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磁共振成像定量在儿童及青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤嵌合抗原受体t细胞治疗疗效预测中的价值

中华实用儿科临床杂志 2023年第8期38卷 595-599页

作者：郑冰洁李玉侠陈小草徐文娟李扬胡波张永红许春苗郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)放射科郑州450008 新乡医学院第一附属医院磁共振科卫辉453100 北京高博博仁医院儿童淋巴瘤科北京100070

目的:探讨磁共振成像(MRI)定量参数在儿童及青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)治疗中的预测价值。方法:本研究为多中心回顾性研究,收集2016年1月至2023年1月在河南省肿瘤医院、北京高博博仁医院、新乡... 详细信息

目的:探讨磁共振成像(MRI)定量参数在儿童及青少年侵袭性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)治疗中的预测价值。方法:本研究为多中心回顾性研究,收集2016年1月至2023年1月在河南省肿瘤医院、北京高博博仁医院、新乡医学院第一附属医院确诊为儿童及青少年侵袭性成熟B细胞NHL的44例患儿资料。依据国际儿童NHL评价标准评估患者疗效,分为完全缓解(CR)组及非CR组;基于CAR-t输注前及输注后2周内MRI测定t2信号强度、最小表观扩散系数(ADC)值(ADCmin)、最大ADC值(ADCmax)、ADC值的平均值(ADCmean)等定量值,探究其与患者疗效是否达到CR的关系。采用组内相关系数(ICC)评估观察者一致性。采用独立样本t检验比较组间差异,通过二元逻辑回归分析探讨影响患者治疗效果达到CR的因素并建立预测模型,采用受试者工作特征曲线(ROC)评估其效能。结果:CR组与非CR组输注前t2信号强度比较差异有统计学意义(267±152比364±160,P=0.048),输注后2周内MRI测定ADCmin(0.94±0.38比0.53±0.28,P<0.05)、ADCmax(1.73±0.69比0.84±0.43,P<0.05)、ADCmean(1.28±0.48比0.67±0.33,P<0.05)及t2信号强度(198±139比345±168,P=0.004)比较差异均有统计学意义。基于以上定量参数建立单因素预测模型中,输注前t2信号强度预测完全缓解的曲线下面积(AUC)为0.800,特异度、敏感度和准确度分别为84.0%、57.9%和72.7%;输注后ADCmax的AUC为0.958,特异度、敏感度和准确度分别为88.0%、78.9%和84.1%;输注后t2信号强度的AUC为0.869,特异度、敏感度和准确度分别为84.0%、68.4%和77.3%。结论:MRI定量参数ADC及t2信号强度对早期预测儿童及青少年侵袭性成熟B细胞NHL CAR-t疗效具有重要临床意义,其中ADCmax具有较好的预测效能,可以作为预测CAR-t治疗能否达到CR的最佳指标。

关键词：非霍奇金淋巴瘤嵌合抗原受体t细胞疗法磁共振成像

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基于肿瘤靶向肽的可切换的嵌合抗原受体t细胞系统治疗腹腔播散肿瘤的研究

基于肿瘤靶向肽的可切换的嵌合抗原受体T细胞系统治疗腹腔播散肿...

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作者：章纳郑州大学

学位级别：博士

背景和目的：　　腹腔播散是肿瘤最常见的恶性转移之一，通常起源于腹腔或盆腔内的原发性肿瘤，如胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。腹腔播散肿瘤难以通过手术彻底切除，因此需要寻找更有效的腹腔播散性肿瘤治疗策略。嵌合抗原受体t细胞... 详细信息

