检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：崔淼南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景结直肠癌是当今中国最常见的恶性肿瘤之一,在我国的发病率和死亡率高居第4位,并以每年4%的速度在沿海城市中递增。在美国,结直肠癌的发病率位居肿瘤发病率的第三位并且结直肠癌是第二位导致肿瘤患者死亡的癌症[3]。在全球,结直... 详细信息

研究背景结直肠癌是当今中国最常见的恶性肿瘤之一,在我国的发病率和死亡率高居第4位,并以每年4%的速度在沿海城市中递增。在美国,结直肠癌的发病率位居肿瘤发病率的第三位并且结直肠癌是第二位导致肿瘤患者死亡的癌症[3]。在全球,结直肠癌的每年新发病例为120万例,约有20%的患者在初诊时即发现有远处脏器的转移,而确诊后的5年生存率仅为55%。结直肠癌的演变过程是从正常粘膜到不典型增生、腺瘤样变、癌变到癌灶转移的经典“正常粘膜-腺瘤-癌变”转变过程。大量基因突变、错配,抑癌基因失活及癌基因活化等参与到了结直肠癌的转归过程中。然而结直肠癌的病因还尚未完全明确。目前有学者指出微卫星不稳定性(Microsatellite instability, MSI)是一种参与结直肠癌演变过程的重要分子机制[6],微卫星不稳定性和肿瘤之间的关系也是近年来肿瘤学研究的热点之一。微卫星不稳定性在结直肠癌的发展和演变过程中起到极其重要的作用,并且15%的结直肠癌患者具有微卫星不稳定性的特征,为微卫星不稳定型结直肠癌。错配修复系统功能丧失导致基因突变率升高是微卫星不稳定型结直肠癌发生发展的一个重要因素。虽然有学说指出微卫星不稳定型结直肠癌具有更少的淋巴结及远处转移的倾向,具有更好的预后。但是在2012年美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)出版的结肠癌临床实践指南(NCCN Guidelines Version2.2012)中明确指出二期微卫星不稳定型结直肠癌患者不能从5-氟尿嘧啶(5-Fu)的新辅助化疗方案中受益,并且微卫星不稳定性的检测可对依立替康和5-氟尿嘧啶为基础的结肠癌化疗方案的效果进行预测。但目前微卫星不稳定性介导的结肠癌蛋白质水平的变化及细胞信号传导通路的改变还不明确。与微卫星不稳定性相比,kras基因同样为结直肠癌的潜在预测分子标记物,不但能预测结直肠癌患者的治疗效果还能推测结直肠癌患者的预后。kras基因的活化方式主要通过点突变,而在结直肠癌中绝大部分kras基因的点突变位点为：第12、13密码子,约占88%。kras基因突变通常发生在结直肠小腺瘤向大腺瘤韵进展过程中,表明kras基因突变与微卫星不稳定性同为结直肠肿瘤的早期分子事件,在结直肠癌的发展过程中起到重要的作用。目的目前有一些学说指出Mucin5(MUC5AC), apoptosis-related gene (CASP2)和cycliin D1等基因信号传导通路在微卫星不稳定型结直肠癌中发生改变。虽然针对基因水平的检测工具(例如基因芯片)对微卫星不稳定型结直肠癌的研究越来越广泛。但是,大多数这些学说都只是涉及了微卫星不稳定型结直肠癌特定基因表达的某些侧面,它们并没有反映出肿瘤形成及进展的本质生物学特性。这是因为DNA水平或mRNA水平不能精确地反映出蛋白质水平和磷酸化的蛋白质分子状态,也不能反映出在分子转录水平的蛋白质改变和蛋白质分子降解水平上的改变。然而目前还没有学说应用蛋白质组学手段检测微卫星不稳定型结直肠癌的蛋白质表达差异,蛋白质信号传导通路的变化情况及其之间的相互作用。因此本学说借助蛋白质芯片(Protein Pathway Array, PPA)技术,基于微卫星不稳定型结直肠癌细胞株模型对微卫星不稳定型结直肠癌的蛋白质分子进行大规模筛选。期望寻找到潜在的微卫星不稳定型结直肠癌蛋白质水平的分子生物学标记物,为微卫星不稳定型结直肠癌的临床诊断寻找潜在的分子水平诊治依据。同时探索kras突变型结直肠癌信号传导通路的改变情况。材料和方法本学说采用从美国模式培养物研究所(American Type Culture Collection, ATCC)购买的HCT15, HCT116, HT29SW620, SW480and Caco-2细胞株作为结肠癌研究模型,其中HCT15和HCT116结肠癌细胞株作为微卫星不稳定型结肠癌的模型,HT29SW620, SW480和Caco-2结肠癌细胞株作为微卫星稳定型结肠癌的模型。在微卫星稳定型结肠癌的模型中HT29为kras野生型微卫星稳定型结肠癌细胞株,SW620, SW480和Caco-2为kras突变的微卫星稳定型结肠癌细胞株。我们借助Protein Pathway Array (PPA)高通量蛋白质检测芯片,对110个磷酸化和非磷酸化蛋白质的表达进行检测,找出微卫星不稳定型结肠癌和kras突变的微卫星稳定型结肠癌细胞株中的差异表达的蛋白质。应用蛋白组学数据库分析平台：Ingenuity Pathway Analysis (IPA)对在两组中差异表达的蛋白质进行信号传导通路研究,分析差异蛋白质之间的相互作用及其背

