检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：张咏雪东北林业大学

学位级别：博士

土壤盐碱化是限制植物生长和农作物产量的主要环境因子。盐碱逆境会造成植物受到离子胁迫、渗透胁迫与氧化胁迫。此前，人们更多地开展了离子胁迫与渗透胁迫的研究，然而，植物盐碱逆境引起的氧化胁迫的分子调控机制还不清楚。星星草（P... 详细信息

土壤盐碱化是限制植物生长和农作物产量的主要环境因子。盐碱逆境会造成植物受到离子胁迫、渗透胁迫与氧化胁迫。此前，人们更多地开展了离子胁迫与渗透胁迫的研究，然而，植物盐碱逆境引起的氧化胁迫的分子调控机制还不清楚。星星草（Puccinellia tenuiflora）是我国北方盐碱地广泛分布的耐盐碱牧草，是研究盐生单子叶植物盐碱应答机理的良好模式植物。研究星星草盐碱逆境引起的氧化胁迫的分子调控机制具有重要意义。　　本研究利用刚刚建立的星星草全基因组数据库，开展了碱性盐应答转录组、蛋白质组和氧化还原蛋白质组学研究，在全基因组水平分析了星星草Na2CO3应答的分子调控网络，系统揭示了叶片与根部碱性盐应答的转录、翻译与翻译后调控分子机制，并利用分子遗传学手段初步解析了碱性盐应答的信号转导机制。　　转录组学研究结果表明，星星草叶片与根部分别有13，290和15，859个基因参与Na2CO3胁迫（0.5h、6h和7d）应答。这些基因表达模式表明，叶片中参与光合作用、转录调控、蛋白质合成与降解和基础代谢等，根中参与胁迫防御、信号转导、膜与运输等途径在盐碱应答过程中具有重要作用。其中，研究发现，30多个基因可能是根部糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白(LLG)与类受体激酶(RLK)FERONIA(FER)信号通路中的重要成员。　　定量蛋白质组学与氧化还原蛋白质组学研究结果表明，在应答Na2CO3胁迫(0.5h和6h)过程中，星星草叶片的189种蛋白质丰度改变，62条肽段氧化还原水平改变;根部347种蛋白质丰度改变，168条肽段氧化还原水平变化。这些蛋白质的丰度与氧化还原水平变化模式表明，激酶信号通路、膜运输、细胞骨架重塑、ROS稳态、胁迫与防御、基因表达和蛋白质周转、糖代谢，以及氨基酸代谢等途径在盐碱应答过程中发挥了重要作用。　　通过整合转录组学、蛋白质组学与分子遗传学的研究结果，推测星星草利用多种策略应答Na2CO3胁迫，主要包括:(1)叶片参与光合电子传递、ATP生成和碳同化过程的蛋白质丰度和氧化还原水平改变，从而调节光合作用:(2)通过蛋白质氧化还原水平变化调控膜泡运输、蛋白质转运、脂质运输，以及小分子物质（水分、离子和代谢产物）转运等过程;(3)动态调节ROS清除酶系统中多种酶的蛋白质丰度和氧化还原水平调控其酶活性，维持ROS稳态;(4)根中LLG-FER-FLS2信号通路调控盐碱应答基因表达。　　定位于细胞质膜的PutLLG1，作为FER的共受体，在根中优势表达，并受到Na2CO3的诱导。PutLLG1保守基序中Cys130氧化水平在Na2CO3胁迫时显著上升，这暗示着Cys130的氧化还原变化对PutLLG1的蛋白质功能可能有影响。PutLLG1内有8个保守的Cys残基形成4对二硫键（Cys50-Cys98、Cys66-Cys76、Cys77-Cys121和Cys85-Cys130）。酵母双杂实验结果表明，不同Cys位点突变对PutLLG1与PutFER互作的强度影响不同。PutFER与PutLLGC85/130A互作强度明显弱于其它各组合，推测Cys85-Cys130可能调节PutLLG1构象影响其与PutFER互作，进而调节下游信号通路。　　本研究的结果为深入认识盐生牧草盐碱胁迫应答分子调控网络提供了新的线索，为开发利用盐碱地植物资源，进而利用分子设计育种技术创制农作物新品种奠定了基础。