背景和目的：　　腹腔播散是肿瘤最常见的恶性转移之一，通常起源于腹腔或盆腔内的原发性肿瘤，如胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌等。腹腔播散肿瘤难以通过手术彻底切除，因此需要寻找更有效的腹腔播散性肿瘤治疗策略。嵌合抗原受体t细胞(Chimeric antigen receptor t cell,CAR-t)疗法利用生物工程改造的具有嵌合抗原受体的t细胞来治疗癌症，在血液系统肿瘤中取得巨大成功。然而由于实体瘤异质性高，且高异质性引发的肿瘤进化使得当前CAR-t临床治疗效果不如血液系统肿瘤，亟需开发新型CAR-t细胞产品。　　本研究开发了一种新型靶点可切换的肿瘤靶向肽介导的通用CAR-t(Switchable Peptide mediated Antigen Recognition CAR-t,SPAR CAR-t)系统，它不是直接靶向肿瘤细胞表面相关抗原，而是针对独特的机体外源标签(如Flag标签等)。在治疗过程中可以通过调控中间连接体克服肿瘤进化等导致的治疗耐受，同时当出现副反应时能够及时终止该系统的杀伤作用，增加了CAR-t治疗可调控性和安全性。　　方法：　　1、SPAR CAR-t系统的构建　　(1)中间连接体的合成　　筛选肿瘤靶向肽，设计肿瘤靶向肽标签融合多肽序列，通过多肽固相合成法合成纯度超过99.9％的肿瘤靶向肽标签融合多肽作为SPARCAR-t系统的中间连接体模块。共聚焦荧光显微镜观察分析融合多肽的稳定性，细胞计数法分析融合多肽对肿瘤细胞及CD3+t细胞增殖的影响。并用融合多肽免疫Balb/c小鼠，通过ELISA实验评价融合多肽的免疫原性。　　(2)SPAR CAR-t系统CAR-Flag t细胞的构建　　利用体外重组技术，从Flag标签单克隆抗体杂交瘤细胞中钓取Flag标签单克隆抗体的scFv基因序列，构建靶向Flag标签的嵌合抗原受体慢病毒包装质粒pEF-CAR-Flag,并通过慢病毒包装表达靶向Flag标签的嵌合抗原受体慢病毒，侵染人CD3+t细胞后得到CAR-Flag t细胞。　　2、基于单中间连接体的SPARCAR-t系统的功能评价　　利用 L-乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)检测以 CD44BP-Flag 多肽为中间连接体的SPAR CAR-t系统对腹腔播散肿瘤细胞(ASPC1、COLO205、SKOV3、SNU1)的杀伤效果。通过能稳定表达荧光素酶的腹腔种植腹腔播散肿瘤细胞(ASPC1-Luc、COLO205-Luc、SKOV3-Luc、SNU1-Luc),以重度免疫缺陷NSG鼠为动物模型，利用小动物活体成像技术测量并绘制肿瘤生长曲线，评价SPAR CAR-t系统对腹腔播散肿瘤的治疗效果。　　3、基于双中间连接体的SPAR CAR-t的功能及安全性评价　　通过增加EPCAM这一靶点的中间连接体体外通过LDH法验证两种中间连接体(CD44BP-Flag和EPCAMBP-Flag)SPAR CAR-t系统对SNU1 细胞的杀伤效果。然后腹腔种植SNU1-Luc细胞于重度免疫缺陷NSG鼠构建动物模型，利用小动物活体成像系统(IVIS Lumina Ⅱ，Caliper Life Science,Cold Spring Harbor,USA)观测肿瘤生长，评价基于双靶点SPAR CAR-t系统对胃癌细胞的杀伤效果。通过外周血检测肝功能相关指标谷草转氨酶(Aspartate Aminotransferase,ASt)、谷丙转氨酶(Alanine transaminase,ALt),H&E染色观察内脏损伤情况。还通过人CD3+免疫组化方法评估了人t细胞在SPAR CAR-t治疗腹腔播散肿瘤中的浸润能力。　　4、基于治疗耐受潜在新靶点的SPAR CAR-t系统抗肿瘤活性评估　　胃癌腹腔播散NSG小鼠模型经CD44BP-Flag和EPCAMBP-Flag SPAR CAR-t系统双靶点治疗后，分离培养出SPAR CAR-t双靶点耐受型胃癌细胞R-SNU1。高通量RNA测序分析R-SNU1细胞基因表达的变化，筛选出耐受细胞潜在治疗新靶点。选择以GPC3的靶向肽为基础设计新的中间连接体，LDH法验证基于新中间连接体的SPAR CAR-t系统抗肿瘤活性。　　结果：　　1、SPAR CAR-t系统的构建　　合成了纯度大于99.9％D型肿瘤靶向肽标签(CD44BP-Flag)。通过激光共聚焦显微镜观察发现多肽在肿瘤细胞表面能够存在8个小时以上，这给予SPAR CAR-t系统足够时间行使杀伤功能。　　双酶切验证后琼脂糖凝胶电泳结果表明成功构建了靶向Flag标签的嵌合抗原受体慢病毒质粒pEF-CAR-Flag。流式细胞术证明CAR-Flag t细胞能够有效表达靶向Flag标签的嵌合抗原受体。　　2、基于单中间连

