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《临床与实验病理学杂志》2006年第22卷关键词索引

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临床与实验病理学杂志 2006年第6期22卷 762-767,768页

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乳腺良恶性增生性病变的克隆性分析及PIK3CA突变的相关研究

乳腺良恶性增生性病变的克隆性分析及PIK3CA突变的相关研究

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作者：李华复旦大学

学位级别：博士

前言乳腺导管内增生性病变是指乳腺导管上皮细胞具有一定异形性,但仍保存原有腺体结构或基底层,没有间质浸润的一类导管内增生性病变。根据组织细胞形态,分为普通导管内增生（Usual ductal hyperplasia,UDH）、导管上皮内肿瘤（Ductalin... 详细信息

前言乳腺导管内增生性病变是指乳腺导管上皮细胞具有一定异形性,但仍保存原有腺体结构或基底层,没有间质浸润的一类导管内增生性病变。根据组织细胞形态,分为普通导管内增生（Usual ductal hyperplasia,UDH）、导管上皮内肿瘤（Ductalintraepithelial neoplasia,DIN）1A级、1B级、1C级、2级、3级。长期以来一直认为,正常上皮经过增生、不典型增生、原位癌等进展为浸润性癌是一个连续过程,但是乳腺导管内增生性病变究竟在哪个阶段演变为肿瘤,目前还是悬而未决的问题。肿瘤起源于单个细胞,即单克隆性增生,而以修复为目的的反应性增生则为多克隆,所以克隆性分析是区别肿瘤性增生和反应性增生的关键。基于女性X染色体嵌合性失活的雄激素受体基因多态性分析是最常用和最理想的一种克隆性分析方法。按照一般理论,恶性肿瘤发生发展的多步骤过程是基因损伤逐渐积累的结果。在这个竞争性选择过程中,获得新的基因改变被认为是肿瘤进展的限速步骤。 PI3K/AKT信号通路调控细胞的生存、增生和迁移等生物学行为,和人类肿瘤密切相关,如PTEN通过基因缺失或突变等造成的功能缺失以及AKT和PIK3CA等基因扩增都参与肿瘤的发生。不过最令人振奋的是最近发现IA类PI3Ks的p110α的编码基因PIK3CA在结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤高频率突变,90%以上的突变位点集中在螺旋区和激酶区,突变的p110α活性增加。 PIK3CA在乳腺癌组织中的扩增率只有8.7%,而突变率达20%以上,被认为是除p53突变和HER2扩增之外最常见和最重要的乳腺癌基因改变。PIK3CA基因突变发生在乳腺癌演进过程中的哪个阶段?该基因突变后对乳腺癌的演进进程有何影响?关于这些问题都没有相关的文献报道。ER,PR,HER2和淋巴结转移状态等病理学指标与乳腺癌治疗方案的选择以及预后有关,但是关于这些病理学指标与PIK3CA基因突变相关性的文献报道还比较少,并且观点不一致。基于上述研究背景,本课题运用X染色体连锁雄激素受体基因多态性分析的方法,分析女性乳腺导管内增生性病变的克隆性以提供其肿瘤性增生的直接证据;检测乳腺导管内增生性病变和浸润性癌组织中PIK3CA基因突变,明确PIK3CA突变在乳腺癌发生发展过程中发生的时间,以便于更有针对性地进行相关功能研究;阐述PIK3CA突变与乳腺癌临床病理特征的关系,为将来预后评估和个性化的治疗提供依据。第一部分乳腺导管内增生性病变的克隆性分析目的检测各类乳腺导管内增生性病变的克隆性起源,明确哪类乳腺导管内增生性病变为真正的肿瘤。方法以101例女性乳腺导管内增生性病变石蜡组织标本为研究对象。激光捕获显微切割技术分别将增生的和周围正常的导管上皮细胞精确分离,抽提其基因组DNA。设计X染色体人雄激素受体（human androgen receptor,HUMARA）基因外显子1的PCR扩增引物并标记荧光,所跨区域包含与X染色体失活有关的甲基化位点和呈高度多态性的CAG三核苷酸短串联重复序列（short tandem repeat,STR）。甲基化敏感的限制性内切酶HpaⅡ消化前、后的基因组DNA为模板,PCR扩增HUMARA外显子1,然后在DNA测序仪上毛细管电泳并分析HUMARA两个位点的荧光强度。结果101个病例中,有88例PCR扩增HUMARA外显子1成功。其中20/88（22.73%）的病变周围正常组织DNA在未经HpaⅡ消化时,扩增出一条条带,即（CAG）n呈纯合性,排除出此实验。其余68例作为研究对象,其中9/12 UDH和5/18 DIN1A的DNA在HpaⅡ消化前后均扩增出两条荧光强度相近的条带（0.33＜CR＜3.00）,即它们的X染色体失活是随机的,呈多克隆性。3/12 UDH,13/18DIN1A,28/28 DIN1B,10/10原位癌在HpaⅡ消化后扩增出一条带或两条强度差别较大的条带（CR＜0.33,或＞3.00）,而相应的周围正常乳腺组织在HpaⅡ消化前后均扩增出两条强度相近的条带（0.33＜CR＜3.00）,提示它们为单克隆起源。原位癌和DIN 1B比DIN 1A具有更高的单克隆率（P=0.006,Fish exact test）,DIN1A的单克隆率比UDH的高（P=0.003,Fish exact test）。结论大部分DIN1A、DIN1B和原位癌为单克隆起源,呈肿瘤性增生。第二部分检测乳腺导管内增生性病变和浸润性癌组织的PIK3CA基因突变目的检测乳腺导管内增生性病变和浸润性乳腺癌组织中PIK3CA基因突变,明确PIK3CA在乳腺癌发生发展过程中突变的时间

