADD和procaspase-8没有出现在脂筏样品中,PI3K-p85亚基只在20分钟时有轻微增加。进一步研究显示,脂筏募集蛋白能力的这种差别与酸性鞘磷脂酶有关。JKR细胞中的酸性鞘磷脂酶较少,而JKS细胞中较多。该酶的活性分析表明,JKR细胞酸性鞘磷脂酶的活性较低,神经酰胺的增加和鞘磷脂的减少都不及JKS细胞明显,JKS细胞的酸性鞘磷脂酶的本底活性较JKR细胞为高,4小时时神经酰胺增加的倍数达到6.3倍以上。酸性鞘磷脂酶与脂筏的共定位研究显示,JKR细胞接受TRAIL刺激后,酸性鞘磷脂酶与脂筏逐渐共定位,有时空的变化。JKS细胞的酸性鞘磷脂酶与脂筏始终是密切共定位,不存在时空的变化。说明JKS细胞中的酸性鞘磷脂酶能够在脂筏原位发挥更强大的作用,利于脂筏中促凋亡分子的募集。综上所述,两株Jurkat T淋巴细胞中酸性鞘磷脂酶的含量、活性和定位的变化是其对TRAIL敏感性不同的重要原因。本项研究可为急性T淋巴细胞白血病的治疗和预后判断提供新的线索。

关键词：酸性鞘磷脂酶 TRAIL 泛素化修饰复合物受体酪氨酸激酶北京协和医学院基础学院细胞凋亡

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