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生物化学与生物物理进展 2022年第6期49卷 1146-1154页

作者：陈磊巩卫康李春华北京工业大学环境与生命学部北京100124

目的阿片受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR),主要通过变构转导胞外区内源性配体结合信号,使其与胞内区效应蛋白偶联来介导镇痛反应。δ阿片受体(DOP)除了与疼痛控制有关外,还与情绪控制有关,是一个很有吸引力的治疗靶点。本文旨在分析DOP... 详细信息

目的阿片受体是一种G蛋白偶联受体(GPCR),主要通过变构转导胞外区内源性配体结合信号,使其与胞内区效应蛋白偶联来介导镇痛反应。δ阿片受体(DOP)除了与疼痛控制有关外,还与情绪控制有关,是一个很有吸引力的治疗靶点。本文旨在分析DOP的结构动力学和变构效应。方法首先利用各向异性网络模型(anisotropic network model,ANM)对DOP进行建模,通过慢运动模式和快运动模式残基涨落探索DOP的结构动力学与功能的关系。然后,结合微扰响应扫描(perturbation-response scanning,PRS)对DOP中与变构通信相关的关键残基进行识别。结果慢运动模式可以很好地识别DOP的结构以及功能性钠离子结合位点,快运动模式可以识别出对蛋白质结构稳定起重要作用的关键残基。残基运动相关性分析发现胞外/胞内的跨膜螺旋与环状区域之间存在正相关性,这些区域相互作用促进DOP与配体的结合。PRS分析中敏感性高和效应性高的关键残基在DOP的变构通信中发挥重要作用。结论这项工作有助于加强对δ阿片受体变构通讯机制的理解,并为药物设计提供有价值的信息。

关键词： δ阿片受体(DOP) 各向异性网络模型微扰响应扫描动力学变构机制

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基于各向异性网络模型分析A_(2A)腺苷受体变构过程中的关键残基

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内蒙古工业大学学报（自然科学版） 2024年第6期43卷 495-502页

作者：余俊锋张颖内蒙古工业大学理学院呼和浩特010051

A_(2A)腺苷受体(A_(2A) Adenosine receptor,A_(2A)AR)是A类G蛋白偶联受体的重要成员,在内源性激动剂腺苷介导的跨膜信号传导中发挥关键作用,参与许多重要的信号调节过程。基于各向异性网络模型,分析了A_(2A)AR非激活态、中间态以及激... 详细信息

A_(2A)腺苷受体(A_(2A) Adenosine receptor,A_(2A)AR)是A类G蛋白偶联受体的重要成员,在内源性激动剂腺苷介导的跨膜信号传导中发挥关键作用,参与许多重要的信号调节过程。基于各向异性网络模型,分析了A_(2A)AR非激活态、中间态以及激活态的快、慢运动模式残基的均方涨落,识别了A_(2A)AR变构过程中与结构稳定性及功能相关的关键残基。利用残基对间运动的相关性与相互作用,分析了A_(2A)AR变构过程中二级结构间的相关性和维持结构稳定的重要残基,研究结果为相关疾病与药物开发提供理论帮助。

关键词： A_(2A)腺苷受体各向异性网络模型均方涨落关键残基

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基于各项异性网络模型研究μ阿片受体的动力学及关键位点

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生物医学 2024年第3期14卷 379-387页

作者：翟超颖北京工业大学化学与生命科学学院北京

阿片类药物主要通过选择性作用于μ阿片受体(μ-opioid receptor, MOR),激活抑制性G蛋白来实现镇痛的效果。由于其使用常伴随成瘾、呼吸抑制等严重的不良反应,针对阿片受体的药物研发成为一大挑战。为研究MOR的结构动力学和功能性关键位... 详细信息

阿片类药物主要通过选择性作用于μ阿片受体(μ-opioid receptor, MOR),激活抑制性G蛋白来实现镇痛的效果。由于其使用常伴随成瘾、呼吸抑制等严重的不良反应,针对阿片受体的药物研发成为一大挑战。为研究MOR的结构动力学和功能性关键位点,首先基于各向异性网络模型(Anisotropic network model, ANM)分析低频、高频运动模式下的残基涨落以及残基间的交叉相关涨落;然后,构造氨基酸复杂网络识别与变构信号传导相关的关键残基。结果表明,慢运动模式可有效识别结构中的功能区域,快运动模式能够识别对稳定MOR非活性结构重要的热点残基,运动相关性分析则揭示了跨膜螺旋区域变构信号的转导机制。另外,复杂网络识别出的关键残基在配体结合和信号传递中起重要作用。本工作有助于理解μ阿片受体的动力学特性和关键位点,并为药物设计提供有益的参考信息。