关键词：腹腔播散肿瘤肿瘤靶向肽嵌合抗原受体t细胞疗法疗效评价

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肿瘤代谢在嵌合抗原受体t细胞治疗实体瘤中的应用

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肿瘤代谢与营养电子杂志 2022年第4期9卷 428-437页

作者：赵廷昱热扎依丁·尼亚孜刘凌翔南京医科大学第一附属医院肿瘤科南京210000 新疆伊犁州友谊医院肿瘤科新疆伊犁哈萨克自治州835000

嵌合抗原受体(CAR)-t细胞疗法是一种前沿的、有效的、快速发展的过继细胞免疫疗法。CAR-t细胞可以独立识别肿瘤细胞的表面抗原,而不受主要组织相容性复合体的限制,从而减少了肿瘤细胞主要组织相容性复合体(MHC)相关抗原呈递缺失导致的... 详细信息

嵌合抗原受体(CAR)-t细胞疗法是一种前沿的、有效的、快速发展的过继细胞免疫疗法。CAR-t细胞可以独立识别肿瘤细胞的表面抗原,而不受主要组织相容性复合体的限制,从而减少了肿瘤细胞主要组织相容性复合体(MHC)相关抗原呈递缺失导致的免疫逃逸。尽管它已经被应用于血液系统恶性肿瘤并取得了令人瞩目的成果,但其在实体瘤的治疗应用上仍然受到一些不利因素的影响。其中一个因素是新陈代谢,这是一组基本的细胞过程,不仅维持细胞的生存和增殖,还作为细胞适应其局部环境的手段。肿瘤微环境内肿瘤细胞代谢会产生对碳水化合物和氨基酸等营养素的大量竞争,加上免疫抑制,会导致CAR-t细胞线粒体功能障碍、衰竭和随后的CAR-t细胞耗竭,进而导致CAR-t细胞疗法的失败。阐明抑制实体瘤中CAR-t细胞功能的细胞内在和外在因素将促进免疫治疗的发展,从而在患者体内建立更持久有效的反应。本文简要介绍了肿瘤代谢相关的免疫抑制因素在CAR-t细胞疗法中的应用,并且介绍了在体内外提高CAR-t细胞代谢适应性和抗肿瘤活性的最新进展和策略。

关键词：嵌合抗原受体t细胞疗法免疫治疗肿瘤代谢

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复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤的二线治疗:自体造血干细胞移植或嵌合抗原受体t细胞治疗?

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内科急危重症杂志 2024年第2期30卷 97-103页

作者：李柠汶曹阳张义成华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科湖北武汉430030

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型。一线规范的治疗后,60%的患者可以实现治愈,但是仍有40%的患者复发或者难治,预后不佳。挽救性化疗联合自体造血干细胞移植(ASCt)是化疗敏感患者的标准二线治疗方案。然而,伴随着... 详细信息

