检索结果-内蒙古大学图书馆

微生物学免疫学进展 2022年第4期50卷 37-46页

作者：杨帆熊小培邓龙兴张智武汉中生毓晋生物医药有限责任公司科研开发部湖北武汉430207

目的采用低温乙醇法制备抗人T细胞猪免疫球蛋白(anti-human T lymphocyte porcine immunoglobulin,P-ATG),并对其进行多项非临床研究,同时与原硫酸铵盐析工艺制品(市售制品)进行非临床对比研究,评价2种制品在毒理特性方面的一致性。方... 详细信息

目的采用低温乙醇法制备抗人T细胞猪免疫球蛋白(anti-human T lymphocyte porcine immunoglobulin,P-ATG),并对其进行多项非临床研究,同时与原硫酸铵盐析工艺制品(市售制品)进行非临床对比研究,评价2种制品在毒理特性方面的一致性。方法给予新西兰兔的血管重复刺激性试验,评价2种制品对注射部位的局部反应;新西兰兔红细胞的体外溶血试验,评价2种制品的溶血性;单次给药静脉注射SD大鼠进行毒性试验,评价2种制品的急性毒性;4周重复给药静脉注射SD大鼠进行毒性并伴随局部刺激性、免疫原性和毒代动力学试验,评价2种制品的长期毒性。结果2种工艺制品连续5 d静脉注射新西兰兔,未见局部刺激性;2种工艺制品体外对新西兰兔红细胞无溶血作用,不引起新西兰兔红细胞凝聚;供试品组(低温乙醇法)在累计剂量1560 mg/kg和市售对照组(硫酸铵盐析法)在累计剂量1640 mg/kg的情况下,单次静脉注射SD大鼠产生的急性毒性反应相同,未显示出明显毒性,P-ATG(低温乙醇法)最大耐受量(maximum tolerance dose,MTD)>1560 mg/kg,为等效剂量的10.4倍,临床拟用剂量的62.4倍;供试品组(低温乙醇法)低、中、高剂量组分别在每日剂量195、310、780 mg/kg的情况下,重复静脉注射SD大鼠未出现明显毒性;供试品组(低温乙醇法)中剂量组在每日剂量310 mg/kg和市售对照组(硫酸铵盐析法)在每日剂量410 mg/kg的情况下,重复静脉注射SD大鼠产生的毒性特征基本一致,毒性结果变化趋势也较为接近,P-ATG(低温乙醇法)的未见明显毒性作用剂量(no observed adverse effect level,NOAEL)为780 mg/kg,为等效剂量的5.2倍,临床拟用剂量的31.2倍。结论低温乙醇法制品和硫酸铵盐析法制品的毒理特性具有良好的一致性。

关键词：低温乙醇法硫酸铵盐析法抗人T细胞猪免疫球蛋白非临床安全性评价血管刺激试验体外溶血试验单次给药毒性试验重复给药毒性试验

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CD47-5T4双特异性抗体制备及大鼠单次静脉注射给药毒性研究

CD47-5T4双特异性抗体制备及大鼠单次静脉注射给药毒性研究

引用

作者：薛达哈尔滨医科大学

学位级别：硕士

背景及目的近年来,肿瘤仍然是困扰人们健康的最大障碍,也是人类死亡的头号杀手,肿瘤细胞因其特殊的生物学功能是的机体在肿瘤早期很难被发现,多数肿瘤被人们检测到时已经进入中晚期,甚至导致全身的扩散,给治疗带来巨大的困难。而部分可... 详细信息