关键词： μ阿片受体MOR 各向异性网络模型复杂网络模型关键残基

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HIV-1逆转录酶的分子对接及运动功能相关性分析

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原子与分子物理学报 2016年第6期33卷 963-972页

作者：杜文义胡建平左柯梁立刘嵬苟小军成都大学药食同源植物资源开发重点实验室成都610106 乐山师范学院化学学院乐山614004

目的研究逆转录酶的运动性和生理功能的关系,以及N-乙酰基-β-芳基-1,2-二脱氢乙胺类衍生化合物与其的分子识别,方法采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究了p66和p66-DNA的运动模式差异,并用分子对接方法研究化合物与逆转录酶的识别... 详细信息

目的研究逆转录酶的运动性和生理功能的关系,以及N-乙酰基-β-芳基-1,2-二脱氢乙胺类衍生化合物与其的分子识别,方法采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究了p66和p66-DNA的运动模式差异,并用分子对接方法研究化合物与逆转录酶的识别.结果 DNA的结合对p66各区域的运动方向影响不大,但其运动的幅度大大降低.分子对接结果发现Y115和M184的疏水结构在识别的过程中起到重要作用.结论基于各个区域的运动方向分析,推测手指区和RNase H区的开合运动可能是逆转录酶发挥逆转录功能的重要原因.并且,N-乙酰基-β-芳基-1。

关键词： HIV-1逆转录酶高斯网络模型各向异性网络模型分子对接新药设计

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β2AR的振动模式与离子通道开合状态研究

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光谱学与光谱分析 2020年第S1期40卷 269-270页

作者：钟红梅陈峰蔡开聪福建师范大学化学与材料学院福建省先进材料化工基础重点实验室福建福州350007 宁德师范学院特色生物化工材料福建省重点实验室福建宁德352100 福建省理论与计算化学重点实验室福建厦门361005

借助各向异性网络模型(anisotropic network model,ANM)预测β2肾上腺素受体(β2 adrenergic receptor,β2AR)分子骨架的振动模式,系统考察β2AR蛋白质跨膜螺旋结构域中各亚基的振动运动的相关性,解析β2AR与配体结合的相互作用机理及... 详细信息

借助各向异性网络模型(anisotropic network model,ANM)预测β2肾上腺素受体(β2 adrenergic receptor,β2AR)分子骨架的振动模式,系统考察β2AR蛋白质跨膜螺旋结构域中各亚基的振动运动的相关性,解析β2AR与配体结合的相互作用机理及其离子通道开合机制。

关键词： β2AR 各向异性网络模型振动运动

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HIV-1整合酶四聚体的模建及结构基础研究

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江苏农业科学 2017年第22期45卷 32-37页

作者：左柯胡建平杜文义梁立刘嵬苟小军药食同源植物资源开发四川省高校重点实验室/四川抗菌素工业研究所/成都大学四川成都610106 乐山师范学院化学学院四川乐山614004

HIV-1整合酶(HIV-1 IN)是目前开发抗艾滋病药中最具潜力的药物靶点之一,四聚体是该蛋白发挥生物学功能的主要聚集体形式。为了得到IN四聚体与病毒DNA的复合物,并研究其运动性与生物学功能的关系,采用同源模建、结构优化及叠落等方法,在... 详细信息

HIV-1整合酶(HIV-1 IN)是目前开发抗艾滋病药中最具潜力的药物靶点之一,四聚体是该蛋白发挥生物学功能的主要聚集体形式。为了得到IN四聚体与病毒DNA的复合物,并研究其运动性与生物学功能的关系,采用同源模建、结构优化及叠落等方法,在Tn5转座酶的基础上建立了IN-DNA的复合物模型,并采用高斯网络模型和各向异性网络模型研究四聚体的运动模式。Ramachandran Plot分布和Profile-3D结果验证了复合物模型的合理性。运动模式结果表明,四聚体的N-端、C-端的运动有利于螯合DNA,而核心区的稳定状态是IN发挥整合作用的前提。分子对接结果表明,IN抑制剂更偏向于结合在四聚体中间CCD与病毒DNA结合的区域。