关键词：微卫星不稳定性结肠癌 kras基因突变蛋白质芯片 IPA(Ingenuity Pathway Analysis) 信号通路网络

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微卫星不稳定性、PD-1及PD-L1在胰腺神经内分泌肿瘤中的表达及其与预后的相关性分析

微卫星不稳定性、PD-1及PD-L1在胰腺神经内分泌肿瘤中的表达及其...

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作者：郝世梦河北医科大学

学位级别：硕士

目的:通过研究微卫星不稳定性、PD-1和PD-L1在胰腺神经内分泌肿瘤（pancreancreatic neuroendocrine neoplasm,p NEN）中的表达情况,来探索它们与p NEN患者的临床病理特征的关系并评价对预后的影响。方法:回顾性分析2007年1月至2019年1... 详细信息

目的:通过研究微卫星不稳定性、PD-1和PD-L1在胰腺神经内分泌肿瘤（pancreancreatic neuroendocrine neoplasm,p NEN）中的表达情况,来探索它们与p NEN患者的临床病理特征的关系并评价对预后的影响。方法:回顾性分析2007年1月至2019年10月期间河北医科大学第四医院收治的105例p NEN患者的临床资料,对23例测定了MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、BRAF、PD-1及PD-L1 7个指标。后追加57例MLH1、PMS2、MSH2、MSH6、BRAF5个指标。我们选定了8个临床病理特征,分别为:性别、年龄、分级、功能性胰腺神经内分泌肿瘤（F-p NEN）和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-p NEN）、浸润深度T分期、有无转移、神经/脉管侵犯、BRAF。分析微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）、程序性死亡受体1（Programmed death receptor 1,PD-1）、程序性死亡配体1（Programmed death ligand 1,PD-L1）在p NEN中的表达及与这些临床病理特征和预后的关系。结果:1.本研究共统计到105例p NEN,其中男性41例,女性64例,男女比例为0.64:1。年龄介于20岁和82岁之间,中位年龄55岁。2.主要症状表现为腹痛,共计36例,其次为体检发现胰腺肿瘤,共计33例,腹胀,共计16例,黄疸,共计8例,腹部不适,共计5例,腹泻,共计4例,食欲减退,共计4例,低血糖,共计3例,晕厥,共计3例,呕吐,共计3例,黑便,共计1例,意识不清,共计1例,小便发黄,共计17例。根据肿瘤是否导致临床症状,p NEN可分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤（F-p NEN）和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-p NEN）两类[1]。其中F-p NEN有18例,NF-p NEN有87例。3.对80例p NEN患者进行检测,错配修复蛋白（Mismatch repair protein,MMRP）的表达缺失为48.75%,其中MSH2、MSH6、MLH1和PMS2的表达缺失为23.75%、13.75%、16.25%、32.50%,其中PMS2与MLHI同时缺失达率到11.25%,MSH6与MSH2同时缺失率达到11.25%。***的表达缺失与性别（P=0.226）、年龄（P=0.291）、分级（P=0.307）、F-p NEN/NF-p NEN（P=0.750）、神经/脉管侵犯（P=0.729）、BRAF（P=0.051）无统计学相关（P＞0.05）;而仅与浸润深度T分期（P=0.020）,远处转移（P=0.008）有统计学关系（P＜0.05）。PMS2的表达缺失与年龄（P=0.551）、分级（P=0.330）、F-p NEN/NF-p NEN（P=0.616）、神经/脉管侵犯（P=0.939）、BRAF（P=0.207）无统计学相关（P＞0.05）;而与性别（P=0.024）、浸润深度T分期（P=0.003）,远处转移（P=0.008）有统计学关系（P＜0.05）。MSH2的表达缺失与性别（P=0.421）、年龄（P=0.526）、分级（P=0.471）、F-p NEN/NF-p NEN（P=0.676）、浸润深度T分期（P=0.490）、远处转移（P=0.151）、神经/脉管侵犯（P=0.101）无统计学相关（P＞0.05）;MSH2的表达缺失仅与BRAF（P=0.016）表达相关。MSH6的表达缺失和性别（P=0.158）、年龄（P=0.206）、分级（P=0.113）、F-p NEN/NF-p NEN（P=0.057）、神经/脉管侵犯（P=0.716）无统计学相关（P＞0.05）;MSH6的表达缺失和浸润深度T分期（P=0.000）、远处转移（P=0.001）有统计学关系（P＜0.05）。5.对4种错配修复蛋白无缺失或仅一种缺失者为错配修复正常（proficient mismatch repair,p MMR）,至少有两种及以上错配修复蛋白缺失者为错配修复缺陷（deficientd mismatch repair,MMR）,根据错配修复蛋白的缺失情况将80例p NEN患者分为2组:即d MMR组18例,p MMR组62例。本研究中两组比较,显示d MMR组p NEN患者与p MMR组p NEN患者在某些临床病理特征上存在不同（P＜0.05）。d MMR表达在不同年龄（P=0.188）、NET分级（P=0.307）、F-p NEN/NF-p NEN（P=0.957）、神经/脉管侵犯（P=0.265）、BRAF（P=0.106）这些因素间的差异无统计学意义（P＞0.05）。d MMR与性别（P=0.0

关键词：微卫星不稳定性胰腺神经内分泌肿瘤 PD-1 PD-L1 预后

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微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

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作者：时俊复旦大学

学位级别：硕士

目的：胃癌系常见的恶性肿瘤之一,其发病机制较为复杂,涉及一系列分子遗传学改变,包括癌基因的激活、抑癌基因的失活、端粒酶活性改变等.微卫星不稳定性（Microsatellite Instability,MSI）可能是胃癌多步骤发生过程中一个新发现的重要... 详细信息

