检索结果-内蒙古大学图书馆

中华内科杂志 2024年第5期63卷 512-516页

作者：刘扬黄晓军莫晓冬北京大学人民医院、北京大学血液病研究所、国家血液系统疾病临床医学研究中心北京100044

套细胞淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤的特殊类型。异基因造血干细胞移植通常被用于部分高危(例如tP53突变)患者及难治复发套细胞淋巴瘤患者的治疗。近年随着新的治疗手段,如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、嵌合抗原受体t细胞疗法等显著改善了... 详细信息

套细胞淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤的特殊类型。异基因造血干细胞移植通常被用于部分高危(例如tP53突变)患者及难治复发套细胞淋巴瘤患者的治疗。近年随着新的治疗手段,如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、嵌合抗原受体t细胞疗法等显著改善了套细胞淋巴瘤患者的预后,使得异基因造血干细胞移植在套细胞淋巴瘤治疗中的地位有所下降,但异基因造血干细胞移植仍是难治/复发套细胞淋巴瘤患者重要的治疗手段之一。本文对异基因造血干细胞移植治疗套细胞淋巴瘤的现状及其未来治疗地位和趋势进行综述。

关键词：淋巴瘤造血干细胞移植套细胞淋巴瘤嵌合抗原受体t细胞疗法异基因造血干细胞移植

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细胞因子释放综合征的不良反应研究现状

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中国临床药理学杂志 2018年第7期34卷 906-909页

作者：王琪张坦苏凤方翼北京大学人民医院药剂科北京大学药学院药事管理与临床药学系徐州医科大学

细胞因子释放综合征(CRS)是嵌合抗原受体t细胞疗法(CAR-t)中的一种常见药物不良反应。CAR-t疗法是通过基因工程来修饰癌症患者的t细胞,使其表达针对特异肿瘤细胞抗原的受体——嵌合抗原受体(CAR),然后再将CAR-t细胞回输入患者体内发挥... 详细信息

细胞因子释放综合征(CRS)是嵌合抗原受体t细胞疗法(CAR-t)中的一种常见药物不良反应。CAR-t疗法是通过基因工程来修饰癌症患者的t细胞,使其表达针对特异肿瘤细胞抗原的受体——嵌合抗原受体(CAR),然后再将CAR-t细胞回输入患者体内发挥抗癌作用的新型免疫疗法。但CRS发生率高且能危及患者生命,体内白细胞介素(IL-6)等细胞因子水平升高是导致CRS的主要原因。目前已上市用于控制CRS的IL-6靶向药较少。为此,本文就近年来以IL-6等靶点为主的、控制CRS的生物药物及其在CRS中的使用情况做一综述。

关键词：嵌合抗原受体t细胞疗法细胞因子释放综合征白细胞介素6生物靶向药

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造血干细胞移植及细胞治疗母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的疗效探讨

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临床血液学杂志 2022年第3期35卷 174-179页

作者：陈妍心马骁刘丹蔡文治庄娟柯鹏吴德沛苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所卫生部血栓与止血重点实验室血液学协同创新中心苏州大学造血干细胞移植研究所江苏苏州215006 苏州弘慈血液病医院中山大学附属第五医院血液科

目的:探讨不同治疗方式对于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的临床疗效及安全性。方法:回顾性分析2015年7月—2021年6月苏州大学附属第一医院收治的6例BPDCN患者的临床资料。结果:所有患者均以皮肤或淋巴结受累起病,部分累及骨... 详细信息