背景及目的近年来,肿瘤仍然是困扰人们健康的最大障碍,也是人类死亡的头号杀手,肿瘤细胞因其特殊的生物学功能是的机体在肿瘤早期很难被发现,多数肿瘤被人们检测到时已经进入中晚期,甚至导致全身的扩散,给治疗带来巨大的困难。而部分可切除的肿瘤在其外科干预下虽然得到了理想的切除,但仍有部分会发生复发甚至转移,长期以来,尽管人们在肿瘤的防治方面取得了巨大的成就,但面对庞大的肿瘤患者,仍然很难确保高治愈率,相比传统的外科手术治疗和药物治疗,肿瘤的免疫治疗因巨大的优势,而逐渐成为恶性肿瘤治疗的热点,随着研究的不断深入,免疫治疗已经为癌症的治疗提供了新的突破口。免疫治疗是指通过调节机体自身的免疫系统来治疗疾病的一种方法。免疫治疗作为一种相对较新的治疗策略,因其潜在的副作用小、特异性高而受到越来越多的关注。许多癌症的免疫治疗在最近几十年都取得了很大的进展,特别是在复发和转移性癌症的治疗方面。相比传统药物治疗和手术治疗更显示出其特有的优势。针对不同疾病已经开发出多种免疫治疗策略,如基于疫苗的治疗。虽然临床结果令人鼓舞,但免疫治疗中仅有极少数药物被应用于临床[1]。部分原因是由于对药物载体的免疫治疗要求较高,如靶向性、生物相容性、控释等。CD47和5T4抗原,是继PD-1后被学者们广泛研究的的新靶点,随着对其研究的不断深入,其已经成为肿瘤免疫治疗的两个明星分子。CD47和5T4都过表达于体内部分异常细胞,特别是肿瘤细胞中,常见的肿瘤如乳腺癌,胰腺癌,结直肠癌,前列腺癌,卵巢癌中,研究表明,上述两种抗原还于体内后肿瘤的扩散,转移以及预后密切相关,随着分别针对CD47和5T4抗原的特异性抗体的制备成功,他们在前期的临床实验中已经取得了令人鼓舞的效果。免疫治疗的重要组成部分双特异性抗体（Bs Abs）的发展已经有半个世纪之久,双特异性抗体是指结合单个特定抗原中两个位点或者结合不同抗原的两个位点而制备的抗体,因其制备及纯化工艺及设备的迅猛发展,近几年的发展更是突飞猛进,数个双特异性抗体相继问世,特别是在肿瘤的治疗方面展现出巨大的应用前景,CD47-5T4双特异性抗体具备两种单抗的特性,在细胞间信号传导,介导吞噬细胞对肿瘤的吞噬,加速凋亡等众多方面都显示出单抗无法比拟的双特异性抗体的优越性,本次研究就以CD47-5T4双特异性抗体的制备及其对大鼠的单次给药的毒性反应为重点,从而剖析双特异性抗体的研究价值和临床及市场应用前景。方法***47-5T4双功能抗体的制备与鉴定:取等量的CD47a抗体和5T4b抗体（各50mg）,超滤置换缓冲液至PBS中,浓度调整为10mg/ml,p H7.0～7.4;称取TCEP 10mg,用1ml PBS溶液溶解;称取二氯丙酮10mg,用1ml DMA溶解;分别向CD47a抗体和5T4b抗体溶液中加入20倍物质的量的TCEP（190μl）,37°C还原3小时,然后室温放置过夜;将还原后的CD47a抗体和5T4b抗体溶液混合,室温放置1.5 h;向混合溶液中加入30倍物质的量的二氯丙酮-DMA溶液（250μl）从而制备得到CD47-5T4双特异性抗体。***47-5T4大鼠单次静脉注射给药毒性试验:取健康SD大鼠30只,雌雄各半。根据性别及体重,采用分层随机法分为溶剂对照（PBS）组、CD47-5T4低（5 mg/kg）和高（20 mg/kg）二个剂量组,每组5只/性别。各组动物尾静脉注射给予抗体或溶媒,给药容量为10 ml/kg。给药后即刻观察动物的反应情况。给药后第1天开始,每天观察1次动物的死亡或濒死情况以及临床症状,连续观察21天。各组大鼠分别于给药当天以及给药后第1、2、5、8、12、15、19、21天进行体重测定;于D1-D2,D4-D6,D11-D13,D18-D20测定每笼动物摄食量消耗量。各组有2只/性别动物和3只/性别动物分别在D3和D22进行了临床检验学（血液学、血凝学和血液生化学）以及病理学（大体解剖和脏器重量）检查。结果***47-5T4双功能抗体的制备与鉴定结果:通过将等量的CD47a抗体和5T4b抗体（各50mg）,超滤置换缓冲液至PBS中,浓度调整为10mg/ml,p H7.0～7.4;称取TCEP 10mg,用1ml PBS溶液溶解;称取二氯丙酮10mg,用1ml DMA溶解。经过等量混合后还原并偶联得到CD47-5T4双特异性抗体,后经SDS-PAGE电泳后分析不论在还原和非还原状态下,其分子量仍然是150KDa。表明已经成功偶联,即成功制备CD47-5T4双特异性抗体。***47-5T4大鼠单次静脉注射给药毒性试验结果:一般症状观察:CD47-5T4 5 mg/kg和20 mg/kg动物在给药当天及给药后的21天症状观察期,均未见双特异性抗体给药相关的异常反应。体重和摄食量:CD47-5T4