关键词： ER HER2 p110a PI3K PIK3CA PR PTEN X染色体连锁雄激素受体基因多态性分析癌基因导管内增生性病变克隆性乳腺癌突变

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Skp2和p27kip1表达异常与乳腺癌发生及临床病理特征的相关性研究

Skp2和p27kip1表达异常与乳腺癌发生及临床病理特征的相关性研究

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作者：吕艳天津医科大学

学位级别：硕士

目的从蛋白和mRNA水平研究导管内增生性病变中Skp2和p27kipl异常与乳腺癌发生之间的相关性,以及浸润性癌中Skp2蛋白表达异常与其临床病理特征之间的相关性。方法1 免疫组织化学法:采用免疫组织化学法分别检测120例导管内增生性病变,包... 详细信息

目的从蛋白和mRNA水平研究导管内增生性病变中Skp2和p27kipl异常与乳腺癌发生之间的相关性,以及浸润性癌中Skp2蛋白表达异常与其临床病理特征之间的相关性。方法1 免疫组织化学法:采用免疫组织化学法分别检测120例导管内增生性病变,包括普通型导管上皮增生(UDH,usual ductal hyperplasia),平坦型上皮不典型性(FEA,flat epithelial atypia),不典型导管上皮增生(ADH,atypical ductal hyperplasia),导管原位癌(DCIS,ductal carcinoma in situ)各30例石蜡包埋组织中Skp2和p27kipl蛋白表达和56例浸润性乳腺癌中Skp2蛋白的表达情况,分析比较四组病变中Skp2和p27kipl蛋白阳性表达率以及这两种蛋白的表达的相关性,分析比较浸润性癌组织学Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ级之间Skp2蛋白表达阳性率的差异,淋巴结转移(+)组与(-)组之间Skp2蛋白表达阳性率的差异;2定性RT-PCR:提取60例导管内增生性病变新鲜组织中总RNA,其中UDH组,FEA组,ADH组和DCIS各15例,采用逆转录反应,将RNA逆转为cDNA,用特异性引物,PCR反应体系实现Skp2和p27kipl大量扩增,产物长度:Skp2 108bp;p27kipl 177bp;3实时荧光定量RT-PCR:采用逆转录反应体系将RNA逆转为cDNA,用特异性引物,实时荧光定量PCR反应体系实现Skp2和p27kipl大量扩增,产物长度:Skp2 108bp;p27kipl 177bp;引物与定性PCR相同。每例标本每个指标进行3管平行反应:Skp2×3管,p27kipl×3管,内参照基因:β-actin×3管。结果1 DCIS组,ADH组和FEA组Skp2蛋白阳性表达率均高于UDH组(p=0.000,p=0.038,p=0.038),DCIS组Skp2蛋白阳性表达率高于ADH组和FEA组(p=0.030,p=0.030),ADH组和FEA组之间无显著性差异(p=1.000);P27kipl蛋白在DCIS组阳性表达率低于UDH组,ADH组和FEA组(p=0.000,p=0.039,p=0.010),ADH组和FEA组之间无显著性差异(p=0.795),UDH组与ADH组之间无显著性差异(p=0.069),UDH组与FEA组之间无显著性差异(p=0.192)。Skp2与p27kipl阳性细胞率在四组导管内增生性

关键词：乳腺癌导管内增生性病变细胞周期调控 Skp2 泛素蛋白 P27kipl

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BAD、p-BAD及p-ERK蛋白在乳腺癌癌变过程中的表达及意义

BAD、p-BAD及p-ERK蛋白在乳腺癌癌变过程中的表达及意义

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作者：关剑中国医科大学

学位级别：硕士

目的促凋亡蛋白BAD(Bcl-xl/Bcl-2-Associated Death promoter)属Bcl-2家族成员,其活性形式即未磷酸化BAD与促生存Bcl-2家族成员Bcl-xl蛋白结合并抑制其作用,从而使细胞发生凋亡;另一方面,BAD作为多种生长因子信号途径的交汇点,也是多... 详细信息