目的：胃癌系常见的恶性肿瘤之一,其发病机制较为复杂,涉及一系列分子遗传学改变,包括癌基因的激活、抑癌基因的失活、端粒酶活性改变等.微卫星不稳定性（Microsatellite Instability,MSI）可能是胃癌多步骤发生过程中一个新发现的重要机制.目前国内有关胃癌及肠化生MSI的报道很少,为此,该实验拟通过两个部分即胃癌及肠化生组织MSI研究和胃癌MSI相关突变的研究,探讨MSI在胃癌发生中的作用.以阐明胃癌的发病机理,为进一步开展胃癌的基因诊断和基因治疗提供理论依据.方法：51例胃癌及50例肠化组织标本均为该院胃镜活检及手术切除标本.每份标本包括胃癌或肠化生组织和相应的正常胃粘膜.首先,采用聚合酶链-简单序列长度多态性（PCR-SSCP）的方法对胃癌及肠化生组织的MSI进行检测,明确MSI与临床病理参数（肿瘤大小、部位、分化、Lauren's分型、分期、HP感染）之间的关系.其次,应用图像细胞仪（ICM）对胃癌组织进行细胞核DNA含量测定,比较MSI阳性组与MSI阴性组之间DNA含量的差异.平均DNA含量及细胞增殖指数作为观察指标.分别采用RT-PCR及免疫组化法测定并比较MSI阳性与MSI阴性胃癌组TGFβRⅡ、Bcl-1mRNA及蛋白表达水平.结论：1、肠型胃癌的发生可能经历了慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠化生-不典型增生-癌变的过程.在这一过程中,肠化生阶段的MSI阳性率为32﹪,癌变阶段的MSI阳性率为57.7﹪;肠型胃癌早期的MSI阳性率为100﹪,而进展期为47.6﹪.提示MSI在肠型胃癌发生过程中的作用要高于其发展过程,同时还提示MSI可能是肠型胃癌发生过程中的一个早期分子标志.2、以往多数学者认为MSI阳性胃癌预后相对较好,但迄今为止尚未有人对此作出比较好的解释.3、在MSI致癌机制中,TGF-βRⅡ可能参与MSI的致癌过程.而Bcl-2在MSI阳性胃癌中所起的作用可能较小.

关键词：胃肿瘤微卫星不稳定性细胞核 DNA含量

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子宫内膜癌分子分型中错配修复和微卫星不稳定性状态的综合评估

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中华妇产科杂志 2023年第10期58卷 755-765页

作者：刘岩王玉湘孙小婕听夏武睿刘小旦刘从容北京大学医学部基础医学院病理系、北京大学第三医院病理科北京100191

目的探讨不同的错配修复(MMR)蛋白和微卫星不稳定性(MSI)状态检测方法在子宫内膜癌分子分型中的一致性及差异原因。方法收集2021年1月至2023年4月北京大学第三医院病理科诊断的214例子宫内膜癌患者,对其MMR蛋白的免疫组化(MMR-IHC)检测... 详细信息