关键词：盐生牧草碱性盐胁迫生理应答分子调控机制多组学整合分析

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基于多组学整合分析的癌症生物标志物识别算法研究

基于多组学整合分析的癌症生物标志物识别算法研究

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作者：张业先吉林大学

学位级别：博士

随着高通量测序技术的快速发展,生物组学大数据呈爆发式增长,极大地促进了人们在分子层面对癌症的理解。面对海量的生物组学数据,数据的处理和分析面临着新的挑战。生物组学大数据存在复杂、多层次和信息互补的特点,分析这些数据的一个... 详细信息

随着高通量测序技术的快速发展,生物组学大数据呈爆发式增长,极大地促进了人们在分子层面对癌症的理解。面对海量的生物组学数据,数据的处理和分析面临着新的挑战。生物组学大数据存在复杂、多层次和信息互补的特点,分析这些数据的一个关键目标是确定可预测表型性状的有效模型,发现重要的生物标志物并阐明其生物功能。生物组学大数据具有多元高维和多源异质的特性,同时数据通常存在着较高的噪声,很多特征是和疾病表型不相关的,并且特征之间存在着冗余性,导致很多传统的数据分析方法难以直接应用于生物组学大数据的分析。降维是克服高维组学数据分析中维度灾难问题的有效方法,可以显著地减少对计算和存储资源的需求。降维是有益的,因为它可以减少模型过度拟合的风险。在后基因组时代,机器学习方法被广泛地应用于生物信息学中的预测建模和数据挖掘。特征选择是一种降维方法,它直接为模型构建选择一组相关特征子集。特征选择方法对高维数据的处理具有有效性和高效性,在生物信息学领域被广泛地应用于识别生物标志物。特征选择方法的主要优点之一是它保留了原始特征集合的物理含义,并提供了更好的模型可读性和可解释性。传统的机器学习方法的数据输入格式是数值类型,如何从生物序列数据中提取有价值的数值特征来构建机器学习模型也是组学大数据分析亟需解决的问题之一。利用机器学习方法识别罕见致病变异有助于阐明复杂疾病性状的分子机理。尽管高通量测序技术能够准确、全面地测量不同分子层次的生物分子特性,但是它们本身都受到每种生物分子在生物系统中所具有的功能作用的限制。现有的大多数特征选择算法都是针对单一数据集设计的,由于不同的组学数据来源于不同的测量方法,使得不同的组学数据拥有不同的数据分布情况,直接合并多组学数据将会进一步增加数据的维度并且降低数据的信噪比。因此,有效的多组学数据整合分析方法可以更好地利用海量的生物组学大数据来实现由数据驱动的生物医学研究,促进人们对疾病发生发展机理的理解,并可以为疾病的早期发现、预防和辅助治疗提供新策略。具体而言,本文的主要研究内容如下:1.针对乳腺癌组织学分化度分类问题,提出了一种由四步特征选择过程构成的生物标志物识别算法BioDog,用于识别对乳腺癌组织学分化度具有良好识别能力的甲基化特征子集。BioDog通过采用相关性偏差减少策略来去除冗余特征。通过TCGA乳腺癌患者的组织学类型和组织学分化度特性研究了组织学类型和组织学分化度之间的交叉情况,通过基因突变分析调查了不同组织学分化度下的体细胞突变差异情况。性能对比实验表明,BioDog算法优于现有的17种生物标志物识别算法。2.针对乳腺癌分子分型分类问题,提出了一种高效的基于逻辑回归方法的多组学数据整合分析算法ELMO,通过四步特征选择过程来整合分析RNA-Seq转录组数据和DNA甲基化数据,用于识别乳腺癌患者的分子分型,实验结果表明,基于多组学整合分析的模型分类效果优于单组学模型,单组学数据集分别进行数据预处理后再整合分析会提升模型性能。性能对比实验表明,ELMO算法优于现有的19种生物标志物识别算法。ELMO选择的42个生物标志物与乳腺癌的不同分子分型具有生物功能关联,并且具有良好的预后预测性能。3.针对罕见变异关联性分析,为了提升现有ZFA算法(Zoom-Focus Algorithm)的计算效率,提出了支持共享内存并行计算的ZFA算法ZfaParallel。此外,还开发了后向特征选择方法用于进一步识别与表型相关的罕见变异,改进了ZFA算法的聚焦搜索方法用以搜索相邻区间。实验结果表明,并行化ZFA算法具有更高的计算效率。4.针对脱氧核糖核酸酶I超敏感位点(DNase I hypersensitive site,DHS)预测问题,对用于识别人类基因组DHS的十种最新计算方法从特征提取方法、特征选择方法、分类方法、预测性能评估方法和实用工具方面做了综合的调研。其次,提出了一种新颖的人类基因组DHS预测模型SeqRefine,使用K-mer特征提取方法来从DNA序列中提取特征,然后通过三步特征选择过程来去除不相关和冗余特征。基于基准数据集的实验结果表明,SeqRefine的预测性能明显优于已发表的人类基因组DHS预测模型。此外,还开发了一种用于DHS预测的用户友好型本地软件。本文致力于应用机器学习方法对生物组学大数据进行预测建模和数据挖掘,从计算方法学的角度探索了生物标志物识别、多组学数据的整合分析方法和构建表型性状预测模型。这些研究可以为生物组学高维数据去除不相关和冗余特征,选取相关特征来构建有效的表型性状预测模型,因此具有重要的应用价值。

