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基于网络药理学与分子对接探讨左归丸调控AGS/RAGE/JAK2/STAT3信号通路促卵巢血管生成的机制

中药药理与临床 2024年

作者：彭万春宋谦谦段恒重庆医科大学中医药学院中医药防治代谢性疾病重庆市重点实验室重庆中医药学院中西医结合学院

目的：基于网络药理学及半柔性分子对接研究左归丸对初老大鼠卵巢血管生成与AGES/RAGE/JAK2/STAT3信号通路的关系，探讨左归丸改善初老大鼠卵巢功能低下的作用机制。方法：运用网络药理学系统进行深入的研究，全面分析中药复方“左归丸... 详细信息

目的：基于网络药理学及半柔性分子对接研究左归丸对初老大鼠卵巢血管生成与AGES/RAGE/JAK2/STAT3信号通路的关系，探讨左归丸改善初老大鼠卵巢功能低下的作用机制。方法：运用网络药理学系统进行深入的研究，全面分析中药复方“左归丸”的有效化学成分和靶向效应，预测其靶标和信号通道。并深入分析左归丸复方如何针对一系列卵巢功能减退性疾病，例如早期卵巢功能失调、卵巢萎缩、卵巢储备功能下降、围绝经期综合征等的共同作用机制。利用Autodock-vina软件进行分子级别的动态对接试验；通过动物模型实验，对上述网络药理学和分子对接的成果进行确认和验证。将40只年龄14个月且性周期紊乱的SD雌性大鼠分别随机分为模型对照组、结合雌激素65 μg/kg组、左归丸11、33 g/kg组；另选10 只 4 月龄雌性SD大鼠作为青年组，1 次/d，连续灌胃15 d。末次灌胃24 h后处死大鼠，取卵巢组织计算脏器指数。采用HE染色，观察卵巢各级卵泡数、黄体数、卵巢血管数等的变化；以免疫组化法检测卵巢组织JAK2、ｐ-JAK2、STAT3、ｐ-STAT3、NFATc1蛋白表达；Western blot法验证卵巢组织中的Rage、p-JAK2、p-STAT3、NFATc1蛋白的表达。结果：左归丸的主要活性成分有甜菜素、红苋甾酮、α1-谷甾醇、环阿屯醇、荜茇宁等。预测出靶标共有229个，核心靶点包括IL-6、TNF、VEGFA、AKT1、TP53、ESR1等。排列前5的KEGG信号通路为AGEs-RAGE信号通路、癌症信号通路、NF-κB信号通路、Apelin信号通路、癌症中的蛋白多糖。左归丸与通路靶点的结合强度位于-7.6～-2.9 kcal/mol的范围内。与青年组大鼠相比，模型对照组大鼠卵巢组织中Rage、ｐ-JAK2、ｐ-STAT3、NFATc1蛋白表达明显下调（P<0.05）；在用药后的各组大鼠中，各级生长卵泡数、黄体数以及血管数目明显上升（P＜0.05），而闭锁卵泡数明显下降（P＜0.05），同时，卵巢中Rage、ｐ-JAK2、ｐ-STAT3、NFATc1蛋白表达显著上调（P＜0.05）。结论：左归丸可能通过激活AGES/RAGE/JAK2/STAT3信号通路，促进卵巢血管生成，改善初老大鼠卵巢功能。

关键词：左归丸卵巢血管生成卵巢功能低下性病症糖基化终末产物受体酪氨酸蛋白激酶2 信号转导和转录激活因子3 网络药理学分子对接

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补肾和血复方中药干预DOR大鼠卵巢血管生成的机制研究

补肾和血复方中药干预DOR大鼠卵巢血管生成的机制研究

引用

作者：高同庆湖北中医药大学

学位级别：硕士

目的:通过对VEGF/VEGFR-2和Ang-1/Ang-2/Tie-2信号通路和相关细胞因子的研究,探讨补肾和血复方中药调控DOR大鼠卵巢血管生成的机制。方法:选取60只动情周期正常的8～9周龄雌性未交配SD大鼠随机分为6组:对照组、环磷酰胺组、戊酸雌二醇... 详细信息

