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高电压技术 2015年第4期41卷 1390-1394页

作者：黄平石岩郭鑫梁媛媛王美玲江键第二军医大学基础医学部数理教研室上海200433 第二军医大学海医系上海200433

为了研究驻极体环保菌素A贴剂的透皮给药机制,利用药剂学技术制备了环孢菌素A贴剂,通过栅控恒压电晕充电系统将聚丙烯（PP）薄膜制备成初始表面电位为500 V和1 000 V的驻极体,并将环孢菌素A贴剂与驻极体复合后得到了驻极体环孢菌素A贴... 详细信息

为了研究驻极体环保菌素A贴剂的透皮给药机制,利用药剂学技术制备了环孢菌素A贴剂,通过栅控恒压电晕充电系统将聚丙烯（PP）薄膜制备成初始表面电位为500 V和1 000 V的驻极体,并将环孢菌素A贴剂与驻极体复合后得到了驻极体环孢菌素A贴剂。借助于开路热刺激放电（TSD）技术研究了不同初始表面电位的驻极体对环孢菌素A贴剂的热释电特性。结果显示：①环孢菌素A贴剂中基质和模型药物分子处于弱极性和非极性状态,其开路TSD电流谱中出现相应的弱小低温偶极峰群、高温偶极峰群和空间电荷峰;②不同初始表面电位的正极性驻极体能提供稳定的外静电场以作用于环孢菌素A贴剂,500 V驻极体作用时间为10 h时,环孢菌素A贴剂的40-60℃低温偶极电流峰迁移至40-70℃温区,且峰形展宽和峰值相应增加;③随着驻极体作用时间的延长和作用电压的增加,驻极体外电场能使更多的环孢菌素A贴剂内极化分子分子极化程度增加并沿外电场方向排列取向。可得结论：驻极体可引起环孢菌素A的极化,环孢菌素A的极化程度随驻极体外静电场及作用时间的增加而加强,驻极体可实现对环孢菌素A贴剂中的模型药物的可控释放。

关键词：聚丙烯薄膜驻极体环孢菌素A 贴剂开路热刺激放电极化透皮给药机制

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驻极体美洛昔康贴剂储电性能及其药物透皮的在体动物实验研究

驻极体美洛昔康贴剂储电性能及其药物透皮的在体动物实验研究

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作者：程亮第二军医大学

学位级别：硕士

驻极体(Electret)是一类能够长期储存空间电荷或/和偶极电荷而表现出永久电极化状态的功能电介质材料。利用外源性驻极体的静电效应和微电流供给特性能有效调控生物组织与生物大分子的驻极态,促进骨折和创面愈合,加速神经再生,改善血液... 详细信息