目的:探讨不同治疗方式对于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)患者的临床疗效及安全性。方法:回顾性分析2015年7月—2021年6月苏州大学附属第一医院收治的6例BPDCN患者的临床资料。结果:所有患者均以皮肤或淋巴结受累起病,部分累及骨髓(5例)、外周血(5例)、脾(1例)、鼻咽部(1例)。所有患者为CD4、CD56双阳性表达,1例出现染色体易位,2例伴分子生物学改变。5例采用化疗桥接异基因造血干细胞移植,其中2例复发;1例给予去甲基化联合BCL-2靶向治疗后复发。3例复发患者中2例采用挽救性嵌合抗原受体t细胞疗法,均因疾病进展死亡;1例给予靶向药物维奈托克联合阿扎胞苷、供者淋巴细胞输注、干扰素注射、局部放疗后缓解。1例死于感染。总生存率50.0%(3/6),中位随访25.5(7.0~72.2)个月,中位无进展生存期8.9个月,中位总生存期25.5个月。结论:BPDCN总体预后不良,建立预后分层模型可能有助于治疗方案选择。化疗桥接异基因造血干细胞移植仍是目前有效的治疗手段且安全性良好,靶向及免疫治疗疗效需进一步验证及改善。

关键词：母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤异基因造血干细胞移植嵌合抗原受体t细胞疗法预后

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Selinexor联合化疗在CAR-t治疗后进展的多发性骨髓瘤中的应用探索

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临床血液学杂志 2021年第11期34卷 815-818,824页

作者：阙伊湄徐孟磊王迪徐延洁李春晖何莉阳斌李春蕊华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科武汉430030 武汉大学中南医院血液科

靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA)的嵌合抗原受体t细胞疗法(chimeric antigen receptor t cell therapy, CAR-t)可使复发难治多发性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)患者获得深度缓解和持久反应[... 详细信息

关键词：核输出蛋白抑制剂嵌合抗原受体t细胞疗法多发性骨髓瘤复发/难治

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重组PH20促进CAR t肿瘤浸润与抗肿瘤活性

重组PH20促进CAR T肿瘤浸润与抗肿瘤活性

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作者：崔元彬中国科学院大学

学位级别：博士

嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)疗法是一种过继性免疫细胞疗法，目前已经在血液系统恶性肿瘤患者中取得了良好的治疗效果，然而CAR-t疗法在实体瘤患者中的疗效仍然有待提高。实体瘤的微环境被认为是造成CAR-t疗法疗效不佳的重要原因，实体瘤... 详细信息