目的促凋亡蛋白BAD(Bcl-xl/Bcl-2-Associated Death promoter)属Bcl-2家族成员,其活性形式即未磷酸化BAD与促生存Bcl-2家族成员Bcl-xl蛋白结合并抑制其作用,从而使细胞发生凋亡;另一方面,BAD作为多种生长因子信号途径的交汇点,也是多种激酶的作用靶点,其中促生存蛋白ERK(Extracellular signal-Regulated Kinase)作为BAD的上游作用激酶在乳腺癌中研究较为广泛,其活性也由磷酸化调节,p-ERK可磷酸化BAD ser112位点,磷酸化后的BAD与14-3-3蛋白(起分子伴侣的作用)结合并滞留于胞浆,从而使BAD的促凋亡作用受到抑制。据研究,ERK磷酸化BAD ser112位点对ERK抑制BAD的细胞凋亡作用是必需的。本文选用BADser112位点的磷酸化形式p-BAD与ERK的活性形式p-ERK做相关性研究。本文在人类乳腺正常组织、乳腺导管内增生性病变及乳腺浸润性导管癌组织中应用免疫组化及Western Blotting等方法,比较不同病变组织间BAD、p-BAD及p-ERK的表达变化,旨在进一步明确BAD和ERK在乳腺癌癌变过程中的意义。材料和方法 1.标本 131例乳腺组织蜡块取自中国医科大学附属第一医院,为2001年～2003年手术切除标本。依据WHO乳腺肿瘤组织学分类标准(2003)进行组织学分类,其中乳腺正常组织9例,普通导管增生病变组织15例,乳腺轻中度非典型导管增生10例,重度非典型增生及导管原位癌20例,乳腺浸润性导管癌77例。按Scarff-Bloom-Richardson标准对乳腺浸润性导管癌H.E

关键词：乳腺肿瘤导管内增生性病变 BAD ERK

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p-BAD、p-AKT蛋白在乳腺癌癌变过程中的表达及意义

p-BAD、p-AKT蛋白在乳腺癌癌变过程中的表达及意义

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作者：曾宪旭中国医科大学

学位级别：硕士

目的促凋亡蛋白BAD(bcl-xl/bcl-2-associated death promoter)属于Bcl-2家族成员,其促凋亡的作用机制是BAD与促生存蛋白Bcl-2和/或Bcl-xl相结合并抑制其促生存的作用,从而促使细胞发生凋亡;另一方面,BAD是多种生长因子信号途径的交汇点... 详细信息

目的促凋亡蛋白BAD(bcl-xl/bcl-2-associated death promoter)属于Bcl-2家族成员,其促凋亡的作用机制是BAD与促生存蛋白Bcl-2和/或Bcl-xl相结合并抑制其促生存的作用,从而促使细胞发生凋亡;另一方面,BAD是多种生长因子信号途径的交汇点,同时也是多种激酶的作用靶点,其中促生存蛋白AKT/PKB(protein kinase B)作为BAD的上游作用激酶在乳腺癌中研究较为广泛,其活性也由其磷酸化进行调节,p-AKT可磷酸化BADser136位点,磷酸化后的BAD与14-3-3蛋白(起分子伴侣的作用)结合并滞留于胞浆,从而使BAD的促凋亡作用受到抑制。据研究,AKT磷酸化BADser136位点对AKT抑制BAD的细胞凋亡作用是必需的。本文选用BAD136位点的磷酸化形式p-BAD与AKT的活性形式p-AKT做相关性研究。本文在人类乳腺正常组织、乳腺导管内增生性病变及乳腺浸润性导管癌组织中应用免疫组化及Western Blotting方法,比较不同病变组织间p-BAD、p-AKT的表达变化,旨在进一步明确p-BAD、p-AKT在乳腺癌癌变过程中的意义。材料和方法 1.标本 161例乳腺组织蜡块取自中国医科大学附属第一医院,为2001—2003年手术切除标本。依据WHO乳腺肿瘤组织学分类标准(2003)进行组织学分类,其中乳腺正常组织10例,普通导管增生病变组织13例,乳腺轻中度不典型增生病变组织23例,重度不典型增生及导管原位癌病变组织20例,

关键词：乳腺肿瘤导管内增生性病变 p-BAD p-AKT

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分子标记物CEA、TSGF、OPN及CA125在乳腺癌及增生性病变诊断中的应用

