检索结果-内蒙古大学图书馆

解放军医学杂志 2019年第3期44卷 222-227页

作者：南鹏李春晓孙芳洲窦娜郭建宾王海娟国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室北京100021

目的初步筛选食管癌细胞中的耐药相关基因,分析其与食管癌患者预后不良的相关性,探讨其调控食管癌耐药的潜在机制。方法分析GDSC数据库中收录的食管癌细胞系对药物敏感性的数据,筛选出同时对顺铂和多西他赛相对敏感或耐药的细胞系;借助... 详细信息

目的初步筛选食管癌细胞中的耐药相关基因,分析其与食管癌患者预后不良的相关性,探讨其调控食管癌耐药的潜在机制。方法分析GDSC数据库中收录的食管癌细胞系对药物敏感性的数据,筛选出同时对顺铂和多西他赛相对敏感或耐药的细胞系;借助R语言edgeR软件包,以log2(变化倍数)大于1或小于–1且P<0.05为筛选标准,对两组细胞系转录组数据进行差异表达基因分析;选择在耐药组中相对高表达的基因进行GO生物学过程富集聚类分析,了解其可能调控的与耐药相关的信号通路;结合文献报道,获得新的可能与化疗耐药相关的基因。在食管癌患者肿瘤组织的转录组数据中分析所获得的基因的表达水平与患者临床病理特征及预后的相关性,最终通过STRING数据库在线预测与筛选获得的基因表达产物互作的蛋白,分析其发挥作用的潜在机制。结果初步筛选获得同时对顺铂和多西他赛相对耐药和敏感的食管癌细胞系各5株;分析耐药和敏感两组细胞系的转录组数据,最终共筛选获得1097个差异表达基因,包括在耐药组中高表达的基因532个、低表达的基因565个。将耐药组高表达的基因进行GO富集分析,发现受体蛋白酪氨酸激酶通路被显著富集,该通路中的差异表达基因FGR的表达水平与临床食管癌患者肿瘤T分期(P=0.021)、临床分期(P=0.007)及预后(P=0.0021)显著相关。蛋白相互作用分析表明,FGR与多个蛋白直接或间接互作,FGR可能主要以激酶的形式发挥作用。结论受体蛋白酪氨酸激酶通路与食管癌细胞耐药显著相关,该信号通路中的FGR基因表达水平与食管癌患者的临床病理分期及预后显著相关,其可能通过磷酸化下游靶蛋白进而调控食管癌细胞的耐药。

关键词：食管癌耐药受体蛋白酪氨酸激酶信号通路 FGR基因

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MTA1通过激活MEK/ERK/p90RSK信号通路促进食管鳞癌发生发展

MTA1通过激活MEK/ERK/p90RSK信号通路促进食管鳞癌发生发展

引用

作者：南鹏北京协和医学院

学位级别：硕士

目的肿瘤转移相关蛋白1(Metastasis-associated protein 1,MTA1)是一个与肿瘤发生发展相关的表观遗传调节因子,在多种人类肿瘤细胞中表达上调,与肿瘤侵袭、转移等恶性表型密切相关。目前,关于MTA1在食管鳞癌发生发展过程中的作用及其潜... 详细信息