嵌合抗原受体t细胞(CAR-t)疗法是一种过继性免疫细胞疗法，目前已经在血液系统恶性肿瘤患者中取得了良好的治疗效果，然而CAR-t疗法在实体瘤患者中的疗效仍然有待提高。实体瘤的微环境被认为是造成CAR-t疗法疗效不佳的重要原因，实体瘤微环境中的免疫抑制分子与免疫抑制性细胞降低了CAR-t细胞的活化强度和增殖能力。此外实体瘤包含了肿瘤实质与肿瘤外基质两部分。肿瘤外基质具有很高的静水压，为肿瘤实质提供了一道物理屏障，使免疫效应细胞、治疗性抗体、化疗药物等难以浸润和扩散到肿瘤实质中。透明质酸是一种在肿瘤外基质中大量存在的粘多糖，由透明质酸合成酶(HAS1、HAS2、HAS3)合成的。透明质酸酶是一种能够将聚合高分子透明质酸降解为低分子可溶性透明质酸分子的天然酶。通过对基因表达谱交互分析(GEPIA)数据库的分析，我发现透明质酸合成酶HAS2与胃癌等多种实体瘤患者生存率呈负相关。PH20是一种由人类精子自然表达的膜蛋白，具有较高的透明质酸酶活性，但是由于其半衰期短限制了其应用，目前有报道证明经过改造的重组PH20蛋白具有较长的半衰期并且能够增强化疗药物和治疗性抗体对肿瘤组织的渗透。间皮素(Mesothelin，MSLN)是一种在胃癌中高表达的肿瘤相关抗原，为改善CAR-t细胞在实体瘤中浸润不佳以及治疗效果不理想的缺陷，本论文利用基因工程技术在靶向MSLN的CAR-t细胞中表达重组透明质酸酶PH2O以期提升CAR-t细胞在实体瘤的浸润能力以及杀伤效果。　　本论文开展的具体研究内容如下:　　1.分析透明质酸合成酶表达与实体瘤患者生存的相关性。利用GEPIA数据库对多种实体瘤中的透明质酸合成酶的表达水平与患者生存时间进行相关性分析，结果表明在多种实体瘤中，透明质酸合成酶HAS2的表达与患者生存时间呈负相关，包括肝细胞癌(UHC)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、间皮瘤(MESO)、肉瘤(SARC)和低级别胶质瘤(LGG)。　　2.验证透明质酸对CAR-t细胞迁移及肿瘤杀伤能力的抑制作用。将靶向间皮素(MSLN)的CAR-t细胞(MSLN-t)培养于透明质酸包被的transwell上室中，靶细胞培养于transwell下室中。随着transwell上室透明质酸含量的上升，到达transwell下室的CAR-t细胞数量逐渐减少，下室的肿瘤细胞数量显著增加，因此证明透明质酸抑制CAR-t细胞的迁移以及肿瘤杀伤能力。　　3.重组透明质酸酶表达载体构建及筛选高酶活载体。利用分子克隆的方法成功构建分泌型重组透明质酸酶过表达载体sPH20-IgG2Fc-2A-eGFP和sPH20-2A-eGFP，膜定位型重组透明质酸酶过表达载体PH20-IgG2Fc-2A-eGFP和PH20-2A-eGFP;重组透明质酸酶过表达载体构建好后将其成功转导到Jurkat细胞中，利用流式分选的方法获得纯化的重组透明质酸酶过表达Jurkat细胞系，通过比较表达四种不同结构的重组透明质酸酶的Jurkat细胞系降解透明质酸的能力，最终筛选出分泌型的重组透明质酸酶sPH20-IgG2Fc具有更好的透明质酸降解能力。　　4.体外验证过表达重组透明质酸酶的CAR-t细胞抗肿瘤能力。利用慢病毒转导的方法获得过表达重组透明质酸酶的MSLN-t细胞(MSLN-sP-t)并将获得的细胞培养于透明质酸包被的transwell上室中，靶细胞培养transwell下室中。与对照质粒处理的t细胞(Mock-t)和MSLN-t细胞相比，MSLN-sP-t细胞到达transwell下室的CAR-t细胞数量明显上升，下室的肿瘤细胞数量显著减少，因此证明重组透明质酸酶可促进CAR-t细胞在高浓度透明质酸环境中的迁移能力和肿瘤杀伤能力。　　5.以荷瘤小鼠为实验对象验证MSLN-sP-t细胞在体内的迁移能力以及抗肿瘤效果。将KAtOIII以及MKN28细胞移植到NOD SCID IL2R-/-小鼠右下肢腹股沟中。当小鼠的肿瘤大小生长至长×宽约3mm×3mm时将准备好的t细胞通过尾静脉注射到小鼠体内。通过对小鼠肿瘤大小的测量、免疫组化检测肿瘤组织中的t细胞浸润、酶联免疫吸附测定(ELISA)检测肿瘤组织透明质酸含量等实验证明在CAR-t中过表达透明质酸酶可以降低肿瘤组织的透明质酸含量并且提高CAR-t细胞对肿瘤组织的浸润从而提高抗肿瘤效果。　　本研究得出以下结论:　　1.透明质酸能够抑制CAR-t细胞的迁移能力;2.透明质酸能够抑制CAR-t细胞的抗肿瘤活性;3.分泌型重组PH20酶活性高于膜结合型重组PH20;4.分泌型重组PH20能够促进CAR-t细胞对实体瘤的浸润能力;5.分泌型重组PH20提高CAR-t细胞在体内的抗实体瘤活性。

关键词：嵌合抗原受体t细胞疗法重组PH20蛋白实体瘤浸润能力杀伤效果

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脐带血来源的CD19-CAR t细胞的制备以及在弥漫大B细胞淋巴瘤中的抗肿瘤效应研究

脐带血来源的CD19-CAR T细胞的制备以及在弥漫大B细胞淋巴瘤中的...