目的探讨不同的错配修复(MMR)蛋白和微卫星不稳定性(MSI)状态检测方法在子宫内膜癌分子分型中的一致性及差异原因。方法收集2021年1月至2023年4月北京大学第三医院病理科诊断的214例子宫内膜癌患者,对其MMR蛋白的免疫组化(MMR-IHC)检测结果进行复核,通过二代测序(NGS)技术进行MSI状态(MSI-NGS)及多基因体细胞突变、胚系MMR基因突变检测,计算肿瘤突变负荷(TMB)值。对MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果不相符的患者进一步进行MSI-PCR检测和MLH1基因启动子甲基化检测,并结合TMB值综合评估MMR、MSI状态,明确分子分型。结果(1)214例子宫内膜癌患者中,POLE突变(POLEmut)型22例,错配修复缺陷(MMR-d)型55例,p53异常(p53abn)型29例,无特殊分子改变(NSMP)型108例。其中,MMR-d型患者的中位确诊年龄为54岁、侵袭性病理亚型(包括子宫内膜样癌G3和非子宫内膜样癌)的比例为40.0%(22/55),均高于NSMP型[分别为50岁、12.0%(13/108)],两者分别比较,差异均有统计学意义(P均<0.05)。(2)214例患者中,MMR-IHC检测显示,153例患者判定为错配修复正常(MMR-p),49例判定为MMR-d,12例患者难以直接判读;MSI-NGS检测显示,164例患者判定为微卫星稳定性(MSS;与MMR-p对应),48例患者判定为高度微卫星不稳定性(MSI-H;与MMR-d对应),2例患者因有效测序深度未满足质控标准而无MSI结果。MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的一致率为94.3%(200/212),12例不符合患者的MMR-IHC检测结果为MMR-d或亚克隆缺失,但MSI-NGS检测均判定为MSS,其中MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或亚克隆缺失10例。12例不符合患者中,3例检出POLE基因致病性突变而归为POLE突变型;另外9例患者中,8例有MSI-PCR检测结果的患者中5例为MSI-H、3例为低度微卫星不稳定性(MSI-L),7例TMB值高于10个突变/Mb,6例检出MLH1基因启动子甲基化,综合分析后9例患者均判定为MMR-d。(3)55例MMR-d型子宫内膜癌患者中,15例(27.3%,15/55)确诊为Lynch综合征。15例Lynch综合征相关MMR-d型子宫内膜癌患者的TMB值[(71.5±20.1)个突变/Mb]显著高于40例散发性MMR-d型子宫内膜癌患者[(41.9±24.3)个突变/Mb;t=3.51,P=0.001];20例MSH2和(或)MSH6蛋白表达缺失患者的TMB值[(71.0±26.2)个突变/Mb]显著高于35例MLH1和(或)PMS2蛋白表达缺失者[(38.2±19.1)个突变/Mb;t=-4.71,P<0.001]。