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文献类型

2 篇 学位论文

馆藏范围

2 篇 电子文献
0 种 纸本馆藏

日期分布

学科分类号

2 篇 医学
- 2 篇 临床医学

主题

2 篇 异质性核糖核蛋白...
1 篇 长链非编码rna-h1...
1 篇 线粒体
1 篇 结肠癌
1 篇 异质性核糖核蛋白...
1 篇 mir-490-3p
1 篇 肥胖
1 篇 糖脂代谢
1 篇 瓦伯格效应

机构

1 篇 南昌大学
1 篇 浙江大学

作者

1 篇 万祥辉
1 篇 桂薇薇

语言

2 篇 中文

检索条件"主题词=异质性核糖核蛋白A1"

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详细简洁

排序：

miR-490-3P/hnRNPa1-b/PKM2轴通过PI3K/AKT通路调控结肠癌细胞Warburg效应和增殖的研究

miR-490-3P/hnRNPA1-b/PKM2轴通过PI3K/AKT通路调控结肠癌细胞War...

引用

作者：万祥辉南昌大学

学位级别：博士

背景结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率均位于前列的恶性肿瘤,患病人群呈现年轻化趋势。虽然早期的CRC 5年生存率大约为90%,但在转移性结肠癌中5年生存率下降至14%左右,侵袭转移是其最常见的致死原因,60%的CRC患者会发生转移。CRC包括... 详细信息

背景结直肠癌(CRC)是全球发病率和死亡率均位于前列的恶性肿瘤,患病人群呈现年轻化趋势。虽然早期的CRC 5年生存率大约为90%,但在转移性结肠癌中5年生存率下降至14%左右,侵袭转移是其最常见的致死原因,60%的CRC患者会发生转移。CRC包括了结肠癌(CC)和直肠癌(RC),本研究预实验结果显示异质性核糖核蛋白a1(hnRNPa1)在CC组织中相对癌旁组织高表达,具有统计学差异,而直肠癌中没有统计学差异,因此博士阶段的工作主要围绕CC展开。CC 5年生存率已从20世纪70年代中期的50%提高到目前的65%,这反映了癌症筛查带来的早期诊断,以及外科技术和新型系统疗法的进步。但这些筛查和治疗方案仍存在不少缺陷。目前CC的早期筛查主要靠隐血实验和肠镜。隐血实验阳性率低、特异性差;肠镜有创伤性,患者依从性差。治疗方面存在神经病变、化疗相关腹泻、膀胱功能障碍、性功能障碍等多种不良反应。鉴于目前还没有理想的CC早期诊断标志物,也没有特定的靶向药物,挖掘有效的CC早期诊断生物标志物和新的治疗靶标仍有重要意义。即使在有氧情况下肿瘤细胞也更倾向通过有氧糖糖酵解的方式消耗葡萄糖,生成乳酸,这种现象称为Warburg效应,现已被认为是癌症的一个共同标志。有氧糖酵解不仅为癌细胞提供能量,还能产生大量的产物以满足其快速生长的要求,并塑造有利于肿瘤细胞生存的肿瘤微环境。Warburg效应中hnRNPa1是主要调控因子。课题组对晚期结肠癌患者代谢组学研究也显示CC和糖酵解/糖异生代谢途径异常显著相关,在体内实验和细胞实验中经中药益气散结方处理后hnRNPa1表达显著降低。