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作者：余田田南昌大学

学位级别：博士

【背景】嵌合抗原受体t细胞(Chimeric antigen receptor t cells,CAR t)疗法是血液系统恶性肿瘤领域最重要的突破之一。目前自体CAR t细胞疗法已被美国Food and Drug Administration批准作为大B细胞淋巴瘤的二、三线治疗。但由于多数患... 详细信息

【背景】嵌合抗原受体t细胞(Chimeric antigen receptor t cells,CAR t)疗法是血液系统恶性肿瘤领域最重要的突破之一。目前自体CAR t细胞疗法已被美国Food and Drug Administration批准作为大B细胞淋巴瘤的二、三线治疗。但由于多数患者在经历多线化疗后常出现淋巴细胞缺乏及功能障碍等;同时自体CAR t细胞的制作是个体化的,等待周期长,部分患者在等待自体CAR t细胞的过程中出现疾病进展或治疗相关的并发症,因而失去输注CAR t细胞的机会;最后,每个个体的自体CAR t细胞都需要单独的制备流程,使得自体CAR t细胞费用非常高昂难以承受。这些因素影响了自体CAR t细胞疗法对患者的治疗,同时阻碍了自体CAR t细胞疗法的广泛应用。“现成”的异体CAR t细胞疗法可有效的解决以上的问题,但异体来源的供者t细胞移植可能会导致危及生命的移植物抗宿主病(Graft-Versus-Host Disease,GVHD),同时容易被宿主免疫系统识别消灭。目前通用型CAR t细胞主要来自健康供者的外周血单核细胞,少数来自脐带血(Cord Blood,CB)。既往的研究显示,CB异体移植显示出有效的抗肿瘤作用,同时具有较低的复发率和GVHD发生率。在不依赖抗原的刺激下,活化的CD8+CB t细胞比来自外周血(Peripheral Blood,PB)的t细胞表现出更强的增殖能力;在抗原刺激后,这些幼稚的CB t细胞可以表现出细胞毒性效应。另外CB来源稳定。因此我们认为CB来源的t细胞可能是CAR t细胞的有效来源。因此,探索CB作为通用型CAR t细胞有效来源,同时构建有效的并安全的CB来源的CAR t细胞疗法对提高血液系统恶性肿瘤患者免疫治疗的疗效和适应症至关重要。【研究目的】研究表明,CB以其独特的生物特性,具有成为通用型CAR t细胞的最佳来源的潜力,并提供一种“现成的”细胞治疗产品。因此,探索CB作为通用CAR t细胞疗法的潜力以及验证其在弥漫性大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B Cell Lymphoma,DLBCL)中疗效,对深入理解和促进CAR t细胞疗法的广泛应用至关重要。【方法】1、构建CB CD19-CAR t细胞(1)根据既往文献报道的序列信息,构建CD19-CAR基因(CD19sc Fv-CD8-4-1BB-CD3),并克隆至慢病毒载体质粒。(2)从CB中提取出t细胞,利用慢病毒载体质粒将CD19-CAR基因转染进CB t细胞内,构建CB来源的靶向CD19的二代CAR t细胞,用流式细胞术检测CD19-CAR t细胞的转染效率。(3)流式细胞术检测CB t细胞和CB CD19-CAR t细胞的CD4、CD8、tCR-α和tCR-γ阳性t细胞的比例以及免疫表型。(4)RNA-seq检测CB t细胞和CB CD19-CAR t细胞的基因表达差异。2、CB CD19-CAR t细胞在DLBCL异体移植模型中的抗肿瘤效应(1)使用细胞渗透性染料Carboxyfluorescein diacetate succinimidylester(CFSE)标记靶向的肿瘤细胞。(2)CB CD19-CAR t细胞与CFSE标记的ALL细胞株(BV173)、K562细胞按照1:1、2:1、5:1和10:1的效靶比共培养24 h,使用流式细胞术检测肿瘤细胞的细胞存活/死亡染料Fixable Viability Stain(FVS)阳性百分率。(3)CB CD19-CAR t细胞与CFSE标记的DLBCL细胞株(SUDHL-4、DB)细胞按照1:1、2:1、5:1和10:1的效靶比共培养24 h,使用流式细胞术检测肿瘤细胞的FVS阳性百分率。(4)CB CD19-CAR t细胞与BV173、SUDHL-4细胞按照1:1的效靶比共培养24h。使用Cytometric Bead Array(CBA)多因子检测技术通过流式细胞术检测共培养后上清中CB CD19-CAR t细胞分泌的th1/th2细胞因子水平。3、CB CD19-CAR t细胞对DLBCL小鼠异体移植模型中的肿瘤抑制作用(1)1x106个SUDHL-4细胞与基质胶等体积混合,将混合物通过皮下注射至免疫缺陷BALB/c nude小鼠的背部,一周后观察背部成瘤情况。将成瘤后的小鼠随机分为三组。(2)通过尾静脉注射1x106个CB CD19-CAR t细胞、CB t细胞(正常对照,未经CD19-CAR慢病毒转染)及等体积的PBS(空白对照)。(3)随后每2-3天测量小鼠的背部肿块大小,记录肿瘤进展。同时记录小鼠体重变化,观察小鼠精神状态、皮疹、腹泻、活动状态及食欲等GVHD相关症状。当小鼠肿瘤直径超过20毫米时,实施安乐死。4、