55例MMR-d型子宫内膜癌患者中,突变率排序前10个的基因是PTEN(85.5%,47/55)、ARID1A(80.0%,44/55)、PIK3CA(69.1%,38/55)、KMT2B(60.0%,33/55)、CTCF(45.5%,25/55)、RNF43(40.0%,22/55)、KRAS(36.4%,20/55)、CREBBP(34.5%,19/55)、LRP1B(32.7%,18/55)、BRCA2(32.7%,18/55)基因,其中PTEN、ARID1A、PIK3CA基因共突变率为50.9%(28/55)。结论MMR-IHC检测与MSI-NGS检测结果的—致率较高,两种方法检测结果不一致多见于MLH1基因启动子高甲基化状态导致的MLH1和PMS2蛋白表达共缺失或MMR蛋白亚克隆缺失,必要时应结合MLH1基因甲基化、MSI-PCR、MMR基因胚系突变及TMB值综合评估MMR、MSI状态,为子宫内膜癌患者提供精准的分子分型。

关键词：子宫内膜肿瘤 DNA错配修复微卫星不稳定性免疫组织化学高通量核苷酸序列分析

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结直肠癌微卫星不稳定性检测的应用与挑战

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中华消化外科杂志 2023年第6期22卷 703-709页

作者：孙跃明张冬生南京医科大学第一附属医院结直肠外科、南京医科大学结直肠病研究所南京210029

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,我国结直肠癌的发病率及死亡率仍呈上升趋势。探究结直肠癌发生、发展的分子机制具有重要意义。微卫星是遍布于基因组中的短串联重复序列,微卫星不稳定性(MSI)检测在结直肠癌的临床诊断与治疗中具... 详细信息

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,我国结直肠癌的发病率及死亡率仍呈上升趋势。探究结直肠癌发生、发展的分子机制具有重要意义。微卫星是遍布于基因组中的短串联重复序列,微卫星不稳定性(MSI)检测在结直肠癌的临床诊断与治疗中具有重要价值。MSI检测是Lynch综合征筛查的重要方法。对于Ⅱ期结直肠癌患者,MSI状态是术后复发的影响因素,亦是辅助治疗的重要参考依据。对于Ⅳ期结直肠癌患者,MSI状态是筛查免疫检查点抑制剂适用人群的重要指标。然而,MSI的应用仍然存在一系列问题。MSI检测方法并未完全统一,MSI检测对象的要求具有普遍性但缺乏精准性,MSI对预后的预测作用不足,MSI对化疗、免疫治疗疗效的判断作用不足。此外,随着其他相关分子靶标,如程序性细胞死亡受体1、程序性细胞死亡受体配体1、肿瘤突变负荷、免疫评分等的临床应用,MSI在结直肠癌中的应用价值面临挑战,有待更多研究深入挖掘。笔者就MSI检测及应用存在的问题进行探讨,旨在为临床实践提供参考。