关键词：组学大数据多组学整合分析生物标志物特征选择预测建模并行计算

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多组学整合分析在烟草新基因发现中的应用

多组学整合分析在烟草新基因发现中的应用

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全国农业生物化学与分子生物学第十五届学术研讨会

作者：周会娜陈霞陈千思刘萍萍郑庆霞翟妞金立锋 John H Synder 徐国云张慧中国烟草总公司郑州烟草研究院国家烟草基因研究中心

为了更为全面的了解烟草代谢网络,发现烟草关键代谢物的调控基因,开展了烟草转录组学和代谢组学的多组学研究。实验方法:以烟草三种典型香型种植区(云南清香、贵州中间香、河南浓香)种植烟草的成熟期中部叶为材料,涉及20个产地7个烟草... 详细信息

为了更为全面的了解烟草代谢网络,发现烟草关键代谢物的调控基因,开展了烟草转录组学和代谢组学的多组学研究。实验方法:以烟草三种典型香型种植区(云南清香、贵州中间香、河南浓香)种植烟草的成熟期中部叶为材料,涉及20个产地7个烟草品种共120份样品(含6个重复),分别收集代谢组和转录组数据。烟叶样品在实验室提取RNA,利用烟草全基因组表达谱芯片采集转录组数据;用

关键词：代谢组学转录组学多组学整合分析烟草

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基于深度学习的多组学整合分析新方法的研发及其应用研究

基于深度学习的多组学整合分析新方法的研发及其应用研究

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作者：任彦霖西北农林科技大学

学位级别：硕士

随着高通量测序技术的飞速发展,产生了大量的组学数据,而基于单组学的建模策略只能从某一个特定的层次构建复杂性状的预测模型,忽略了不同组学间分子的相互作用关系,难以系统全面的解析复杂性状的调控机制。近年来,多组学整合分析策略... 详细信息