关键词：肿瘤免疫治疗嵌合抗原受体t细胞疗法 CD19 脐带血弥漫大B细胞淋巴瘤

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CCR5和IL--12提高实体瘤CAR t细胞浸润并逆转免疫抑制微环境的研究

CCR5和IL--12提高实体瘤CAR T细胞浸润并逆转免疫抑制微环境的研究

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作者：田永贵郑州大学

学位级别：博士

嵌合抗原受体 t(chimeric antigen receptor modified t,CAR t)细胞是一种特异性识别并杀伤肿瘤的基因工程化t细胞。目前，全球有8种CAR t细胞获批应用于血液瘤的治疗。CAR t细胞在血液瘤中持久性的结果和潜能是肿瘤治疗中一项里程碑的... 详细信息

嵌合抗原受体 t(chimeric antigen receptor modified t,CAR t)细胞是一种特异性识别并杀伤肿瘤的基因工程化t细胞。目前，全球有8种CAR t细胞获批应用于血液瘤的治疗。CAR t细胞在血液瘤中持久性的结果和潜能是肿瘤治疗中一项里程碑的成就，这促使大量深入的学习用于CAR t细胞治疗领域，同时转入极具挑战性的实体瘤研究。实体瘤特有的微环境为CAR t细胞的免疫治疗带来了一系列的挑战。回输的CAR t细胞无法完全浸润至肿瘤部位、免疫抑制性的肿瘤微环境(tumor microenvironment,tME)以及CAR t细胞自身的扩增和持久能力均阻碍CAR t细胞在实体瘤中的治疗效果。　　由静脉输注的CAR t细胞随血液全身循环只有少量可以移至肿瘤局部，这是限制CAR t细胞抗肿瘤疗效的首要原因。趋化因子及其受体的趋化作用可以诱导t细胞的定向移动从而增加实体瘤的免疫浸润。因此，需要在实体瘤中鉴定合适的趋化因子轴用于CAR t细胞的基因修饰，以提高CAR t细胞向肿瘤组织聚集的能力。即使在实现CAR t细胞的肿瘤充分浸润后，仍然面临另一个重大障碍——免疫抑制性tME。tME包含了大量的免疫抑制细胞影响CAR t细胞的功能，其中哪种免疫细胞是抑制t细胞的重要因素仍需要探究。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,tAM)是微环境中调节肿瘤发展和免疫应答的重要成分，主要发挥着免疫抑制的作用。tAM分为抑癌的M1和促癌的M2细胞，通过重塑tAM的亚群组成可以改善肿瘤的治疗效果。研究显示白介素-12(interleukin-12,IL-12)能够逆转M2为M1细胞，同时可以增强t细胞和自然杀伤(Natural killer cell,NK)细胞功能以提高抗肿瘤免疫反应。然而，装备IL-12的CAR t细胞是否同样具备极化tME中巨噬细胞的能力尚不清楚。　　因而，基于以上提出的这些科学问题和相关研究，这里我们选择常见且高发的肺癌和食管癌(esophageal cancer,ESCA)单细胞RNA测序(single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)结果以及癌症基因组图谱(the cancer genome atlas,tCGA)数据库来深入研究实体瘤中免疫浸润和抑制性tME的问题，并寻求解决这些问题的方法以提高CAR t细胞的疗效。