关键词：结肠肿瘤直肠肿瘤微卫星不稳定性诊断治疗挑战

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全自动Idylla^(TM)系统在中国结直肠癌微卫星不稳定性检测中的可行性研究

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中国癌症杂志 2022年第11期32卷 1084-1090页

作者：王乾张静郁成礼包龙龙蔡旭蒋文华黄丹盛伟琪朱晓丽周晓燕柏乾明复旦大学附属肿瘤医院病理科复旦大学上海医学院肿瘤学系复旦大学病理研究所上海200032

背景与目的:微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)与错配修复(mismatch repair,MMR)基因缺陷,作为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)等泛肿瘤免疫治疗的重要生物标志物之一,其检测近年来备受关注。目前临床上常用的多重荧光... 详细信息

背景与目的:微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)与错配修复(mismatch repair,MMR)基因缺陷,作为结直肠癌(colorectal cancer,CRC)等泛肿瘤免疫治疗的重要生物标志物之一,其检测近年来备受关注。目前临床上常用的多重荧光聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)检测MSI的传统方法(如Promega等),通常需要非肿瘤组织对照及较长的检测周期。Idylla^(TM)系统作为一种全自动定量PCR装置,检测MSI无需非肿瘤组织对照,且运行时间仅为2.5 h,具有较好的临床应用前景。但在国内临床应用前,应在中国CRC患者中验证该方法的可靠性。方法:收集2017年3月—2019年3月复旦大学附属肿瘤医院的87例CRC患者用40%甲醛溶液固定石蜡包埋(formalin-fixed paraffin-embedded,FFPE)的组织样本,分别采用免疫组织化学(immunochemistry,IHC)、传统PCR(Promega)和Idylla^(TM)3种方法进行MMR/MSI检测并比较分析,评估Idylla^(TM)系统临床检测的灵敏度和特异度以及在不同肿瘤含量样本中的可重复性。结果:87例CRC患者中,IHC和Promega的检测结果完全一致,其中56例被判定为MMR缺陷(deficient MMR,dMMR)/高度MSI(MSI-high,MSI-H),31例为MMR完整(proficient MMR,pMMR)/微卫星稳定(microsatellite stable,MSS)。然而,其中4例dMMR/MSI-H患者被Idylla^(TM)MSI系统诊断为MSS,1例pMMR/MSS患者被诊断为MSI-H。若以IHC/Promega为参考标准,Idylla^(TM)MSI系统的诊断灵敏度为92.9%(52/56),特异度为96.8%(30/31),总体一致率达94.3%(82/87)。随后,应用Idylla^(TM)系统对上述不一致的5例患者进行重复检测,其中4例肿瘤含量≥20%的病例检测结果与IHC/Promega MSI检测一致,但1例肿瘤含量仅为5%的病例仍与IHC/Promega不一致,被误诊为MSS。最后,针对该病例,通过激光捕获显微切割技术对肿瘤细胞进行富集后,应用Idylla^(TM)MSI系统再次检测,结果显示为MSI-H。此外,选取5例具有不同肿瘤含量(20%~60%)的病例,分别进行3次重复性验证,结果显示,Idylla^(TM)系统具有高度可重复性。结论:对于肿瘤含量≥20%的CRC患者,Idylla^(TM)系统可以为临床MSI检测提供一种快速、可靠、全自动的解决方案,并具有较高的灵敏度、特异度和可重复性。

关键词：结直肠癌微卫星不稳定性错配修复 Idylla^(TM) 免疫组织化学聚合酶链反应

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微卫星不稳定性和EB病毒感染联合PD-L1蛋白表达在胃癌预后评估中的作用

微卫星不稳定性和EB病毒感染联合PD-L1蛋白表达在胃癌预后评估中...