目的肿瘤转移相关蛋白1(Metastasis-associated protein 1,MTA1)是一个与肿瘤发生发展相关的表观遗传调节因子,在多种人类肿瘤细胞中表达上调,与肿瘤侵袭、转移等恶性表型密切相关。目前,关于MTA1在食管鳞癌发生发展过程中的作用及其潜在的机制,我们还知之甚少。本研究旨在探讨MTA1对食管鳞癌发生发展的影响及其作用机制。方法通过蛋白免疫印迹实验及免疫组化实验分别检测人食管鳞癌细胞系及人食管鳞癌组织芯片中MTA1的表达水平;采用化学致癌物硝基喹啉(4-NQO)诱发小鼠食管鳞癌,探究MTA1在食管鳞癌发生发展过程中的作用;借助实时细胞动态分析技术(RTCA)及克隆形成实验检测MTA1对正常食管上皮细胞及食管鳞癌细胞增殖的作用;通过Transwell实验评价MTA1对食管鳞癌细胞侵袭迁移的影响;采用小鼠皮下移植瘤模型验证MTA1敲降对肿瘤细胞体内增殖能力的影响;利用转录组测序分析富集得到MTA1在食管鳞癌中可能参与调控的信号通路,并用蛋白免疫印迹实验予以证实;采用MTA1所调控通路的靶向抑制剂处理食管鳞癌细胞,检测其对食管鳞癌细胞克隆形成及侵袭迁移能力的影响。结果与正常食管上皮细胞及癌旁组织相比,食管鳞癌细胞系及癌组织中MTA1表达显著上调。在4-NQO诱导下,MTA1转基因小鼠的食管鳞癌的癌灶数目及食管鳞癌组织中Ki-67阳性肿瘤细胞比例均显著高于野生型小鼠。MTA1高表达可显著促进人正常食管上皮细胞的增殖及克隆形成;与对照细胞相比,MTA1高表达的食管鳞癌细胞系KYSE410的克隆形成、迁移、侵袭能力分别提高了 318.10-%±38.1%、43.7%±12.3%和37.5%±25.6%;MTA1高表达的KYSE450细胞克隆形成、迁移、侵袭能力分别提高了 17.2%±2.8%、66.6%±22.4%和 164.3±44.7%。敲降 MTA1 后,食管鳞癌细胞的恶性表型被显著抑制、食管鳞癌细胞皮下成瘤能力明显降低。机制研究发现,MTA1可调控食管鳞癌细胞中MAPK通路的激活;敲降MTA1可显著降低MEK、ERK及其下游激酶p90RSK的磷酸化水平,反之亦然。使用MEK及ERK靶向抑制剂可显著降低MTA1高表达的食管鳞癌细胞的克隆形成、迁移及侵袭能力。结论MTA1在食管鳞癌细胞系及人食管鳞癌组织中表达上调;敲降或高表达MTA1显著影响食管鳞癌细胞的克隆形成、侵袭迁移及体内皮下成瘤能力;MTA1通过激活MEK/ERK/p90RSK通路促进食管鳞癌发生发展,MAPK通路的靶向抑制剂可显著抑制食管鳞癌细胞的恶性表型。目的初步筛选食管癌细胞中耐药相关基因,检验其与食管癌患者预后不良的相关性,预测其调控食管癌耐药的潜在机制。方法分析GDSC数据库中收录的食管癌细胞系对药物敏感性的数据,筛选出同时对顺铂和多西他赛相对敏感或耐药的细胞系;借助R语言edgeR软件包,以log2(变化倍数)大于1或小于-1且P值小于0.05为筛选标准,对两组细胞系转录组数据进行差异表达基因分析;选择在耐药组中相对高表达的基因进行GO生物学过程富集聚类分析,确定这些基因可能调控的与耐药相关的信号通路;结合文献报道,获得新的可能与化疗耐药相关的基因。在食管癌患者肿瘤组织的转录组数据中检验筛选出基因的表达水平与患者临床病理特征及预后的相关性,最终通过STRING数据库在线预测与筛选获得的基因表达产物互作的蛋白,分析其发挥作用的潜在机制。结果初步筛选获得同时对顺铂和多西他赛相对耐药和敏感的食管癌细胞系各5株;分析耐药和敏感两组细胞系的转录组数据,最终共筛选获得1097个差异表达基因,包括在耐药组中高表达的基因532个、低表达的基因565个;将耐药组高表达的基因进行GO富集分析,发现受体蛋白酪氨酸激酶通路被显著富集;该通路中的差异表达基因FGR的表达水平与临床食管癌患者肿瘤T分期(P=0.021)、临床分期(P=0.007)及预后(P=0.0021)显著相关;蛋白相互作用分析表明,FGR与多个蛋白直接或间接互作,FGR可能主要以激酶的形式发挥作用。结论受体蛋白酪氨酸激酶通路是与食管癌细胞耐药最显著相关的信号通路,该信号通路中的FGR基因的表达水平与食管癌患者的临床病理分期及预后显著相关,其可能通过磷酸化下游靶蛋白进而调控食管癌细胞耐药。

关键词： MTA1 食管鳞癌肿瘤发生 MAPK信号通路食管癌耐药受体蛋白酪氨酸激酶信号通路 FGR基因

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