通过探究，我们选择过表达CCR5以促成CARt细胞在肿瘤部位的累积(CARtmeso-CCR5)。引入IL-12用于CAR t细胞重塑tAM以逆转tME的免疫抑制，同时增强CAR t细胞的增殖和效应功能(CARtmeso-IL12)。我们以ESCA为模型分别探究CARtmeso-CCR5和CARtmeso-IL12细胞的免疫功能和抗肿瘤作用。介于仅针对一个实体瘤障碍无法完全发挥CAR t细胞的功效，因此，我们设计一种可以同时克服不同实体瘤问题的增强型CAR t细胞(CARtmeso-5-12)以共表达CCR5和IL-12。进一步在ESCA模型中研究CARtmeso-5-12细胞的功能以及治疗效果。　　第一部分肿瘤微环境中t细胞浸润和功能受损　　目的:　　探究实体瘤微环境中与t细胞免疫浸润密切相关的趋化因子，以及微环境中抑制t细胞免疫应答的重要因素。　　方法:　　(1)利用tCGA数据库分析实体瘤组织中不同趋化因子与各免疫细胞亚群标志基因(CD8A、CD4、FOXP3、KLRB1、ItGAM、CD68、ItGAX和BAtF3)表达的相关性;(2)将tCGA数据库中肿瘤患者样品分为CCL5高表达组和低表达组，分析CCL5高/低表达组中的免疫浸润情况;(3)采用已经发表的肺癌和ESCA scRNA-seq结果分析肿瘤组织中t细胞的免疫图谱，并探究耗竭CD8+ t细胞的组织分布;(4)利用scRNA-seq数据集进行肿瘤组织中各种免疫细胞亚群比例分析;(5)利用scRNA-seq数据集探究CD8+ t细胞与tAM之间的互作关系。　　结果:　　(1)通过tCGA数据库中趋化因子与各免疫亚群标记基因表达的相关性分析，发现只有CCL5在不同实体瘤组织中与CD8A的表达呈现一致的正相关，而CCL5与其他免疫亚群的标记基因均无显著的相关性，提示着实体瘤中CCL5有潜力特异性招募t细胞;(2)通过对tCGA数据库中CCL5高/低表达组浸润情况进行分析，发现高表达CCL5的肿瘤组织中CD8+ t细胞、NK细胞以及细胞毒性淋巴细胞累积更多,展现一个高的免疫浸润微环境;(3)通过对肺癌和ESCA scRNA-seq结果中肿瘤组织浸润t细胞特征的分析，发现肿瘤浸润的CD8+ t细胞主要为效应、记忆或耗竭的亚群。进一步分析耗竭CD8+ t细胞显示

关键词：恶性肿瘤嵌合抗原受体t细胞疗法 CCR5蛋白白细胞介素-12 细胞浸润免疫抑制微环境疗效评价

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急性白血病免疫治疗研究进展

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白血病．淋巴瘤 2019年第8期28卷 498-501页

作者：胡薇薇郝思国上海交通大学医学院附属新华医院血液科 200092

近年来针对血液系统恶性疾病,尤其是急性白血病(AL)的免疫治疗从基础研究到临床应用的发展十分迅速.长期以来AL免疫治疗主要面临白血病细胞特异性抗原的鉴定和选择,白血病抗原免疫原性低下,内源性抗肿瘤免疫受到抑制等问题.因此,近年来... 详细信息

