检索结果-内蒙古大学图书馆

中国中药杂志 2025年第4期50卷 853-859页

作者：柏兆方石伟高源王伽伯肖小河中国人民解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所北京100039 中国人民解放军总医院第五医学中心肝病医学部研究所北京100039 道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室北京100700 首都医科大学中医药学院北京100069

中医历来十分重视中药安全性问题,并总结形成了丰富而宝贵的中药安全用药理论和经验,为保证临床安全精准用药发挥了不可替代的作用。但近年来中药毒性理论认知发生深刻变革,中药不仅存在传统固有型毒性,还存在与机体因素等相关的特异质... 详细信息

中医历来十分重视中药安全性问题,并总结形成了丰富而宝贵的中药安全用药理论和经验,为保证临床安全精准用药发挥了不可替代的作用。但近年来中药毒性理论认知发生深刻变革,中药不仅存在传统固有型毒性,还存在与机体因素等相关的特异质型和间接型毒性,这导致以防控固有型毒性为主的传统中药安全用药理论和经验,难以用于指导新发现的特异质型和间接型毒性中药的风险防控对策制定。为此,根据中药毒性类型及成因机制特点,笔者团队提出了基于成分靶标效应互作的中药配伍减毒策略和方法,即通过成分互作、靶标互作和(或)效应互作阻断药物损害发生和促进损伤修复实现配伍减毒,并由此建立符合现代中药毒性认知的中药配伍减毒对策,实现临床安全精准用药。成分靶标效应互作已示范应用于何首乌、补骨脂和淫羊藿等中药配伍减毒对策制定,并阐释了甘草“调和诸药解百毒”的新机制,为相关中药临床安全精准用药提供了科学依据。该文就成分靶标效应互作的科学内涵、应用形式以及应用实例进行概述,以期为保障中药临床精准用药提供理论和方法学基础,创新中药配伍减毒理论和方法。

关键词：中药毒性配伍减毒成分靶标效应互作安全精准用药

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补骨脂致免疫特异质肝损伤的易感机制及配伍减毒研究

补骨脂致免疫特异质肝损伤的易感机制及配伍减毒研究

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作者：刘婷婷成都中医药大学

学位级别：博士

研究背景:补骨脂是临床常用的补益类中药,具有补肾壮阳,温脾止泻等功效,多用于治疗肾虚阳痿、腰酸冷痛、骨质疏松等多种疾病,然而,近年来补骨脂及其相关制剂导致肝损伤不良反应的事件频繁发生。课题组前期通过大量的临床病例和基础研究... 详细信息