目的:通过对VEGF/VEGFR-2和Ang-1/Ang-2/Tie-2信号通路和相关细胞因子的研究,探讨补肾和血复方中药调控DOR大鼠卵巢血管生成的机制。方法:选取60只动情周期正常的8～9周龄雌性未交配SD大鼠随机分为6组:对照组、环磷酰胺组、戊酸雌二醇组、中药低剂量组、中药中剂量组和中药高剂量组,每组10只,对照组给予生理盐水、其余各组大鼠给予75mg/kg环磷酰胺单次腹腔注射,以复制DOR模型。分组给药21天,阴道脱落细胞学刘氏染色观察大鼠动情周期变化,处死后取腹主动脉血和双侧卵巢,ELISA检测大鼠血清E2、FSH和AMH水平,HE染色观察大鼠卵巢组织形态,透射电镜观察卵巢组织超微结构,WB和RT-q PCR分别检测大鼠卵巢VEGF、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF、PDGF蛋白和mRNA表达,IHC检测大鼠卵巢VEGF、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF、PDGF表达和定位。结果:（1）一般情况:对照组大鼠毛色光亮,活动状态良好,饮食及二便正常;环磷酰胺组大鼠皮毛色微黄,状态一般,饮食欠佳,体重较前减轻,对外界刺激减弱;戊酸雌二醇组及中药组大鼠皮毛较环磷酰胺组更有光泽,饮食和活动均尚可,体重缓慢上升。（2）动情周期:造模后对照组大鼠动情周期基本稳定,其余各组大鼠动情周期紊乱,药物干预后,各组大鼠动情周期均有不同程度地恢复。（3）血清E2、FSH和AMH情况:环磷酰胺组的FSH水平升高、AMH和E2水平均降低（P<0.05）;戊酸雌二醇组和中药低剂量组的E2水平显著升高（P<0.01）。与环磷酰胺组比较,戊酸雌二醇组和中药各组的FSH水平均降低、AMH和E2水平均升高（P<0.05）。（4）卵巢组织形态学:环磷酰胺组大鼠卵巢出现髓质部分萎缩、颗粒细胞层数减少、卵泡数量减少。戊酸雌二醇组各级卵泡逐渐恢复正常生长。中药各组卵巢髓质内可见血管丰富,且卵泡数量较环磷酰胺组明显增多。（5）卵巢组织超微结构:环磷酰胺组见线粒体数量减少、肿胀,细胞胞质核质部分溶解,粗面内质网和高尔基器扩张。戊酸雌二醇组线粒体中度肿胀,高尔基器及内质网轻度扩张。中药各组线粒体肿胀程度较环磷酰胺组均有不同程度的减轻,线粒体数量增多,内质网少许扩张,核轻度固缩,伴有分泌颗粒,并可见正常形态的自噬小体、高尔基器和大量成簇分布的脂滴。（6）WB检测大鼠卵巢VEGF、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF和PDGF的蛋白表达:与对照组比较,环磷酰胺组的VEGF和PDGF、戊酸雌二醇组的Ang-1和PDGF、中药中剂量组的VEGFR-2蛋白水平均降低（P<0.05）,中药高剂量组的VEGFR-2、bFGF蛋白水平升高（P<0.05）。与环磷酰胺组比较,戊酸雌二醇组的VEGF、中药中剂量组的Ang-1、bFGF、Tie-2和中药高剂量组的VEGF、Ang-1、Tie-2、bFGF、PDGF蛋白水平均升高（P<0.05）。与戊酸雌二醇比较,中药中剂量组的VEGF、VEGFR-2蛋白水平均降低（P<0.05）,中药低剂量组的bFGF、中药中剂量组的Ang-1、Ang-2、PDGF、bFGF和中药高剂量组的VEGFR-2、Ang-1、Ang-2、bFGF蛋白水平均升高（P<0.05）。（7）RT-q PCR检测大鼠卵巢VEGF、VEGFR-2、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF和PDGF mRNA的表达:与对照组比较,环磷酰胺组的Ang-1 mRNA表达水平降低（P<0.05）,戊酸雌二醇组的Ang-2、PDGF、Tie-2、中药低剂量组的VEGF、Ang-2、中药中剂量组的VEGF和中药高剂量组的Ang-1、Tie-2mRNA表达水平均升高（P<0.05）。与环磷酰胺组比较,戊酸雌二醇组的Ang-1、Ang-2、bFGF、PDGF mRNA表达水平显著升高（P<0.01）;中药低中剂量组的VEGF、VEGFR-2、Ang-2和中药高剂量组的VEGFR-2、bFGF、Ang-1mRNA表达水平均升高（P<0.05）。与戊酸雌二醇组比较,中药组的Ang-2、中药低中剂量组的PDGF mRNA表达水平降低（P<0.05）,中药低中剂量组的VEGF和中药高剂量组的Ang-1、Tie-2 mRNA表达水平均升高（P<0.05）。（8）IHC检测大鼠卵巢VEGF、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF和PDGF的表达和定位:VEGF、Ang-1、Ang-2、Tie-2、bFGF和PDGF在大鼠卵巢血管内皮细胞内均有表达,呈棕黄色颗粒。与对照组比较,环磷酰胺组的VEGF、bFGF、Ang-1、Ang-2、戊酸雌二醇组的VEGF、Ang-1、Ang-2、bFGF和中药低中剂量组的bFGF表达水平均下

关键词：卵巢储备功能减退补肾和血复方中药卵巢血管生成精血理论

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