关键词： HIV-1整合酶四聚体病毒DNA 高斯网络模型各向异性网络模型分子对接

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基于弹性网络的蛋白去折叠模拟方法研究

基于弹性网络的蛋白去折叠模拟方法研究

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作者：郑烨翰华南农业大学

学位级别：硕士

蛋白质折叠是分子生物学中的一个基础性问题。蛋白质折叠机理的研究，对探索生物现象机理以及蛋白质构象病的治疗具有重要意义。前期研究中通过全原子的分子动力学和Monte Carlo的方法对蛋白质折叠和去折叠进行模拟，均可得到良好的构... 详细信息

蛋白质折叠是分子生物学中的一个基础性问题。蛋白质折叠机理的研究，对探索生物现象机理以及蛋白质构象病的治疗具有重要意义。前期研究中通过全原子的分子动力学和Monte Carlo的方法对蛋白质折叠和去折叠进行模拟，均可得到良好的构象特征数据和模拟过程，但是以上方法存在耗时较长、可模拟的时间跨度有限以及结果不稳定等问题。本文提出了一种简单快速的蛋白质去折叠模拟方法，该方法基于弹性网络模型、蛋白质构象稳定性分析以及结构模建。本文采用了高斯网络模型Gaussian Network Model(GNM)和各向异性网络模型Anisotropic Network Model(ANM)来区分出蛋白质去折叠过程中的不稳定区域，通过迭代的结构模建(Structure Modeling)方法来获得蛋白质去折叠的轨迹，即一系列中间构象。本文的主要工作包括以下几个方面：　　(1)分析弹性网络用于研究蛋白质构象变化的机理，并发现前期的弹性网络研究中的局限性--只能得到残基连接信息，无法完整地呈现去折叠的构象变化。　　(2)研究了结构模建的原理，并将该方法与两种弹性网络模型进行组合应用，对去折叠模拟方法进行了改进，得到了蛋白质去折叠构象变化的路径。　　(3)在去折叠模拟中发现，部分只具有共价连接的残基在弹性网络的波动性分析中不会被定性为不稳定残基，因此影响了模拟的效果，本文根据这一问题提出了一个不稳定条件，即当某残基的连接数少于4个时，则判定为不稳定残基，并证明了这一改进的有效性。　　(4)从RMSD值、去折叠的三维结构和二级结构变化的角度评价本文所提出的方法的科学性，并定位去折叠过程中的过渡态，同时通过残基突变的方式来获得过渡态的Φ值，并与生物实验的Φ值作比较。　　本文使用该方法对chymotrypsin inhibitor2(CI2)和α-spectrin SH3 domain(SH3)两个蛋白质进行了模拟，得到的去折叠路径与前期的分子动力学结果一致。此外，实验中还获取到了两个蛋白质在去折叠过程中的过渡态，并在同生物实验值的比较中取得明显的相关性(相关系数超过0.8)。该实验充分说明了本文提出的去折叠模拟方法是一种有效且快速的研究蛋白质去折叠机理的手段。

关键词：蛋白质去折叠高斯网络模型各向异性网络模型结构模建弹性网络

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蛋白质折叠及蛋白质功能性运动的研究

蛋白质折叠及蛋白质功能性运动的研究

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作者：苏计国北京工业大学

学位级别：硕士

随着人类基因组计划的顺利完成，以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代已经到来。从蛋白质一维序列预测其三维结构，进而从三维结构预测其生物学功能是蛋白质组学研究的重要组成部分。储存在DNA分子中的遗传信息转录... 详细信息