研究背景:补骨脂是临床常用的补益类中药,具有补肾壮阳,温脾止泻等功效,多用于治疗肾虚阳痿、腰酸冷痛、骨质疏松等多种疾病,然而,近年来补骨脂及其相关制剂导致肝损伤不良反应的事件频繁发生。课题组前期通过大量的临床病例和基础研究,证明了补骨脂可导致特异质肝损伤,且具有免疫特异质属性。但是,迄今补骨脂致特异质损伤的易感物质及作用机制尚不清楚,难以形成有针对性的补骨脂安全用药风险防控策略。为此,本文拟对补骨脂特异质肝损伤的物质基础和作用机制开展探索性研究,以期为科学制定补骨脂及其相关制剂肝损伤风险防控策略提供参考依据。研究目的:本研究旨在探索补骨脂特异质肝损伤的主要易感物质及作用机制,并根据相应的成因机制制定补骨脂安全用药风险防控策略。研究方法:1.基于小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDMs),构建LPS诱导的体外炎症小体激活模型,筛选补骨脂特异质肝损伤易感成分。采用Western Blot(WB)技术检测补骨脂中活性成分对炎症小体激活相关蛋白caspase-1 p20表达的影响、以酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测炎症小体激活下游炎症因子IL-1β、TNF-α的含量。2.建立LPS诱导的小鼠免疫应激模型,对比易感成分在正常状态及免疫应激状态下导致肝损伤的情况。以赖氏法、ELISA、QRT-PCR法测定血清中AST、ALT、IL-1β、TNF-α和肝脏IL-1β、IL-18、TNF-α含量,采用WB技术检测小鼠肝脏组织中caspase-1 p20蛋白表达,进一步地,利用H&E染色法观察各组小鼠肝脏病理学变化。3.在LPS诱导的炎症小体活化模型基础上,分别用药理学(NLRP3拮抗剂MCC950、NLRC4拮抗剂echinatin、AIM2拮抗剂ODN)和遗传学(Nlrp3基因敲除、靶向干扰Aim2基因)阻断/敲除/干扰NLRP3、NLRC4、AIM2炎症小体激活,并观察对易感成分诱导炎症小体活化的影响。采用WB法分别检测细胞上清caspase-1 p20蛋白表达变化,以ELISA检测法测定细胞上清IL-1β、TNF-α含量变化。4.在易感成分激活炎症小体的基础上,检测易感成分对炎症小体激活相关上游靶标的影响,明确其激活炎症小体的机制。采用WB技术分析易感成分对炎症小体激活相关的ASC寡聚化的影响;以流式细胞术测定易感成分对线粒体膜电位及ROS产生的影响;利用免疫荧光检测法观察易感成分对线粒体形态及细胞内炎症小体组装相关蛋白结合的影响。5.以系统辨靶论治为指导思想,提出基于效应靶标互作的补骨脂肝毒性防控策略。将甘草中抑制炎症小体活化的成分甘草多糖、刺甘草查尔酮分别与补骨脂中激活炎症小体的成分进行组分配伍,采用WB法检测组分配伍前后caspase-1p20蛋白及ASC寡聚变化、以ELISA法测定配伍前后IL-1β、TNF-α的含量变化。研究结果:1.本课题在前期建立的体外肝损伤药物筛选评价体系基础上,研究了补骨脂中多种活性成分对炎症小体的调节作用。结果表明补骨脂中单萜酚类成分补骨脂酚(Bakuchiol,Bak)、香豆素类成分补骨脂定(psoralidin)均可诱导caspase-1p20蛋白表达、显著增加细胞上清IL-1β和TNF-α的含量,表明两者均可激活炎症小体,且补骨脂酚激活效应更强,提示Bak可能是补骨脂特异质肝损伤的主要易感成分。2.基于LPS诱导的免疫应激小鼠模型,研究Bak致特异质肝损伤的作用。结果表明,Bak(15、30 mg/kg)在正常小鼠中不会诱导血清中ALT、AST、IL-1β、TNF-α含量增加,也不会增加肝脏中IL-1β、IL-18和TNF-α表达水平,且肝脏组织无炎性浸润、肝细胞完整,表明该给药剂量不会造成肝脏损伤;Bak(15、30mg/kg)在LPS诱导的免疫应激模型中可显著增加小鼠血清中ALT、AST、IL-1β、TNF-α和肝脏中IL-1β、IL-18、TNF-α表达,剂量依赖地增加肝脏caspase-1 p20蛋白表达,还可加重肝脏组织炎性浸润、肝细胞损伤等病理变化,表明Bak主要通过激活炎症小体从而导致免疫特异质肝损伤。3.基于LPS诱导的体外炎症小体激活模型,使用多种抑制剂(MCC950、echinatin、ODN)、Nlrp3基因敲除及靶向沉默Aim2基因表达,研究Bak诱导炎症小体激活的特异性。结果表明,MCC950、echinatin、敲除Nlrp3基因均不影响Bak诱导的caspase-1 p20蛋白表达及IL-1β、TNF-α的释放;AIM2抑制剂及干扰Aim2基因表达均可以显著抑制Bak诱导的炎症小体激活,表明Bak主要通过激活AIM2炎症小体诱导机体过度炎症反应从而导致特异质肝损伤。4.在Bak激活炎症小体的基础上,对AIM2炎症小体组装激活相关的调控靶标进行了研究。结果表明,Bak可诱

关键词：补骨脂免疫特异质肝损伤易感机制安全精准用药补骨脂酚炎症小体

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