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作者：杨娜吉林大学

学位级别：硕士

目的:微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）和EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）阳性为胃癌的独特分子分型,两者均表现出复杂的免疫应答反应,为胃癌（Gastric cancer,GC）的预后和治疗选择提供了新的线索。PD-L1（Programm... 详细信息

目的:微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）和EB病毒（Epstein-Barr virus,EBV）阳性为胃癌的独特分子分型,两者均表现出复杂的免疫应答反应,为胃癌（Gastric cancer,GC）的预后和治疗选择提供了新的线索。PD-L1（Programmed cell death ligand 1）表达与肿瘤免疫微环境相关,是肿瘤免疫治疗的关键靶点之一,是一种具有前景的预后评估标志物。本研究旨在探讨不同分子分型胃癌患者的预后,以及联合PD-L1能否更准确地预测患者术后化疗后生存获益和长期预后,从而为筛选化疗获益群体、实现胃癌的个体化治疗提供理论依据。方法:本研究的病例来源于2010年至2017年就诊于吉林大学第一医院胃结直肠外科的接受胃癌根治术的胃癌患者,共226例,并从胃癌患者数据库与随访管理系统中收集其诊疗信息及随访信息,随访信息为专业的随访员于患者肿瘤切除术后3个月、6个月和之后的每年对患者进行电话随访所得,包括其在过去的随访间期中的治疗、疾病复发、进展和死亡等资料。通过对患者的组织芯片进行免疫组化染色（IHC）,检测患者的MSI状态和PD-L1表达情况,利用原位杂交技术检测EBV感染状态。为了验证IHC法对MSI诊断的准确性,我们同时采用了多重聚合酶链反应（PCR）法对随机抽样的50例患者进行MSI状态的检测,采用Kappa检验分析免疫组化法和PCR法判断MSI状态的一致性。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,采用Log-rank检验比较组间的生存曲线是否具有统计学差异。应用多因素Cox回归模型,分析不同的分子分型、PD-L1的表达与胃癌预后和术后化疗后生存获益之间的关系,并计算风险比（Hazard ratios,HRs）及其95%可信区间（95%confidence intervals,95%CI）。结果:226例胃癌患者中男性172例（76.1%）,平均年龄为61.1±10.7岁,159例（70.4%）患者TNM分期为III期。IHC法确定54例（23.9%）患者为MSI,其中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白表达的阳性率分别为85.8%、96.0%、86.7%和85.8%。免疫组化法判断MSI的灵敏度为88.0%,特异度为90.5%（Kappa值=0.677）。仅有13例（5.8%）患者EBV感染。共计93例（41.2%）患者的肿瘤细胞PD-L1表达阳性。根据TCGA分类,52例（23.2%）患者被归类为MSI型,11例（4.9%）患者被归类为EBV+型,161例（71.9%）患者被归类为MSS/EBV-型。而2例患者的MSI和EBV感染均为阳性,未被归入任何一种分型。EBV+型胃癌的PD-L1阳性率高于MSI型和MSS/EBV-型胃癌（81.8%vs.50.0%vs.35.4%,P=0.003）。与MSI型或EBV+型胃癌患者相比,MSS/EBV-型的总生存（Overall survival,OS）最差（Log-rank P=0.016）。PD-L1阳性表达的肿瘤患者的OS优于PD-L1阴性的肿瘤患者（HR=0.684,95%CI:0.458-1.021,P=0.063）。在亚组分析中,仅MSS/EBV-型胃癌可受益于术后化疗（HR=0.452,95%CI:0.299-0.682,P<0.001）,PD-L1阳性表达也可预测该型患者更好的预后（HR=0.612,95%CI:0.389-0.962,P=0.033）。多变量Cox分析表明,化疗可以改善PD-L1-的MSS/EBV-型患者的预后（HR=0.357,95%CI:0.217-0.587,P<0.001）,但尚不能认为化疗对PD-L1+的MSS/EBV-型患者有生存益处。结论:与MSI和EBV+型的胃癌患者相比,MSS/EBV-型胃癌的预后最差。MSS/EBV-型胃癌可以从术后化疗中获得生存益处,且PD-L1+与该型患者的良好预后相关。PD-L1-的MSS/EBV-型胃癌能够从化疗中获益,尚不能认为化疗对PD-L1+的MSS/EBV-型患者有生存益处。分子分型结合PD-L1表达可作为预测胃癌患者预后和指导术后化疗的潜在策略。

