研究目的:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T Cell)已成为免疫疗法领域的研究热点,在治疗肿瘤上具有巨大的潜力。但是CAR-T治疗产品有着强大的治疗效果同时,存在很大安全隐患,其中包括细胞因子风暴、脱靶毒性和神经...
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研究目的:嵌合抗原受体T细胞(CAR-T,Chimeric Antigen Receptor T Cell)已成为免疫疗法领域的研究热点,在治疗肿瘤上具有巨大的潜力。但是CAR-T治疗产品有着强大的治疗效果同时,存在很大安全隐患,其中包括细胞因子风暴、脱靶毒性和神经毒性。因此,临床前关注其毒副作用具有一定的必要性。本研究给予受试物(CAR-T治疗产品)后,观察其对小鼠的毒副作用及其对中枢神经系统的影响,为临床用药提供可靠的试验依据。研究方法:试验采用B-NDG小鼠,雌雄各半,设置2个功能组别,包括主试验组和卫星组,每个功能组均分别设置阴性对照、溶媒对照、低(1×10～6cells/只)、中(5×10～6cells/只)和高(3×10～7cells/只)剂量组,动物采用尾静脉注射,给药一次,连续观察30天后进行剖检。主试验组采用50只小鼠,动物给药后连续观察30天,每周称量一次动物体重,其中阴性对照组、溶媒对照组、低剂量组和中剂量组动物在给药前、给药后30min、3h、1d、7d、14d、28d对动物进行运动功能、感觉功能、自主活动等行为观察。卫星组采用36只小鼠,进行细胞因子的测定。研究结果:给药后30天内,临床症状结果显示,低剂量组1只动物出现竖毛和活动减少,高剂量组2只动物出现出现竖毛、弓背、活动减少、眯眼等症状,研究报道,动物出现移植物抗宿主反应(GVHD)症状为消瘦、弓背和活动减少等症状,因此推测本研究动物出现的症状可能是由于动物给予外源性细胞后出现的GVHD反应;行为学观测结果表明,中剂量组个别动物出现共济失调和自主活动降低,但与溶媒对照组未见明显统计学差异;细胞因子结果显示,给药后第1、3、14天,高剂量诱导IFN-γ增高,且与溶媒对照组有明显统计学差异(p<0.05或p<0.01);给药后第28天,高剂量诱导IFN-γ、TNF和IL-10明显增高,且与溶媒对照组有明显统计学差异(p<0.01或p<0.05);大体病理学结果表面,高剂量组动物出现肝脏体积变大和表面粗糙、脾脏体积变大和肾脏体积变大与受试物相关;与给予受试物相关的组织病理学改变为肝脏混合细胞聚集、肝细胞坏死、纤维组织增生;脾脏混合细胞聚集;肾脏混合细胞聚集。研究结论:给予受试物后,动物出现竖毛、弓背、活动减少和眯眼等症状、IFN-γ、TNF和IL-10等细胞因子不同程度升高及组织病理学改变与给予小鼠外源性细胞(CAR-T产品)产生GVHD从而诱导机体免疫应答反应相关,建议临床用药密切关注。
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