近年发现关键分子异常剪接产物可作为肿瘤进展和预后评估标志物。hnRNPa1自身也受选择性剪接机制调控而存在两个剪接亚型,即不包含外显子8的hnRNPa1-a亚型和包含外显子8的hnRNPa1-b亚型。但长期以来hnRNPa1亚型单体的生物学功能没有引起大家关注,相关研究少见报道。癌症中的有氧糖酵解和APC/KRAS/TP53、PI3K/AKT、WNT/β-Catenin等多个通路相关,其中AKT可通过增强葡萄糖的摄取、磷酸化糖酵素来促进糖酵解。目前尚未见hnRNPa1通过PI3K/AKT通路调控Warburg效应的报道。国内外研究显示hnRNPa1可以结合m RNA、miRNA、Lnc RNA调控包括CC在内的多种癌症癌细胞的增殖、侵袭、转移,且和癌症进展、患者总体生存率有关。miR-490-3P在CC中低表达,过表达miR-490-3P可以抑制CC细胞的增殖、侵袭、转移,沉默miR-490-3P表达可以促进结肠从腺瘤发展成为侵袭性CC。Target Scan8.0预测显示miR-490-3P可以和hnRNPa1的3'非编码区结合,但目前尚未见miR-490-3P靶向hnRNPa1亚型hnRNPa1-b抑制CC增殖的报道。综上所述提出科学假设:一个新的miR-490-3P/hnRNPa1-b/PKM2轴可以通过PI3K/AKT通路重塑Warburg效应调控CC细胞增殖。为进一步阐明其作用机制,本研究在前期研究基础上,分析hnRNPa1-b对CC预后评估价值,hnRNPa1-b通过PI3K/AKT通路增强Warburg效应促进CC细胞增殖及miR-490-3P靶向hnRNPa1-b消减Warburg效应抑制CC细胞增殖的作用机制。研究结果阐明了miR-490-3P/hnRNPa1-b/PKM2轴通过PI3K/AKT通路重塑Warburg效应调控CC细胞增殖的分子机制,为CC诊断和治疗探寻新的潜在生物靶标。第一部分hnRNPa1-b对结肠癌预后评估价值目的:研究hnRNPa1-b对CC预后评估价值。方法:使用RT-q PCR分析hnRNPa1-b m RNA在结肠癌组织和细胞中的差异表达。首先收集10例CC癌组织及其配套的癌旁组织和CC远端组织,使用荧光原位杂交(FISH)分析hnRNPa1-b核酸表达情况。再收集不同临床分期的220例CC患者的石蜡包埋切片,包括1期41例,2期64例,3期66例,4期49例,使用免疫组化(IHC)分析hnRNPa1-b抗原表达情况。然后进一步收集患者年龄、性别、TNM分期及生存时间信息,分析hnRNPa1-b表达与患者临床病理特征及总体生存期的关系。结果:与正常对照组相比,hnRNPa1-b在CC组织和细胞中的表达显著增加(P<0.05)。FISH、IHC分别从RNA和蛋白表达角度证明,hnRNPa1-b在CC的不同分期(包括I期、II-III期和IV期)中的表达存在显著性差异。此外,临床病理特征及生存分析显示hnRNPa1-b的表达与临床分期和T分期之间存在显著相关性,而与年龄、性别、N分期、M分期、总体生存期无显著相关