随着高通量测序技术的飞速发展,产生了大量的组学数据,而基于单组学的建模策略只能从某一个特定的层次构建复杂性状的预测模型,忽略了不同组学间分子的相互作用关系,难以系统全面的解析复杂性状的调控机制。近年来,多组学整合分析策略被科研人员所关注,逐渐成为复杂性状分析的有效手段之一,但是仍然存在以下问题:1)输入建模的组学类型固定,无法结合更多的其他组学信息用于复杂性状研究;2)尚未出现一个同时适用于分类和回归任务,且具有较高预测准确性的复杂性状多组学整合分析策略;3)难以挖掘复杂性状相关的生物标记或重要基因。本论文基于深度学习建模方法,研发了一种双提取建模(Dual-Extraction Modeling,DEM)策略用于复杂性状的多组学整合分析,并且在分类和回归任务上对DEM的建模效果进行了系统的评估,同时鉴定出性状相关的重要基因和影响多个性状的多效基因。具体研究结果如下: DEM架构分析针对复杂性状的多组学整合分析,本论文提出了一种基于多头自注意力算法的DEM策略,其利用深度学习更新策略不断进行参数的优化,从而达到最佳的建模表现。首先,通过骨干网络替换分析,分别将DEM两次特征提取过程替换为另外5种深度学习算法建模,并进行比较,DEM无论作为高维或低维空间的特征提取算法都能达到最高的分类和回归任务建模预测表现。然后,进行消融实验分析,在分类和回归任务上分别比较DEM与2种单提取建模策略的建模表现,DEM模型同样取得了最佳的建模表现。 DEM在分类和回归任务上预测表现的系统评估本论文在4个多组学人类疾病分类任务(阿尔兹海默症、乳腺癌、低级脑胶质瘤和肾癌)和2个拟南芥表型预测回归任务(开花时间和叶片数目)数据集上构建DEM模型,并且与其他多组学整合分析策略比较,DEM表现出最高的预测准确性。然后,将上述6个多组学数据的训练集加入噪音建模,在分类任务和回归任务中,DEM都表现出较低的模型性能损失比率。接着,在多组学数据测试集上加入噪音(10%-90%)并使用无噪音训练集建模,比较DEM与其他多组学整合分析策略的建模表现,DEM始终能达到最优预测性能,即DEM具有更好的鲁棒性。最后,分别使用不同组学组合模式构建DEM模型,表明整合的组学类型越多,DEM的预测性能越好。 DEM挖掘复杂性状相关的生物标记和重要基因本论文利用可解释机器学习算法和相应数据集所构建的最优DEM模型分别挖掘出78、105、79和23个与阿尔兹海默症、乳腺癌、低级脑胶质瘤和肾癌相关的生物标记。同时还鉴定出228个与拟南芥开花时间和114个与拟南芥叶片数目相关的重要基因。然后,通过建立多性状DEM模型,鉴定出同时影响拟南芥开花时间和叶片数目的21个多效基因。综上所述,本论文研发了适用于分类和回归任务、支持任意组学类型输入、鲁棒性强且预测准确率较高的复杂性状多组学整合分析新策略DEM。并基于DEM模型挖掘出影响单一复杂性状的生物标记和重要基因,同时还能有效的识别影响多个性状的多效基因。基于本论文中的建模分析策略,可为植物育种和精准医疗提供参考与便利。DEM的代码和使用说明可从https://***/cma2015/DEM/获取。

关键词：多组学整合分析复杂性状深度学习可解释机器学习表型预测

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糖尿病合并代谢相关脂肪性肝病的多组学研究进展

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中国糖尿病杂志 2025年第1期33卷 70-72页

作者：张子辰周婉中国科学技术大学附属第一医院内分泌科合肥230001

DM与代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)有共同致病因素,肝脏脂质积累引起IR,DM风险随着MAFLD严重程度逐渐升高。多组学研究为DM合并MAFLD的预防、诊断与治疗提供依据。本文综述DM合并MAFLD的多组学研究进展。

关键词：糖尿病代谢相关脂肪性肝病多组学整合分析

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基于多组学数据整合分析的不同产地大豆特征要素研究

基于多组学数据整合分析的不同产地大豆特征要素研究

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作者：郑淇友吉林农业大学

学位级别：硕士

大豆作为全球重要的农作物之一,大豆的质量和产地对消费者和贸易市场至关重要。因此,为了鉴别大豆的产地,建立准确可靠的鉴别方法是非常必要的。那么如何寻找大豆产地的生物标志物,以及如何通过多个数据源进行筛选分析,是当前大豆产地... 详细信息