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型。一线规范的治疗后,60%的患者可以实现治愈,但是仍有40%的患者复发或者难治,预后不佳。挽救性化疗联合自体造血干细胞移植(ASCt)是化疗敏感患者的标准二线治疗方案。然而,伴随着新的治疗方式,如嵌合抗原受体t细胞疗法、双特异性抗体、靶向药物等的出现,标准二线治疗方案受到一定的挑战,尤其对于挽救性化疗不够敏感的患者。本文对目前复发难治DLBCL的二线治疗的安全性和疗效及适应证进行综述,以探讨复发难治DLBCL的最佳治疗选择。

关键词：自体造血干细胞移植嵌合抗原受体t细胞疗法弥漫性大B细胞淋巴瘤

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嵌合抗原受体t细胞治疗神经系统免疫性疾病临床前景展望

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实用医院临床杂志 2023年第6期20卷 10-13页

作者：王颖金涛吉林大学第一医院神经内科吉林长春130000

经人工设计的嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor t-cell,CAR-t)可以特异性清除B细胞,已经较为成熟地应用于治疗B细胞异常增殖的肿瘤性疾病。由于多种自身免疫性疾病与B细胞的异常增殖与活化相关,近年来利用CAR-t治疗自身免... 详细信息

经人工设计的嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor t-cell,CAR-t)可以特异性清除B细胞,已经较为成熟地应用于治疗B细胞异常增殖的肿瘤性疾病。由于多种自身免疫性疾病与B细胞的异常增殖与活化相关,近年来利用CAR-t治疗自身免疫性疾病受到了广泛关注。本篇综述对CAR-t疗法进行了概述,对其治疗系统性自身免疫疾病的临床经验及机制进行了分析,并总结了CAR-t治疗神经系统免疫性疾病(包括:视神经脊髓炎谱系疾病、多发性硬化、重症肌无力、特发性炎性肌病)的有效性与安全性。分析了CAR-t疗法相较于传统免疫治疗手段的优势与临床应用前景。

关键词：嵌合抗原受体t细胞疗法神经系统免疫

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基于“壮火”理论辨治嵌合抗原受体t细胞治疗相关细胞因子释放综合征的经验

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北京中医药 2024年第4期43卷 393-396页

作者：黄孝玲张雅月胡凯杨帆司匡中杜笑丰赵洪彬李文婷刘可心侯丽北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科北京100700 北京高博医院血液内科北京100071

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)是嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)治疗引起的最常见的不良反应,往往以发热为突出表现。基于《黄帝内经》“壮火”理论,以发热为切入点,认为CAR-t治疗相关CRS的主要病机在于阳气亢极而阴相... 详细信息

细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome,CRS)是嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)治疗引起的最常见的不良反应,往往以发热为突出表现。基于《黄帝内经》“壮火”理论,以发热为切入点,认为CAR-t治疗相关CRS的主要病机在于阳气亢极而阴相对不足,从而表现出燔灼炎热、食气伤阴的致病特点。中医辨治以调整阴阳、分期论治为治疗原则,解毒透邪兼以扶正固本,旨在恢复机体稳态以重新达到动态平衡,从而治疗CAR-t疗法引起的免疫毒性反应。

关键词：壮火嵌合抗原受体t细胞疗法细胞因子释放综合征

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嵌合抗原受体t细胞治疗结肠癌的研究进展

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山东第一医科大学（山东省医学科学院）学报 2023年第9期44卷 682-686页

作者：龙赤荣张露彭上闵静婷李正红蚌埠医学院基础医学院安徽蚌埠233030 蚌埠医学院生命科学学院安徽蚌埠233030

临床上结肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗方式仍然以手术和化疗为主。但是传统疗法有许多局限性,包括耐药、癌症复发和严重的不良反应。近年来,免疫学在CRC的治疗上取得了重大突破,其中,嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor... 详细信息

临床上结肠癌(colorectal cancer,CRC)的治疗方式仍然以手术和化疗为主。但是传统疗法有许多局限性,包括耐药、癌症复发和严重的不良反应。近年来,免疫学在CRC的治疗上取得了重大突破,其中,嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor t cell,CAR‐t)疗法表现比较明显。CAR‐t细胞疗法是一种新的基因工程免疫治疗癌症的方法,在治疗肿瘤方面取得了很大的进步。本文将对CAR‐t细胞疗法的优势与局限性、从潜在的CRC治疗靶点到临床前研究和临床试验进行综述。