关键词：异质性核糖核蛋白a1-b miR-490-3P 异质性核糖核蛋白a1 瓦伯格效应结肠癌

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长链非编码RNA-H19对肥胖小鼠糖脂代谢的影响及其相关机制研究

长链非编码RNA-H19对肥胖小鼠糖脂代谢的影响及其相关机制研究

引用

作者：桂薇薇浙江大学

学位级别：博士

肥胖是危害人类健康的公共卫生问题,与多种慢性代谢性疾病的发生发展密切相关。深入研究肥胖的发病机制有助于为这些慢性病建立有效的防治手段。肥胖源于长期能量摄入与消耗的不平衡,并导致脂质异位沉积在脂肪组织以外的各组织中。研究... 详细信息

肥胖是危害人类健康的公共卫生问题,与多种慢性代谢性疾病的发生发展密切相关。深入研究肥胖的发病机制有助于为这些慢性病建立有效的防治手段。肥胖源于长期能量摄入与消耗的不平衡,并导致脂质异位沉积在脂肪组织以外的各组织中。研究表明肥胖和2型糖尿病(T2DM)都与胰岛素抵抗有关,因此了解胰岛素抵抗的发生及发展机制是肥胖和T2DM有效防治的重要前提。长链非编码RNA(long non-coding RNA,lnc RNA)在糖脂代谢中的作用越来越多地被发掘。Lnc RNA H19(H19)是最早被发现且目前研究较多的lnc RNA之一,在骨骼肌中高表达,可促进骨骼肌葡萄糖摄取,也有研究显示H19参与肝脏脂质代谢的调控,但这些研究仍存在矛盾之处,未有明确定论。另外,H19对骨骼肌的脂质代谢鲜有报道,还需要大量的研究去探索其具体作用及其机制。本研究主要通过体内和体外实验探讨H19对肥胖小鼠糖脂代谢的影响及其潜在机制。体内实验中,db/db小鼠被用作肥胖和胰岛素抵抗模型,采用尾静脉注射H19过表达腺病毒的方式构建H19过表达的db/db小鼠,观察H19对肥胖小鼠糖脂代谢的影响以及对骨骼肌脂质代谢的作用。体外实验中,本研究分离培养原代骨骼肌细胞,进行H19的过表达和敲低,而后观察H19对原代骨骼肌细胞脂质代谢和线粒体功能的影响,并探讨其可能的作用机制。第一部分过表达H19对肥胖小鼠糖脂代谢和脂质异位沉积的作用及其机制的初步探讨目的探讨长链非编码RNA H19在肥胖小鼠糖脂代谢、肝脏脂质沉积和骨骼肌脂质代谢中的作用,并对该效应的可能机制进行初步探讨。方法将8周龄db/db小鼠随机分为阴性对照组(ad-GFP组,n=6)和H19过表达组(ad-H19组n=6),ad-GFP组行尾静脉注射阴性病毒,ad-H19组注射H19过表达腺病毒。注射2周后,进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),检测空腹血清胰岛素及血糖水平、糖化血清白蛋白、血清甘油三酯等,并称取小鼠体重以评估H19对肥胖小鼠糖脂代谢的作用。检测骨骼肌甘油三酯含量,行骨骼肌组织油红O染色和苏木精-伊红(H&E)染色以评估H19对肥胖小鼠骨骼肌脂代谢的影响。利用Western blotting和q RT-PCR检测小鼠骨骼肌中下游脂质代谢相关基因蛋白和m RNA的变化。结果1.成功构建H19过表达db/db小鼠模型:ad-H19组小鼠肝脏和骨骼肌中H19是ad-GFP组的7倍和2.6倍,(p<0.05),提示H19过表达的db/db小鼠模型构建成功。2.H19过表达显著改善db/db小鼠高血糖状态:ad-H19组小鼠糖化血清白蛋白(4.2mmol/L)显著低于ad-GFP组(5.0mmol/L,(p<0.05)),OGTT结果显示,ad-H19组小鼠葡萄糖曲线下面积(2642±615mmol/L·min)明显小于ad-GFP组(3303±340mmol/L·min),提示过表达H19可显著改善db/db小鼠的高血糖状态。3.H19过表达显著改善db/db小鼠骨骼肌脂质沉积:H&E染色和油红染色显示与ad-GFP组相比,ad-H19组小鼠骨骼肌内脂质聚积减少,检测骨骼肌内和血清甘油三酯含量提示,ad-H19组小鼠骨骼肌内甘油三酯(0.10 gprot/L)和血清甘油三酯(1.8mmol/L)显著低于ad-GFP组(0.18 gprot/L和2.0 mmol/L)(p<0.05),提示H19过表达可改善db/db小鼠骨骼肌脂质沉积。4.H19过表达显著改善db/db小鼠肝脏脂质沉积:与ad-GFP组相比,ad-H19组小鼠的肝脏脂肪浸润症状减轻,肝脏总胆固醇和甘油三酯含量降低;小鼠血清总胆固醇、肝重/体重比及血清ALT和AST水平无明显变化,提示H19过表达可改善db/db小鼠肝脏脂质沉积。5.H19过表达上调db/db小鼠骨骼肌中脂肪酸代谢基因的表达:ad-H19组小鼠骨骼肌中脂肪酸代谢相关基因(Pgc1α、Cpt1b及Cd36)的m RNA水平分别是ad-GFP组的2.2、1.6和2.5倍(p<0.05),相应的蛋白水平分别是ad-GFP组的1.9、1.8和1.9倍(p<0.05),提示H19过表达上调骨骼肌中脂肪酸代谢基因的表达。结论过表达H19改善db/db小鼠的高血糖状态,降低血清甘油三酯,减少肝脏和骨骼肌中脂质异位沉积。上述效应的机制可能与H19过表达增加了db/db小鼠骨骼肌的脂肪酸代谢有关。H19调控原代骨骼肌细胞脂质代谢和线粒体功能的研究目的我们在第一部分研究中发现过表达H19改善db/db小鼠的高血糖状态,降低血清甘油三酯水平,减少肝脏和骨骼肌中脂质异位沉积,且增加骨骼肌中脂肪酸代谢相关基因(Pgc1α、Cpt1b及Cd36)的表达水平。因此我们假设H19缓解肥胖小鼠脂质沉积主要是通过

关键词：长链非编码RNA-H19 肥胖糖脂代谢异质性核糖核蛋白a1 线粒体

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