大豆作为全球重要的农作物之一,大豆的质量和产地对消费者和贸易市场至关重要。因此,为了鉴别大豆的产地,建立准确可靠的鉴别方法是非常必要的。那么如何寻找大豆产地的生物标志物,以及如何通过多个数据源进行筛选分析,是当前大豆产地鉴别领域亟待解决的问题。为此,采集了黑龙江和辽宁省内不同大豆主产区的108个样本作为研究对象,并采用非靶向液相色谱(LC-MS)和Illumina测序获取了大豆样品的代谢组学和转录组学的数据。为了有效地应对样本组学数据分析领域所出现的维度灾难问题,利用多种特征选择方法与多组学整合分析方法相结合的策略,筛选出最优特征子集,作为稳定且准确鉴别大豆产地的生物标志。基于线性逻辑回归特征选择方法,借助于L1正则化逻辑回归(L1-LR)、递归式特征消除(RFE)、递增特征选择方法(IFS)、后向特征选择方法(SBS),这四种特征选择算法,建立模型筛选最优特征子集。同时,利用相关性偏差减少策略(CBR)与LR-RFE方法的相结合,对所选的模型加以优化,增强筛选出特征之间的相关性,提高了这些特征作为生物标志物的可靠性。通过比较分析模型的分类准确率和特征数量,旨在为大豆产地鉴别领域提供可靠的特征筛选方法和生物标志物选择依据。这将有助于提高大豆品质鉴定的准确性和可靠性,满足消费者和贸易市场的需求。研究主要结论如下:(1)运用基于线性逻辑回归特征选择方法结合多组学整合分析策略能够应用于黑龙江和辽宁省大豆的产地鉴别当中。与应用单一组学数据相比,多组学整合分析策略更准确,运用中期整合分析方法分类性能略高于前期整合分析方法。(2)LR-RFE+CBR算法能够有效降低模型分析过程中,更容易受到不同特征之间可能出现的相关性影响,经LR-RFE+CBR算法优化后对结合单一组学数据还是利用多组学整合策略的模型分类性能均有明显提升,其中,将中期整合分析法为基础的模型有着最高的准确率,高达99.8%。(3)基于逻辑回归的线性组合特征选择方法在与过滤式特征选择方法进行对比时,表现出了较高的模型性能。不管是单一组数据还是多组整合数据,组合式特征选择方法都取得了至少97%的模型性能。和封装式特征选择法展开对比分析,组合式特征选择方法能够显著降低L1-LR特征选择方法所筛选出的特征数量。这有助于提高模型性能,由此得出SBS能对大豆组学数据中的冗余特征进行有效的去除。这种方法在提高模型性能方面也提供了帮助。因此,基于逻辑回归的线性组合特征选择方法在大豆组学数据分析中具有很大的应用潜力。(4)采用通路分析方法验证模型优化后结合中期整合法分析算法所筛选出的最优特征子集。该最优特征子集包含了33个转录组特征和12个代谢特征。通过通路分析方法,可以得出这些特征相互之间存在着明显的关联性。因此,这些特征可以作为区分黑龙江和辽宁省两地的生物标志物。对于研究不同产地大豆生物标志具有重要的科学意义和实际应用价值。

关键词：转录组代谢组多组学整合分析特征选择产地鉴别

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基于SmCCNet的网络整合分析方法及其在甘薯多组学数据中的应用

基于SmCCNet的网络整合分析方法及其在甘薯多组学数据中的应用

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作者：何树涛上海财经大学

学位级别：硕士

甘薯（Ipomoea batatas L.）是旋花科番薯属藤本植物,是世界第六大粮食作物,在世界范围内广泛种植,其具有高产、稳产、耐贫瘠和易于管理的特点,营养价值高,是国家粮食安全的重要保障,也是重要的淀粉工业原材料,保障其稳产、高产和优质... 详细信息

甘薯（Ipomoea batatas L.）是旋花科番薯属藤本植物,是世界第六大粮食作物,在世界范围内广泛种植,其具有高产、稳产、耐贫瘠和易于管理的特点,营养价值高,是国家粮食安全的重要保障,也是重要的淀粉工业原材料,保障其稳产、高产和优质一直是生物学家的重要课题。储藏根是甘薯最具经济价值的重要器官,也是构成甘薯产量的重要农艺性状,其形成和发育膨大是由内因和外因共同协同调控的复杂生物学过程,涉及基因组调控、转录调控、蛋白及代谢等多种调控方式,并且各种调控因素之间存在广泛的相互影响。近年来,随着功能基因组学的发展,甘薯品种选育逐渐从传统育种转向了分子育种,深入解析甘薯储藏根发育分子机制是分子育种的基础。随着各种组学技术的发展,我们可以获得越来越多的多种组学层次数据,能够更全面的探究储藏根发育的分子机制,筛选出其中关键的调控因子实现精准育种,多组学数据整合分析已经成为现在的研究热点。然而,生物组学数据一般样本数比较少,基因数目多,其中,只有少数的基因与特定表型密切相关,这样会对关键基因选择的精度产生比较大的影响。对于这种高维多组学数据,为了选取出与特定表型真正相关的少部分关键基因、降低模型复杂度、提升其精度,我们需要进行变量选择和降维处理,过滤掉与表型无关的基因。本研究中,我们针对甘薯根系的m RNA组学数据和mi RNA组学数据进行了整合分析,考虑到两种组学数据间的相关关系,我们首先利用基于典型相关分析（Canonical Correlation Analysis,CCA）方法的Sm CCNet模型构建与甘薯根系重量表型特异相关的多组学整合网络。为了从构建出的网络群组中筛选出与表型相关的关键变量,我们采用两级变量选择,同时对重要的分组和组内关键的变量进行筛选。本研究中,我们使用双层惩罚来实现两级变量选择,在内层,我们使用正则来实现对组内变量信息的筛选;在外层,我们使用凹惩罚将群组结构保留在模型中。此外,生物组学数据往往具有较高的噪声,这使得我们很难估计模型的结构。这里,我们引入稳定性选择来获得精度更高的模型。稳定性选择将变量选择算法和子采样相结合,通过控制采样的样本量来降低变量选择的错误率,提高模型精确度。本研究中,我们对全部样本随机采样100次,每次选取2/3的样本作为训练集,然后利用两级变量选择方法进行组学变量选择,并选择出高频率变量进行线性回归建模。本文将SmCCNet、bi-level Lasso和稳定性选择相结合,提出一个多组学数据整合分析模型,并利用该模型对甘薯m RNA组学和mi RNA组学数据进行了实证分析,大部分选出的高频率组学变量具有重要的生物学意义。进一步,我们线性回归建模的结果显示,与目前流行的单组学Lasso方法、多组学Lasso方法和多组学GLasso方法相比,基于Sm CCNet、bi-level Lasso和稳定性选择的回归模型的预测结果与真实值最接近,预测误差最小,具有更优越的预测性能。