关键词：结肠癌嵌合抗原受体t细胞疗法免疫治疗

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纳米药物联合CAR-t疗法在实体肿瘤治疗中的研究进展

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中国肺癌杂志 2023年第1期26卷 59-65页

作者：刘毅李宁江文洋耿庆武汉大学人民医院胸外科武汉430060

嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor t cell,CAR-t)疗法在血液系统肿瘤治疗中已取得巨大成功,但由于实体肿瘤特殊的肿瘤微环境和缺乏特异性的抗原靶点,CAR-t疗法在实体肿瘤中的治疗效果并不理想,联合其他疗法是目前的迫切需... 详细信息

嵌合抗原受体t细胞(chimeric antigen receptor t cell,CAR-t)疗法在血液系统肿瘤治疗中已取得巨大成功,但由于实体肿瘤特殊的肿瘤微环境和缺乏特异性的抗原靶点,CAR-t疗法在实体肿瘤中的治疗效果并不理想,联合其他疗法是目前的迫切需要。当前,纳米递送系统已经成为抗肿瘤药物研发最活跃的方向之一,本文在介绍CAR-t疗法与实体肿瘤治疗相关的背景基础上,重点关注纳米药物联合CAR-t疗法以增强肿瘤治疗的研究进展,从体内递送m RNA、调节肿瘤微环境、联合光热治疗等方面,较为系统地综述了近年来纳米递送系统联合CAR-t疗法的策略与典例,同时对该领域的未来方向进行展望。

关键词：纳米递送系统嵌合抗原受体t细胞疗法实体肿瘤

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血液肿瘤中CAR-t细胞疗法的现状及优化策略

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中华内科杂志 2023年第6期62卷 581-586页

作者：王方策李萍梁爱斌同济大学附属同济医院血液科上海200333

嵌合抗原受体t细胞(CAR-t细胞)疗法已成为治疗某些血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤很有前途的一种治疗方式。然而耐药和疾病复发的出现,也给CAR-t细胞疗法提出了挑战。本文总结了目前CAR-t细胞疗法在中国的审批情况... 详细信息

嵌合抗原受体t细胞(CAR-t细胞)疗法已成为治疗某些血液系统恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤很有前途的一种治疗方式。然而耐药和疾病复发的出现,也给CAR-t细胞疗法提出了挑战。本文总结了目前CAR-t细胞疗法在中国的审批情况、提高CAR-t治疗效果方面的研究进展以及CAR-t细胞治疗遇到的挑战和未来方向,以期能为后续CAR-t治疗方案的优化提供借鉴。

关键词：血液肿瘤淋巴瘤,非霍奇金多发性骨髓瘤嵌合抗原受体t细胞疗法

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B细胞成熟抗原（BCMA）靶向免疫治疗多发性骨髓瘤的研究进展

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中国实验血液学杂志 2019年第5期27卷 1701-1705页

作者：栾春燕菅子莹程韬陈宝安东南大学医学院附属中大医院血液科东南大学医学院附属中大医院普外科江苏南京210009

B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)因其在恶性骨髓瘤细胞上高度选择性表达,故是理想的精准治疗靶点。本文就BCMA的生物学活性、作为生物标志物的意义以及针对抗B细胞成熟抗原开发的免疫疗法(双特异性抗体,抗体药物偶联物,... 详细信息

B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)因其在恶性骨髓瘤细胞上高度选择性表达,故是理想的精准治疗靶点。本文就BCMA的生物学活性、作为生物标志物的意义以及针对抗B细胞成熟抗原开发的免疫疗法(双特异性抗体,抗体药物偶联物,嵌合抗原受体t细胞疗法)的最新研究进展作一综述。

关键词：多发性骨髓瘤 B细胞成熟抗原双特异性抗体抗体药物偶联物嵌合抗原受体t细胞疗法

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