关键词：双特异性抗体 CD47 5T4 CD47-5T4 免疫逃逸肿瘤免疫治疗单次给药毒性试验

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肤康灵喷雾剂皮肤过敏和毒性试验研究

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海峡药学 2019年第10期31卷 18-24页

作者：李勇王英英谢壹科张斌曾统英王三琼四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物研究所四川成都610212 四川省天然药物研究所四川成都610041

目的通过豚鼠Buehler试验、家兔的单次和重复皮肤给药毒性试验,评价肤康灵喷雾剂的安全性。方法Buehler试验:用1g生药/mL的肤康灵喷雾剂致敏和攻击豚鼠,观察豚鼠皮肤的过敏反应情况。单次给药毒性试验:采用最大给药量法,观察家兔的毒性... 详细信息

目的通过豚鼠Buehler试验、家兔的单次和重复皮肤给药毒性试验,评价肤康灵喷雾剂的安全性。方法Buehler试验:用1g生药/mL的肤康灵喷雾剂致敏和攻击豚鼠,观察豚鼠皮肤的过敏反应情况。单次给药毒性试验:采用最大给药量法,观察家兔的毒性反应。重复给药毒性试验:将家兔随机分为完整皮肤和破损皮肤1、2g生药/mL剂量组及相应辅料对照组,每组6只,皮肤给药,连续1个月,停药恢复半个月。进行各项毒理学指标检测。结果Buehler试验:肤康灵喷雾剂对豚鼠皮肤无致敏性。单次给药毒性试验:2g生药/mL的肤康灵喷雾剂24h内3次皮肤给药,对家兔完整皮肤具有轻度的刺激性,但未发现有明显的全身毒性反应。重复给药毒性试验:2g生药/mL剂量组动物给药部位皮屑较其他组更明显,但各组动物均未发现其他与药物有关的毒副反应。结论肤康灵喷雾剂皮肤外用是安全的。

关键词：肤康灵喷雾剂皮肤给药 Buehler试验单次给药毒性试验重复给药毒性试验

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香苓开胃方治疗厌食症临床疗效观察及实验研究

香苓开胃方治疗厌食症临床疗效观察及实验研究

引用

作者：李涵云南中医学院

学位级别：硕士

目的:香苓开胃方具芳香醒脾,开胃和中之效,临床用于治疗小儿厌食症。本课题进行了香苓开胃方的临床疗效观察,并进行安全性评价、探讨其部分药效学机制,为研发小儿厌食院内制剂提供临床与实验室依据。方法:1、临床研究:收集符合纳入标准... 详细信息

目的:香苓开胃方具芳香醒脾,开胃和中之效,临床用于治疗小儿厌食症。本课题进行了香苓开胃方的临床疗效观察,并进行安全性评价、探讨其部分药效学机制,为研发小儿厌食院内制剂提供临床与实验室依据。方法:1、临床研究:收集符合纳入标准的临床病例60例(按20%脱失率计算收集72例),口服“香苓开胃方”,2周为一疗程,连续服用四周。分别于治疗后2周、治疗后4周观察主症、次症改善情况、体重变化,以及治疗过程中是否出现不良反应。疗程结束后分析、评价其临床疗效与安全性。2、实验研究:进行单次给药毒性试验,评价香苓开胃方的安全性;通过小鼠胃排空、小肠推进实验,以及对大鼠胃液量、胃液p H、胃蛋白酶活力和胆汁分泌的影响,探讨香苓开胃方治疗小儿厌食症的药效学机制。结果:1、临床研究结果:实际收集病例72例,选择60例进行统计分析。香苓开胃方治愈31例,显效18例,有效9例,无效2例,总有效率96.7%。治疗前后证候积分比较,除“形体”改变不明显外(P>0.05,差异无统计学意义),其余相关症状均可得到明显改善,且体重增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。2、实验研究结果:(1)单次给药毒性试验表明,香苓开胃组小鼠的最大给药量为人全日用药量的160倍,且未观察到明显毒性反应。(2)小鼠胃排空和肠推进影响实验证实:香苓开胃高、中、低剂量组与正常对照组比较,差异无显著意义(P>0.05)。(3)对大鼠胃液分泌量、胃液p H值、胃蛋白酶活性、胆汁分泌的影响:与正常对照组比较,香苓开胃方低剂量能显著提高大鼠胃蛋白酶活性(P<0.01),而对大鼠胃液分泌量和胃液p H值影响均不明显(P>0.05)。香苓开胃汤高、低剂量组对大鼠胆汁分泌有促进作用,其中香苓开胃方高剂量组在30min、60min和120min时与正常对照组相比能显著增加胆汁分泌量,香苓开胃方低剂量组在30min与正常对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论:香苓开胃方治疗小儿厌食症疗效确切,安全可靠。其作用机制与提高大鼠胃蛋白酶活性、促进胆汁分泌有关。值得进一步深入研究。