关键词： SmCCNet bi-level Lasso 稳定性选择多组学整合分析网络分析

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多组学大数据整合分析揭示早期胚胎发育过程中基因表达调控信息的变化规律

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现代生物医学进展 2021年第12期21卷 2241-2244页

作者：江琦汤小晗陶欢王军婷白雪梅李昊卢美松同方股份有限公司北京100083 哈尔滨医科大学附属第一医院黑龙江哈尔滨150081 军事科学院军事医学研究院辐射医学研究所北京100850

目的:探究哺乳动物早期胚胎发育过程中基因表达调控信息的变化规律。方法:收集小鼠早期胚胎发育各时期的RNA-seq,ATAC-seq,MethylC-Seq和H3K4me3 ChIP-seq数据进行整合分析,观察小鼠早期胚胎发育各时期转录因子表达量的变化,计算各时期... 详细信息

目的:探究哺乳动物早期胚胎发育过程中基因表达调控信息的变化规律。方法:收集小鼠早期胚胎发育各时期的RNA-seq,ATAC-seq,MethylC-Seq和H3K4me3 ChIP-seq数据进行整合分析,观察小鼠早期胚胎发育各时期转录因子表达量的变化,计算各时期基因表达量与转录因子结合位点数量及染色质可及性的相关性,筛选各时期表达量前10%的基因,统计其表达量和转录因子占比,并进行启动子可及性分析。根据前期报道的转录因子三节点调控网络,对早期胚胎各时期转录因子调控网络的富集模式进行分析。根据多组学数据分析结果,推测早期胚胎发育调控过程中转录因子和表观遗传修饰信息的共调控模型。结果:转录因子数量和调控关系变化以及染色质可及性、DNA甲基化修饰、组蛋白修饰等表观遗传修饰共同调控早期胚胎发育各时期的基因表达,这些因素在不同时期发挥不同程度的调控作用。结论:转录因子和表观遗传修饰在早期胚胎发育过程中动态调控基因表达。

关键词：多组学整合分析早期胚胎发育转录因子表观遗传修饰基因表达调控

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结合基因关联和转录组分析鉴定小麦成株期抗条锈病位点YrZ501-2BL的候选基因

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中国农业科学 2023年第8期56卷 1429-1443页

作者：张旭韩金妤李晨晨张丹丹吴启蒙刘胜杰焦韩轩黄硕李春莲王长发曾庆东康振生韩德俊吴建辉西北农林科技大学农学院/旱区作物逆境生物学国家重点实验室西北农林科技大学植物保护学院/旱区作物逆境生物学国家重点实验室

【目的】小麦条锈病是小麦的主要病害之一，每年都会对小麦产量安全造成严重危害，挖掘小麦抗条锈病基因，为小麦抗条锈病种质创新和揭示小麦抗条锈病遗传机制奠定基础。【方法】利用多组学手段结合全基因关联分析（GWAS）开展对小麦成... 详细信息