随着人类基因组计划的顺利完成，以功能基因组学和蛋白质组学为主要研究内容的后基因组时代已经到来。从蛋白质一维序列预测其三维结构，进而从三维结构预测其生物学功能是蛋白质组学研究的重要组成部分。储存在DNA分子中的遗传信息转录到RNA，然后翻译为蛋白质的氨基酸序列，三联密码的破译使人们认识了这种从DNA到氨基酸序列的信息传递过程，即分子生物学的中心法则。但是，翻译生成的氨基酸序列如何折叠成特定的三维结构，目前还不清楚。这是蛋白质研究领域的一个热点问题，即蛋白质折叠问题。此外，蛋白质折叠形成的特定的三维结构如何决定其生物学功能，也是一个没有解决的问题。要想理解蛋白质发挥生物学功能的内部机制，仅仅知道其结构信息是不够的，还必须知道其动力学信息。如何从蛋白质结构中获取与功能相关的动力学信息是蛋白质研究领域又一个非常重要的热点问题。在这两个前沿研究领域，本论文作了一些初步工作，主要研究内容包括以下两个方面： 1.基于HNP氨基酸三态模型和相对熵方法的蛋白质折叠研究蛋白质折叠研究的理论基础是Anfinsen原理。根据这一原理，蛋白质折叠态对应着自由能全局极小，但是，目前蛋白质从头折叠研究中常用的能量函数并没有完全考虑熵的效应，因此，预测结构并不对应于自由能极小态。为此，我们小组提出了基于相对熵的蛋白质从头折叠方法，采用相对熵作为优化函数，来代替传统的体系能量。把该方法用于真实蛋白质结构预测，取得了好的结果。进而，把相对熵作为优化对象进行了蛋白质设计的研究，也取得了比较满意的结果。该方法的物理本质是：对于蛋白质折叠，寻找一个使给定序列具有最大占有率的结构;对于蛋白质设计，寻找一条使给定结构具有最大占有率的序列。基于相对熵的方法更接近于从自由能的角度考虑体系的优化，它还具有势函数简单和计算快的优点。本工作是在已有研究工作的基础上，采用氨基酸三态简化模型，设计了一个新的适用于该模型的势函数，并采用新的接触强度函数，由此统一了蛋白质折叠和蛋白质设计所采用的模型和接触强度函数，为更精确的计算打下了基础。此工作还考察了三态简化模型的可行性，为蛋白质设计从两态(HP)模型发展到三态模型(HNP)提供了依据。 2.基于高斯网络模型(GNM)和各向异性网络模型(ANM)的谷氨酰胺结合蛋白(GlnBP)运动模式的研究分子动力学(MD)模拟是研究蛋白质动力学性质进而揭示其生物学功能的重要工具。由于MD模拟需要耗费大量的计算资源，并且容易陷入局部极小，无法进行大范围构象空间采样，因此，MD模拟在研究蛋白质功能性运动方面受到一定的局限。正则模分析及其简化方法在研究蛋白质功能性运动方面显示出强大的优势，得到了广泛的应用。其中，近几年刚刚提出的GNM和ANM方法是正则模分析简化方法中的两种，由于其具有简单、精确的优点，已得到广泛应用。本文通过GNM和ANM方法研究了GlnBP的功能性运动模式。 GlnBP是大肠杆菌透性酶系统中一个极其重要的细胞外液底物专一性结合蛋白，对于细胞外液中谷氨酰胺(Gln)的运输和传递是至关重要的。GlnBP单体的张开构象以及复合物构象的晶体坐标已经解析出来。GlnBP由大小两个结构域以及连接两个结构域的铰链构成，实验表明两结构域间的开合运动具有重要的生物学功能。本工作用GNM和ANM方法研究了GlnBP“张开”构象、GlnBP“闭合”构象以及GlnBP-Gln复合物的运动模式，以及Gln对GlnBP运动模式的影响。结果表明：GlnBP的张合运动主要由小结构域的运动来实现，尤其是小结构域顶端两个α螺旋和两个β片的运动幅度很大;运动的轴心位于Lys87和Gln183处;在张合运动过程中，两个结构域本身具有很高的鲁棒性，其局部结构基本未发生变化。通过其最快的六个运动模式的研究，发现三个构象具有相同的运动模式，说明它们的局部结构是相似的，同时发现快运动模式波动的峰值对应着紧密包埋残基，从复杂网络角度来看，这些残基是大“度”残基，对于结构的稳定非常重要。所有上述结果与通过“张开”构象和“闭合”构象的晶体结构对比所得结果以及通过MD模拟所得结果一致。此外，在对传统的GNM方法作了适当修改的基础上，研究了Gln对GlnBP运动模式的影响。传统方法在构建网络时，当两个残基Cα原子之间距离小于某一值rc(本工作采用7.3(A))时，它们之间用一弹簧相连。修改后，当残基的Cα原子与Gln之间距离小于某一值rc或者它们之间有氢键和离子相互作用时，用一弹簧把它们连接起来。结果表明，Gln对GlnBP的运动趋势几乎没有影响。当把所有与Gln相连的弹簧的弹性系数加大为原来2倍，且其它弹簧的弹性系数维持不变时，重新计算发现Gln依然不会影响GlnBP的开合运动模式，该特性可能有助于Gln的有效释放和转运。