近年来针对血液系统恶性疾病,尤其是急性白血病(AL)的免疫治疗从基础研究到临床应用的发展十分迅速.长期以来AL免疫治疗主要面临白血病细胞特异性抗原的鉴定和选择,白血病抗原免疫原性低下,内源性抗肿瘤免疫受到抑制等问题.因此,近年来的AL免疫治疗策略主要针对这些问题并获得了较快的发展,主要包括:针对白血病细胞表面抗原的单抗及偶联药物的单抗;双特异性抗体尤其是双特异性t细胞衔接器单抗(BitE)、嵌合抗原受体t细胞、免疫检查点抑制剂、基于树突细胞和外泌体疫苗等.文章就上述AL免疫治疗基础及临床应用的研究进展进行综述.

关键词：急性白血病免疫疗法双特异性t细胞识别受体单抗嵌合抗原受体t细胞疗法免疫检查点阻断剂

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血红蛋白对多发性骨髓瘤患者CAR-t治疗疗效的影响

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中国实验血液学杂志 2023年第3期31卷 783-787页

作者：石志陈娟徐海浪娄慧娟陈子涵张焕新曹江李振宇闫志凌徐开林徐州医科大学附属医院血液科江苏徐州221000

目的:探讨血红蛋白(Hb)对多发性骨髓瘤患者CAR-t治疗疗效的影响。方法:选取2017年6月至2020年12月于徐州医科大学附属医院血液科接受CAR-t免疫治疗且可评估疗效的76例多发性骨髓瘤患者为研究对象。根据受试者工作特征曲线得出最佳截断值... 详细信息

目的:探讨血红蛋白(Hb)对多发性骨髓瘤患者CAR-t治疗疗效的影响。方法:选取2017年6月至2020年12月于徐州医科大学附属医院血液科接受CAR-t免疫治疗且可评估疗效的76例多发性骨髓瘤患者为研究对象。根据受试者工作特征曲线得出最佳截断值,Hb以105.5 g/L为界值对患者进行分组,分析各组患者年龄、性别、血清钙、β_(2)-微球蛋白、血肌酐、乳酸脱氢酶等的差异,以及CAR-t治疗疗效的影响因素。结果:Hb是疗效的影响因素;单因素分析结果显示,Hb、乳酸脱氢酶、白蛋白影响患者CAR-t治疗的疗效;多因素分析显示,Hb(OR=1.039,95%CI:1.002-1.078)、乳酸脱氢酶(OR=1.014,95%CI:1.000-1.027)是患者CAR-t治疗疗效的影响因素。结论:低Hb患者接受CAR-t治疗的疗效差,Hb是影响多发性骨髓瘤患者CAR-t治疗疗效的因素。

关键词：血红蛋白嵌合抗原受体t细胞疗法多发性骨髓瘤疗效

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CD19/22 CAR-t细胞治疗复发/难治性转化型侵袭性B细胞淋巴瘤的安全性及有效性研究

CD19/22 CAR-T细胞治疗复发/难治性转化型侵袭性B细胞淋巴瘤的安...

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作者：吕秋霞华中科技大学

学位级别：硕士

目的:对于复发/难治性(Relapsed/Refractory,R/R)转化型侵袭性B细胞淋巴瘤患者,目前无标准的治疗方案。本研究回顾性地收集了在本中心接受CD19/22嵌合抗原受体t细胞(Chimeric Antigen Receptor t Cell,CAR-t)治疗的转化型淋巴瘤患者的... 详细信息