【目的】小麦条锈病是小麦的主要病害之一，每年都会对小麦产量安全造成严重危害，挖掘小麦抗条锈病基因，为小麦抗条锈病种质创新和揭示小麦抗条锈病遗传机制奠定基础。【方法】利用多组学手段结合全基因关联分析（GWAS）开展对小麦成株期抗条锈病性状的解析。首先对411份来自CIMMYT和ICARDA的春小麦进行全基因组关联分析，在小麦2BL染色体上定位到一个主效的成株期抗条锈病位点，并利用含有该位点的抗病材料Z501及感病亲本晋麦79的双亲群体进行连锁作图，成功验证了该位点抗性的稳定性，暂命名为YrZ501-2BL。在此基础上，通过基因注释、比较基因组分析、转录组分析和候选基因的关联分析对目标区间筛选候选基因。【结果】综合GWAS和连锁作图结果，将YrZ501-2BL锁定在小麦2B染色体0.26 Mb(575.706—576.587 Mb)范围内，根据中国春参考基因组注释信息分析，该区间含有12个基因，其中，高可信基因6个；利用在线网站，将目标区间所在的中国春参考基因组与其他已公布的不同倍性小麦基因组进行比较，发现该区间的6个高可信小麦基因基本都能在其他小麦材料中找到同源基因，且基因排列顺序相同，说明该区间可能不存在较大片段的插入、缺失、倒位等现象，可以利用参考基因组信息进行候选基因预测；结合抗病亲本Z501和感病亲本晋麦79的成株期接种条锈菌后的转录组数据，发现只有TraesCS2B02G406400、TraesCS2B02G406500和TraesCS2B02G406600受诱导表达，且抗感病亲本存在表达差异。根据中国春基因组注释，三者分别编码GATA转录因子、SH3P2蛋白和锌指蛋白。通过进一步的候选基因关联分析，发现只有SH3P2蛋白中存在与条锈病表型显著性差异的SNP位点（G/A），虽然该位点（G1369A）在2个可变剪切的转录本中均未引起氨基酸编码变化（TCG和TCA均编码丝氨酸），但可能与可变剪切有关，同时该位点（G1369A）的不同单倍型表型之间也存在极显著差异，进一步分析发现，在G1369A位点下游还有2个引起氨基酸改变的变异位点G1377A和G1431A，分别引起缬氨酸（GTT）到异亮氨酸（ATT）和缬氨酸（GTG）到甲硫氨酸（ATG）的改变，但这两个位点在455份重测序材料中所占比例只有0.87%，属于稀有变异，因此，未进行显著性检验。综上，推测TraesCS2B02G406500为YrZ501的重要抗病候选基因；此外，针对YrZ501候选区间的差异SNP开发了相应的AQP标记，可用于辅助选择，为下一步小麦抗锈病分子育种应用提供了标记资源。【结论】利用多组学整合关联分析的方法，成功在小麦2B染色体上挖掘到1个抗条锈病候选基因TraesCS2B02G406500。

关键词：小麦条锈病抗性 YrZ501 多组学整合分析 SH3P2蛋白

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基于多组学整合探讨活血化痰中药治疗冠心病痰瘀互结证机制研究

基于多组学整合探讨活血化痰中药治疗冠心病痰瘀互结证机制研究

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作者：蒋之林中国中医科学院

学位级别：博士

冠心病是由行为危险因素、遗传变异和环境差异等共同引起的复杂疾病,单一层面难以阐明其机制。通过多组学数据整合,能从多个生物学层面、更深入挖掘冠心病发生发展机制,并为中医药研究提供方向。随着现代人生活习惯的改变,痰瘀互结证成... 详细信息