关键词：小儿厌食芳香醒脾临床观察单次给药毒性试验胃蛋白酶活性

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清开灵注射液的单次给药毒性反应研究

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中药材 2011年第2期34卷 254-258页

作者：陈莉婧汪艳贺帅廖国平张忠义南方医科大学珠江医院药剂科广东广州510512

目的:研究清开灵注射液引起的毒性反应。方法:单次给药毒性试验——昆明种小鼠尾静脉注射药液1次,观察14 d内动物的反应。体外溶血试验——对不同清开灵注射液及其成分进行溶血试验。结果:在给药后很短时间内,随药物剂量增加,小鼠出现... 详细信息

目的:研究清开灵注射液引起的毒性反应。方法:单次给药毒性试验——昆明种小鼠尾静脉注射药液1次,观察14 d内动物的反应。体外溶血试验——对不同清开灵注射液及其成分进行溶血试验。结果:在给药后很短时间内,随药物剂量增加,小鼠出现乏力、抽搐、昏迷甚至死亡的不同反应;高剂量组小鼠,在血常规检测中发现红细胞、白细胞计数以及血红蛋白含量偏低,在病理切片中显示肺部充血明显;用药组与生理盐水对照组比较血清电解质(K+、Na+,Ca2+)含量无显著性差异;清开灵注射液拆方后的金银花、栀子在一定浓度条件下均可引起溶血,其中金银花的溶血作用最明显;不同批号的清开灵注射液在较高浓度下也产生不同程度的溶血作用。清开灵注射液在体外对其致敏Balb/C小鼠和未经致敏Balb/C小鼠的溶血度无显著差异。结论:清开灵注射液在临床上的部分不良反应,可能是药液中金银花和栀子等引起血管内急性溶血而出现的,且溶血作用与过敏性无关。

关键词：清开灵注射液单次给药毒性试验体外溶血试验金银花栀子

来源：评论

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急性毒性试验的研究进展

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中国新药杂志 2009年第21期18卷 2024-2027页

作者：王庆利王海学马磊国家食品药品监督管理局药品审评中心

ICH及其指导原则M3中对急性毒性试验的科学意义、在药物研发进程中的时间安排、注册要求等进行了大量讨论。近几年,随着制药企业间药物非临床研究资料的共享,以及动物试验3R原则的不断推进,急性毒性试验在药物研发及注册中的作用正发生... 详细信息

ICH及其指导原则M3中对急性毒性试验的科学意义、在药物研发进程中的时间安排、注册要求等进行了大量讨论。近几年,随着制药企业间药物非临床研究资料的共享,以及动物试验3R原则的不断推进,急性毒性试验在药物研发及注册中的作用正发生着深刻的变化。文中结合我国新药研发和指导原则的实际情况,对该试验的研究进展及科学背景进行讨论,为我国的研究和管理要求提供一些参考。

关键词：急性毒性试验单次给药毒性试验半数致死量(LD50)

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对化学药物急性毒性试验的思考

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中国新药杂志 2004年第11期13卷 961-964页

作者：王庆利彭健国家食品药品监督管理局药品审评中心国家食品药品监督管理局药品审评中心北京 100038

急性毒性试验(acute toxicity),又称单次给药毒性试验(single dose toxicity),是指动物给药一次或24h内多次给药后,一定时间内所产生的毒性反应及死亡过程。从新药开发的客观规律来看,急性毒性试验处在毒理研究的早期阶段,所获得的信息... 详细信息

急性毒性试验(acute toxicity),又称单次给药毒性试验(single dose toxicity),是指动物给药一次或24h内多次给药后,一定时间内所产生的毒性反应及死亡过程。从新药开发的客观规律来看,急性毒性试验处在毒理研究的早期阶段,所获得的信息有助于重复给药毒性试验的剂量选择,可初步揭示受试物可能的毒性作用靶器官,同时也会暴露一些迟发的毒性反应。另外,急性毒性试验的结果有时可用作Ⅰ期临床试验起始剂量选择的参考,并能提供一些与人类急性药物中毒相关的信息。在此就化学药物急性毒性试验发展概况、科学意义及相关

关键词：急性毒性试验单次给药毒性试验半数致死量

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