驻极体(Electret)是一类能够长期储存空间电荷或/和偶极电荷而表现出永久电极化状态的功能电介质材料。利用外源性驻极体的静电效应和微电流供给特性能有效调控生物组织与生物大分子的驻极态,促进骨折和创面愈合,加速神经再生,改善血液流变特性,调控细胞生长和凋亡,抑制细菌生长等。我们的前期研究表明:驻极体还可以作为一种新型的物理促渗因子对皮肤长期提供静电场和微电流,改善皮肤超微结构,促进药物的经皮吸收。本课题1)在前期研究的基础上,以美洛昔康为模型药物,选用聚丙烯膜(Polypropylene,PP)为驻极体材料(储电层),利用药剂学方法和栅控恒压电晕充电技术制备驻极体贴剂(包括驻极体美洛昔康贴剂和含化学促渗剂(10%油酸乙酯)的驻极体美洛昔康贴剂),并对驻极体贴剂的电荷储存稳定性进行了较系统的研究;2)建立检测美洛昔康经皮给药后SD大鼠血药浓度(透过量)和给药面皮肤浸出液中美洛昔康浓度(滞留量)的高效液相检测方法。借助该方法,通过在体动物实验对不含化学促渗剂的驻极体美洛昔康贴剂作用SD大鼠皮肤不同时间后的血药浓度和美洛昔康在给药面皮肤中的滞留量进行了初步的探究,并与对照组(不含化学促渗剂、储电层表面电位为O V的美洛昔康贴剂)和含化学促渗剂的美洛昔康贴剂(储电层表面电位为O V)组做比较,考察负极性驻极体对美洛昔康的经皮促渗作用。此外,通过高效液相对SD大鼠血药浓度的的检测,比较研究含化学促渗剂负极性驻极体美洛昔康贴剂组、含化学促渗剂美洛昔康贴剂组和对照组的美洛昔康透皮情况,探讨负极性驻剂体与化学促渗剂对美洛昔康的联合促渗关系。3)采用光学显微镜、扫描电镜和透射电镜从形态学角度观察负极性驻极体对大鼠皮肤显微和超微结构的影响,进一步深入探讨驻极体透皮给药制剂的促渗机理;另外利用锥-板式血液黏度计考察驻极体作用下SD大鼠血液黏度的变化,从美洛昔康的代谢角度上考察驻极体的促渗机制。实验结果显示:1)负极性PP驻极体、负极性驻极体美洛昔康贴剂、含化学促渗剂负极性驻极体美洛昔康贴剂的等效表面电位均呈指数规律衰减。24小时后-600V PP驻极体、-600V驻极体美洛昔康贴剂、-600V含化学促渗剂驻极体美洛昔康贴剂、-1200V PP驻极体、-1200V驻极体美洛昔康贴剂、-1200V含化学促渗剂驻极体美洛昔康贴剂的等效表面电位的衰减值都在初始值的20%以内,显现出PP驻极体及其驻极体贴剂的良好的电荷储存稳定性。同样的结果被开路热刺激放电(Thermally Stimulated Discharge,TSD)电流实验进一步证实。2)由于PP驻极体充电面与贴剂背衬层复合时伴随电荷的接触损失,贴剂中的基质和离子性药物对储电层等效表面电位的补偿效应以及贴剂本身的厚度效应,导致驻极体贴剂的等效表面电位均低于相应的储电层PP驻极体的等效表面电位,4天后的等效表面电位PP驻极体>驻极体美洛昔康贴剂>含化学促渗剂驻极体美洛昔康贴剂。总体而言,负极性PP驻极体可以用于驻极体透皮贴剂的制备并作为药物经皮吸收的优异的促渗源用于体内外的透皮研究;3)实验建立了一种简单灵敏可行的高效液相色谱法用来检测SD大鼠经皮给药后血浆中美洛昔康浓度,在该色谱条件下,美洛昔康的保留时间在3.4min左右,药峰峰形对称,无空白血浆内源性物质、代谢产物的干扰,当美洛昔康血药浓度在0.05-10μg/ml范围内时,血药浓度(C)对美洛昔康的色谱峰面积(A)的线性回归方程C=0.01444A+0.01072,r=0.99986,P<0.0001,准确度94.27%～99.48%,日内精密度<3.68%,日间精密度从6.75%至12.80%,提取回收率75%～82%,完全满足生物体内药物分析的要求。此外,实验还建立另一种检测美洛昔康在皮肤给药面局部滞留量的高效液相方法,美洛昔康在皮肤浸出液的浓度在0.25-10μg/ml范围内与样品峰面积呈良好相关性(r=0.99994,P<0.0001),回归方程C=0.01192A-0.01048,该方法美洛昔康的药峰峰形对称,无鼠皮溶出物的干扰,日内精密度≤7.19%,日间精密度≤5.50%,准确度95.65%～101.65%,提取回收率>76.88%。4)经皮给药4h内,由于负极性药物的主动与被动释放及其驻极体对皮肤结构的影响,-1200V驻极体美洛昔康贴剂组无论是皮肤局部滞留量还是透皮量都较对照组多。随着作用时间的延长,驻极体使大鼠皮肽微静脉口径增宽,降低微循环的外周血管阻力,加快微动脉和微静脉的血流速度,有利于美洛昔康在体内的代谢,导致在这段时间内驻极体组血药浓度和给药面皮肤浸出液美洛昔康浓度较对照组低,但药物的起效时间提前。由于美洛昔康半衰期较长,加上驻极体促使大量美洛昔康经皮渗透入血,10h后药物在体内的再循环导

关键词：驻极体透皮吸收美洛昔康油酸乙酯开路热刺激放电高效液相色谱血药浓度电子透射显微镜电子扫描显微镜血液黏度

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驻极体美洛昔康贴剂的药物透皮动物实验及其生物安全性研究

驻极体美洛昔康贴剂的药物透皮动物实验及其生物安全性研究

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作者：肖永恒第二军医大学

学位级别：硕士

驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷或/和偶极电荷而表现出永久电极化状态的功能电介质材料。通过电晕充电﹑等离子充电﹑热极化和电子束充电技术制备的驻极体能储存大量空间或极化电荷（等效表面电位高达几千伏）,在合理的... 详细信息