冠心病是由行为危险因素、遗传变异和环境差异等共同引起的复杂疾病,单一层面难以阐明其机制。通过多组学数据整合,能从多个生物学层面、更深入挖掘冠心病发生发展机制,并为中医药研究提供方向。随着现代人生活习惯的改变,痰瘀互结证成为了冠心病主要证候。活血化痰类中药为治疗冠心病主要方药,被广泛运用于临床。丹蒌片(DLP)为治疗冠心病痰瘀互结证代表性中成药,课题前期通过随机、双盲、安慰剂临床试验证明了丹蒌片治疗冠心病稳定性心绞痛痰瘀互结证患者有效性和安全性,然而,对其机制并未充分探索。基于此,本研究利用多组学整合方法结合动物、细胞实验及临床试验,探索丹蒌片对冠心病多层面机制的调控作用。目的: 通过多组学整合方法探索冠心病关键分子及通路,并利用动物、细胞实验和临床试验验证活血化痰中药(丹蒌片)对冠心病关键机制的调控作用。方法: 研究一:基于多组学整合方法挖掘冠心病关键分子及机制采用课题前期通过高通量测序、DIA蛋白组学技术、LC-MS非靶向代谢组学技术获得冠心病与健康人血液的转录组学、蛋白组学和代谢组学的数据,利用生物医学统计方法分析两者的差异表达基因、蛋白与代谢物,借助KEGG、GO、Reactome数据库和MetaboAnalyst平台分别对差异表达基因、蛋白和代谢物进行生物学功能分析。通过多组学整合分析,进一步分析冠心病的机制,采用MetaboAnalyst平台对差异基因与差异代谢物进行联合通路分析及“Network Analysis”模块分析,利用String数据库分析网络中代谢物相关差异基因和差异蛋白的关系,并通过Cytoscape软件整合以上数据,构建冠心病“基因-蛋白质-代谢物”调控网络,然后用软件中CytoNCA插件对网络的Degree等拓扑参数进行计算,“UpSet”选取每个算法得分前30的节点分子,从而筛选出关键分子靶点,分析相关信号通路,为下一步机制研究奠定基础。研究二:活血化痰中药调控JNK/AP-1通路及花生四烯酸代谢干预冠心病痰瘀互结模型大鼠机制研究对健康的SPF级雄性Wistar进行高脂饮食(Hgh fat diet,HFD)喂养联合冠脉左前降支(Left anterior descending coronary artery,LAD)结扎构建大鼠冠心病痰瘀互结证模型。将大鼠HFD喂养5周后进行LAD结扎,将造模成功的大鼠随机分为5组:模型组(HFD+LAD组)、阿托伐他汀组(Atorvastatin组)、丹蒌片低剂量组(DLP-L组)、丹蒌片中剂量组(DLP-M组)和丹蒌片高剂量组(DLP-H组);假手术组(Sham组)大鼠普通饲料喂养后在LAD相同位置只穿线不结扎。术后连续灌胃4周,4周后采用心脏超声,观察左室功能学及形态学变化;HE染色、Masson染色和透射电镜观察心肌宏观及微观病理结构变化;采用生化检测心肌酶及血脂含量,观察大鼠血清学指标变化情况;采用免疫组化,观察冠心病大鼠心肌组织CD86和CD163表达情况,及采用流式细胞术,观察F4/80+巨噬细胞、CD86+F4/80+巨噬细胞和CD163+F4/80+巨噬细胞的免疫荧光强度,评价大鼠心肌组织M1与M2巨噬细胞比例;采用ELISA法检测大鼠血浆中有炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1的含量;采用靶向代谢组学方法检测大鼠血浆中AA、PGH2、PGE2和TXB2含量。采用WB法和qRT-PCR法检测大鼠心肌组织JNK/AP-1信号通路中JNK、c-Jun、c-Fos和COX2等相关蛋白和基因的表达水平。研究三:活血化痰中药调控JNK/AP-1通路及花生四烯酸代谢干预LPS诱导的RAW 264.7细胞炎症机制研究通过LPS诱导的RAW 264.7细胞建立炎症细胞模型,采用MTT法筛选丹蒌片最佳作用浓度,将细胞分为4组即空白组,LPS干预模型组,LPS+丹蒌片干预药物组,LPS+AP-1抑制剂组。 ELISA 法检测 RAW 264.7 细胞上清液 IL-1β、IL-6β、TNF-α和 MCP-1 的含量;采用流式细胞术检测RAW 264.7细胞CD86和CD206表达情况;采用靶向代谢组学检测RAW 264.7上清中AA、PGH2、PGE2和TXB2的含量;采用WB法检测RAW 264.7细胞JNK、c-Fos、c-Jun及COX2蛋白的表达。研究四活血化痰中药干预冠心病痰瘀互结证临床疗效观察及机制研究采用自身前后对照临床试验设计,纳入符合《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》和《冠心病心绞痛证候要素诊断标准》的冠心病稳定型心绞痛痰瘀互结证患者,1周导入期结束后予以丹蒌片治疗4周。观察受试者性别、年龄、身高、体重、吸烟、饮酒情况、用药情况和合并疾病等一般情况;比较治疗前后疗效指标,包括心绞痛发作频次

关键词：冠心病多组学整合分析痰瘀互结证炎症丹蒌片

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