目的:对于复发/难治性(Relapsed/Refractory,R/R)转化型侵袭性B细胞淋巴瘤患者,目前无标准的治疗方案。本研究回顾性地收集了在本中心接受CD19/22嵌合抗原受体t细胞(Chimeric Antigen Receptor t Cell,CAR-t)治疗的转化型淋巴瘤患者的临床相关数据,进一步分析CAR-t细胞治疗R/R转化型B细胞淋巴瘤的安全性和有效性,旨在更好地指导淋巴瘤治疗,进一步改善转化型淋巴瘤患者的临床预后。方法:对2017年11月至2020年11月期间接受自体造血干细胞移植(Autologous Hematopoietic Stem Cell transplantation,ASCt)序贯CD19/22 CAR-t细胞治疗或单纯CD19/22 CAR-t细胞治疗的23例R/R转化型B细胞淋巴瘤患者进行回顾性研究。其中,12例患者接受了单纯CD19/22 CAR-t细胞治疗,11例患者接受了ASCt序贯CD19/22 CAR-t细胞治疗结果:在CAR-t细胞输注的14天内,23例患者都出现了不同程度的细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)。严重的3级CRS的发生率在单独接受CAR-t细胞治疗的患者中略高(5/12,41.7%,95%置信区间(Confidence Interval,CI)16.5%～71.4%),比接受自体造血干细胞移植序贯CAR-t细胞疗法的患者(4/11,36.4%,95%CI 12.4%～68.4%)高,但这一差异在统计学上并不显著。但没有人出现CAR-t治疗相关神经毒性综合征(CAR-t-cell-Related Encephalopathy Syndrome,CRES)。单纯CAR-t组及ASCt联合CAR-t组均没有发现超出预期的严重毒副作用,且两组均没有患者出现CAR-t细胞治疗相关不良反应所致的死亡事件。此外,没有观察到器官功能障碍、感染等长期毒性反应。23例患者在接受ASCt序贯CD19/CD22 CAR-t细胞治疗或单纯CD19/CD22 CAR-t细胞治疗后,除1例患者因疾病进展并发严重感染而早期死亡外,22例患者可评估他们的治疗反应。从获得的最佳疗效来看,11例(50%)患者达到完全缓解(Complete Remission,CR),7例(31.8%)患者获得部分缓解(Partial Remission,PR)。截止2021年11月30日,初始达到CR的11例患者中8例患者保持CR,7例PR患者中有4例最终疾病复发,另外3例在随访时持续PR,其余4名从未达到缓解的患者均死于疾病进展(Progression Disease,PD)。本研究的转化型淋巴瘤患者的总体反应率(Overall Response Rate,ORR)为78.3%(17/23),CR率接近50%。在可以评估疗效的22例患者中,单纯的CAR-t细胞治疗达到了36.4%的CR率,而ASCt序贯CAR-t细胞治疗的CR率为63.6%。23例患者的中位总生存期(Overall Survival,OS)为27.9个月(95%CI 0～70.7个月),中位无进展生存(Progression-Free Survival,PFS)为12个月(95%CI 0～31.5个月),预计2年的中位OS和PFS率分别为59.8%和47.4%。CR/PR患者的中位OS(未达到)明显长于疾病进展患者(3.3个月),具有统计学意义(P<0.001)。单纯接受CAR-t细胞治疗的患者的2年预期OS率为38.1%(95%CI15.2%～55.0%),中位OS为6.2个月(95%CI 0.8～11.0个月),而接受ASCt联合CAR-t细胞治疗的患者的OS率为81.8%,中位OS未达到(95%CI 21.1～41.1个月),ASCt联合CAR-t组患者的2年总体生存率高于单纯CAR-t组(P=0.08),但两者之间的总体生存率无统计学差异。结论:该研究表明,CAR-t细胞治疗或自体造血干细胞移植联合CAR-t细胞治疗在R/R转化型淋巴瘤患者中有着很好的疗效,即使是在接受自体造血干细胞移植后复发的淋巴瘤患者中,上述疗法也能使患者获得长期生存。但该试验还需进一步扩大患者的数量,并开展相应的前瞻性试验。此外,在R/R转化型淋巴瘤患者中,自体造血干细胞移植联合CAR-t细胞疗法是否优于CAR-t细胞治疗,这一问题需要头对头研究来确证。

关键词：复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤转化型淋巴瘤嵌合抗原受体t细胞疗法自体造血干细胞移植有效性安全性

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