驻极体（Electret）是一类能够长期储存空间电荷或/和偶极电荷而表现出永久电极化状态的功能电介质材料。通过电晕充电﹑等离子充电﹑热极化和电子束充电技术制备的驻极体能储存大量空间或极化电荷（等效表面电位高达几千伏）,在合理的存放条件下,驻极体具有很长的电荷储存寿命。透皮给药系统（transdermal drug delivery system,TDDS）是指药物从特殊设计的装置释放,通过皮肤各层进入体循环,并产生全身或局部治疗作用的现代给药新剂型。透皮给药系统具有三大特点:药物可不受肝脏和胃肠道的首过效应影响;可按需给药,血药浓度稳定;使用方便,是一种安全、有效和方便的给药系统。在我们以往研究基础上形成的驻极体技术是利用驻极体产生的持续稳定的静电场和微电流在皮肤角质层脂质双分子间形成暂时可逆的通道及拓宽毛囊孔径来实现增加药物通透量的一种透皮物理促渗方法。驻极体可以作为一种新型的物理促渗因子对皮肤长期提供静电场和微电流,改善皮肤超微结构,促进药物的经皮吸收。本课题（1）建立检测美洛昔康经皮给药后SD大鼠血药浓度和肝组织药物浓度的高效液相检测方法。借助该方法,通过在体动物实验对驻极体美洛昔康贴剂作用SD大鼠皮肤不同时间后的血药浓度和肝组织药物浓度进行了定量分析,并与对照组（储电层表面电位为0 V的美洛昔康贴剂）做统计分析,考察负极性驻极体对美洛昔康的经皮促渗作用。（2）采用多通道生物信号分析系统记录驻极体美洛昔康贴剂作用时大鼠心电图﹑呼吸频率和平均动脉压的变化情况,研究驻极体美洛昔康贴剂对大鼠心﹑肺功能及血液循环的影响,初步考察其生物安全性。（3）利用透射电镜（transmission electron microscope, TEM）技术,从组织超微形态学角度研究驻极体美洛昔康贴剂对大鼠心肌﹑肾脏和肝脏组织超微结构以及生理功能的影响,进一步考察其生物安全性。（4）通过动物皮肤刺激性和过敏性实验,从初步毒理学角度进一步验证驻极体美洛昔康贴剂的用药安全性和生物安全性。实验结果显示:（1）实验建立了一种简单、灵敏、可行的高效液相色谱法用来检测SD大鼠经皮给药后血浆和肝脏组织中美洛昔康的浓度,在该色谱条件下,内标物吡罗西康的保留时间约为8.0 min,美洛昔康的保留时间约为10.5 min,相应的理论塔板数均大于4000,无内源性物质和代谢产物的干扰。当美洛昔康血药浓度在0.05～5.00μg/ml范围内时,以标准血浆样品中美洛昔康和内标物的峰面积比（y）对相应的浓度（c,μg/ml）进行线性回归。血浆标准曲线方程为y=1.6581c + 0.0720,R2=0.9956,准确度96.1%～101.6%,日内精密度≤2.30%,日间精密度≤3.20%,提取回收率66.1%～73.5%。同理,建立了检测美洛昔康在肝组织中浓度的高效液相方法,当美洛昔康在肝组织中的浓度在0.10～4.00μg/g范围内时,同样的方法得肝组织标准曲线方程为y=0.9423c-0.0540,R2=0.9978,该方法内标峰和药物峰峰形均对称,专属性好,日内精密度≤3.50%,日间精密度≤4.30%,准确度99.2%～99.6%,提取回收率67.0%～74.6%。两种方法均完全满足生物体内药物分析的要求。（2）体内透皮实验结果表明:负极性驻极体对美洛昔康的透皮促渗作用与表面电位的高低具有一定的相关性;-1200V可认为是驻极体促进美洛昔康透皮吸收的较适合表面电位。经皮给药24小时内,-1200V驻极体美洛昔康贴剂组的血药浓度明显高于对照组,且差异有统计学意义,肝组织中美洛昔康的浓度也表现出类似的变化趋势。不管从治疗水平（血药浓度）角度,还是从代谢（肝组织药物浓度）角度,都说明-1200V驻极体对美洛昔康的经皮渗透有明显的促进作用。（3）驻极体美洛昔康贴剂作用大鼠12小时内,大鼠的呼吸波形图﹑心电图和颈动脉血压波形图均正常,与空白组和美洛昔康贴剂组均无显著差别;呼吸频率﹑平均动脉压﹑心率以及心电图P波峰值﹑T波峰值﹑QRS间期和Q-T间期都在正常的范围值内,初步认为驻极体美洛昔康贴剂具有生物安全性。并且,结果还说明:负极性驻极体不仅具有改善大鼠血液循环的作用,还具有能增加Ca2+内流引起心脏兴奋收缩的偶联增加,导致心肌收缩增强,输出血量增加,改善大鼠心功能的作用。（4）TEM实验中,通过对驻极体美洛昔康贴剂作用大鼠8h后心肌组织﹑肝脏组织和肾脏组织超微结构的观察,发现实验组和对照组组织微结构均正常,没有发生任何病理改变。说明,驻极体美洛昔康贴剂对正常SD大鼠心脏﹑肝脏和肾脏组织的超微结构和生理功能没有任何负面影响。（5）皮肤刺激性和过敏性实验结果表明,驻极体美洛昔康贴剂对新西兰兔皮肤无任何刺激性和致敏性。综合电生理实验﹑组织超微结构形态学实验和皮肤

关键词：驻极体透皮吸收美洛昔康开路热刺激放电高效液相色谱血药浓度肝组织浓度电子透射显微镜

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