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中国实用医刊 2014年第8期41卷 1-4页

作者：王刚平梅岚徐风亮郭小艳王玲济宁医学院附属日照市人民医院病理科山东日照276826 济宁医学院附属日照市人民医院检验科山东日照276826

目的探讨乳头溢液及血清肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、恶性肿瘤特异性生长因子（TSGF）、骨桥蛋白（OPN）、糖类抗原（CAl25）联合检测诊断乳腺癌及增生性病变的临床应用价值。方法应用电化学发光法检测122例乳腺疾病（乳腺癌组21例、乳... 详细信息

目的探讨乳头溢液及血清肿瘤标记物癌胚抗原（CEA）、恶性肿瘤特异性生长因子（TSGF）、骨桥蛋白（OPN）、糖类抗原（CAl25）联合检测诊断乳腺癌及增生性病变的临床应用价值。方法应用电化学发光法检测122例乳腺疾病（乳腺癌组21例、乳腺癌前病变组101例）乳头溢液和血清CEA、TSGF、OPN及CAl25水平，另选30例哺乳期妇女作为健康对照组，分析乳头溢液及血清肿瘤标记物水平与乳腺良恶性疾病的关系。结果乳腺癌患者乳头溢液及血清CEA、TSGF、OPN及CA125水平显著高于良性病变组和正常对照组（P〈0.01），且乳腺癌患者乳头溢液四种标志物水平显著高于自身血清水平（JP〈001）；乳头溢液及血清四种标志物联合检测可显著提高乳腺癌的诊断敏感性达95．24％。结论乳头溢液中CEA、TSGF、OPN及CA125水平高于血清，肿瘤早期未侵犯基底膜未进入血液前，血液中CEA、TSGF、OPN及CA125水平变化不大，而此时作为肿瘤“浸泡液”的乳头溢液中已溶解有大量的CEA、TSGF、OPN及CA125；乳头溢液与血清联合检测可相互补充、相互印证，提高乳腺癌诊断的敏感性，减少漏诊，对乳腺癌早期诊断有帮助。

关键词：乳腺癌导管内增生性病变乳头溢液血清肿瘤标记物联合检测

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乳腺增生性病变与乳腺癌的免疫组化研究

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按摩与康复医学 2012年第32期3卷 11-12页

作者：王嘉月山西省长治市长治医学院附属和济医院长治046000

目的：观察乳腺肿块术中快速诊断标本中乳腺增生性病变与乳腺癌的免疫表型特点。方法：筛选出我院2008年9月--2012年1月收治入院的不同乳腺病变的患者75例，用免疫组织化学法对60例乳腺病变组织进行生长反应基因-I（EGR-1）、ER、PR抗... 详细信息

目的：观察乳腺肿块术中快速诊断标本中乳腺增生性病变与乳腺癌的免疫表型特点。方法：筛选出我院2008年9月--2012年1月收治入院的不同乳腺病变的患者75例，用免疫组织化学法对60例乳腺病变组织进行生长反应基因-I（EGR-1）、ER、PR抗体检测；观察乳腺良性病变和乳腺癌的袁这情况，并比较其阳性率。结果；乳腺良性病变可见相对高水平的EGR-1表这，而乳腺癌EGR-1阳性仅19例（42．2％）；EGR-1表达与乳腺癌的组织学类型和淋巴蛄转移有关（P〈0．05）。结论：EGR-1表达的减少或消失可作为乳腺肿块恶性痛变的生物学标志并提示乳腺癌的预后不良效果。

关键词：乳腺肿瘤导管内增生性病变定向干细胞免疫组织化学

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Rosen乳腺病理学（第三版）简介

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中华病理学杂志 2009年第8期38卷 575-576页

作者：魏兵步宏四川大学华西医院病理科成都610041

2008年，美国乳腺病理学家Paul Peter Rosen撰写的《Rosen乳腺病理学》第三版（简称第三版书）面世。该书中对用于诊断的免疫组织化学染色（IHC）的运用、空芯针活检、腋窝前哨淋巴结活检、组织芯片技术、基因表达谱和肿瘤分子遗传学研... 详细信息

2008年，美国乳腺病理学家Paul Peter Rosen撰写的《Rosen乳腺病理学》第三版（简称第三版书）面世。该书中对用于诊断的免疫组织化学染色（IHC）的运用、空芯针活检、腋窝前哨淋巴结活检、组织芯片技术、基因表达谱和肿瘤分子遗传学研究等进行了补充和更新，而新撰写了乳腺基底样癌部分。第三版书共计44章，删除了第二版中的第11章“导管原位癌：概述”和第12章“乳腺癌分期”。我们对第三版书的特点进行了简要总结，并重点关注与乳腺导管内增生性病变和小叶肿瘤相关的病理诊断以及临床病理联系。

关键词：病理学家乳腺前哨淋巴结活检免疫组织化学染色导管内增生性病变肿瘤分子遗传学组织芯片技术病理诊断

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《诊断病理学杂志》2008年第15卷总目次

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诊断病理学杂志 2008年第6期15卷 I0001-I0005页

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