关键词：蛋白质折叠相对熵 HNP模型高斯网络模型各向异性网络模型功能性运动

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预测G蛋白偶联受体激活过程中的关键残基

预测G蛋白偶联受体激活过程中的关键残基

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作者：余俊锋内蒙古工业大学

学位级别：硕士

识别G蛋白偶联受体的关键残基对了解其变构调节机制起着关键性作用,然而通过实验手段获取复合体晶体结构,进而识别关键残基需要消耗大量的资源。随着计算机技术的发展,通过分子对接、分子动力学模拟和机器学习等计算手段可以有效地预测... 详细信息

识别G蛋白偶联受体的关键残基对了解其变构调节机制起着关键性作用,然而通过实验手段获取复合体晶体结构,进而识别关键残基需要消耗大量的资源。随着计算机技术的发展,通过分子对接、分子动力学模拟和机器学习等计算手段可以有效地预测蛋白质与配体的结合位点,成为实验方法的重要补充。本文基于各向异性网络模型和3D卷积神经网络对G蛋白偶联受体的关键残基进行预测分析。 A2A腺苷受体是A类G蛋白偶联受体,在内源性激动剂腺苷介导的跨膜信号传导中发挥关键作用,参与许多重要信号的调节过程。根据A2A腺苷受体的简化结构建立各向异性网络模型,分析了A2A腺苷受体激活时的变构效应及功能运动。通过分析快慢运动模式残基的均方涨落确定A2A腺苷受体中与功能运动相关的关键残基,共识别了27个关键残基位点,其中19个是已被实验证实的配体结合位点,8个是模型预测新的关键残基。利用残基之间运动的相关性与相互作用,分析了A2A腺苷受体与配体结合过程中二级结构间的刚性运动和维持结构稳定的重要残基。各向异性网络模型在分析单个蛋白质的功能性残基位点时具有优势,但要实现对G蛋白偶联受体关键结合位点的高通量预测,机器学习算法是适合的。收集了sc PDB数据库记录的108个G蛋白偶联受体,基于这些三维结构建立了3D卷积神经网络模型,对G蛋白偶联受体的结合位点进行了预测分析。首先将蛋白质的PDB文件按照原子类型把一定区域的原子划分到不同通道中进行体素化切分,然后通过遍历的方式使用3D卷积神经网络对结合位点中的关键残基进行预测,根据性能指标确定最佳体素盒子大小。建立的3D卷积神经网络准确地预测了G蛋白偶联受体结合位点中的关键残基,准确率高达0.942,精准率达到0.678,且召回率也达到0.532。此外,利用反向传播算法求出了输入数据的各个梯度,分析了输入元素对于最终分类结果影响的重要性。本文使用的两种方法均基于蛋白质的三维结构,实现了对G蛋白偶联受体变构过程相关的关键残基的预测,研究结果为相关疾病与药物开发提供了理论帮助。

关键词： G蛋白偶联受体各向异性网络模型 3D卷积神经网络关键残基

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NTSR1的结构动力学和变构效应研究

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生物医学 2024年第2期14卷 251-259页

作者：司沁晨吴志祥李春华北京工业大学化学与生命科学学院北京

神经降压素受体-1 (the neurotensin receptor 1, NTSR1)是一种G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR),通过响应胞外侧的刺激重排受体的中间层,在胞内侧形成一个容纳效应蛋白的空腔。NTSR1在中枢神经系统、心血管系统、胃肠... 详细信息

神经降压素受体-1 (the neurotensin receptor 1, NTSR1)是一种G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR),通过响应胞外侧的刺激重排受体的中间层,在胞内侧形成一个容纳效应蛋白的空腔。NTSR1在中枢神经系统、心血管系统、胃肠道消化系统中表现出重要的生物学活性,是关键的药物靶点。基于各向异性网络模型(anisotropic network model, ANM),本文系统地分析了NTSR1的结构动力学和变构效应。通过计算慢运动和快运动模式下残基的均方涨落及运动相关性,识别出了与受体结构稳定性和信号转导相关的重要残基,揭示了保守基序间的协同关联。微扰响应扫描(perturbation-response scanning, PRS)给出了残基的敏感–效应性矩阵,描述了受体内的变构通讯网络。这项工作有助于深入对NTSR1功能机制的理解,为基于结构的药物设计提供了理论指导。

关键词： NTSR1 变构效应各向异性网络模型微扰响应扫描

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