关键词：胃癌微卫星不稳定性 EB病毒 PD-L1 总生存率

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微卫星不稳定性蛋白（MSI）在左右半结肠中表达的差异分析

微卫星不稳定性蛋白（MSI）在左右半结肠中表达的差异分析

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作者：潘良元大连医科大学

学位级别：硕士

目的:通过回顾性研究收集我院近3年来收治的207例结肠癌患者,研究微卫星不稳定性(MSI)及其4个蛋白在年龄、性别、病理类型及分化程度、TNM分期等方面的差异,并分析可能对结肠癌患者生存产生影响的相关因素,为左右半结肠癌的诊断、个体... 详细信息

目的:通过回顾性研究收集我院近3年来收治的207例结肠癌患者,研究微卫星不稳定性(MSI)及其4个蛋白在年龄、性别、病理类型及分化程度、TNM分期等方面的差异,并分析可能对结肠癌患者生存产生影响的相关因素,为左右半结肠癌的诊断、个体化治疗及预后提供理论依据。方法:对大连医科大学附属第二医院胃肠外科近3年手术治疗207例结肠癌病人(排除未行手术治疗者)的临床资料进行回顾性分析,其中,左半结肠癌患者105例,右半结肠癌患者102例。病例资料采用Microsoft Excel 97-2003工作表收集统计数据,复习患者病历资料并收集患者年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、病理类型、分化程度、TNM分期等数据。研究者将数据采集完成后进行分类整理,把入组患者进一步分组,组间数据分别进行统计分析,构成比采用χ2检验,进行差异比较,P<0.05提示具有显著统计学差异。结果:1、本研究入组患者的中位年龄为66岁,年龄段之间分布不尽相同,结肠癌的高峰年龄段集中在50-70岁之间,左右半结肠癌中大于60岁的患者所占比例高于60岁以下患者,组间差异有统计学意义(P=0.042<0.05)。2、有吸烟、饮酒史的患者在左半结肠癌中所占比例较高,但吸烟与左右半结肠癌无明显相关性(P=0.096>0.05),而饮酒在左右半结肠组间差异有统计学意义(P=0.025<0.05);高血压、糖尿病史的患者在左右半结肠组间无明显统计学差异(P>0.05)。3、在207例结肠癌患者中,左半结肠组105例,右半结肠组102例,男性总共121例,女性86例,男性患者多见于左半结肠组,女性患者多见于右半结肠组,差异有统计学意义(P=0.032<0.05)。4、在207例结肠癌患者中,分化程度方面各组中中分化居多,并且左右半结肠癌在分化程度、浸润深度上无明显统计学差异。5、分期分级方面,左右半结肠癌都是以II、III期所占的比例大,且无明显统计学差异;在转移方面,淋巴结转移、远处转移、脉管癌栓及神经侵犯在左右半结肠癌中均无明显统计学差异。6、错配修复蛋白方面,MLH1、PMS2在左右半结肠癌中有明显统计学差异(P<0.05),而MSH2、MSH6在左右半结肠癌中无明显统计学差异(P>0.05);105例左半结肠中四个蛋白的表达缺失依次是:MLH1的缺失比为7/105,MSH2的缺失比为3/105,MSH6的缺失比为3/105,PMS2的缺失比为13/105,其中MLH1/PMS2表达共同缺失比为5/105,MSH2/MSH6表达共同缺失比为3/105;102例右半结肠中四个蛋白的表达缺失依次是:MLH1的缺失比为17/102,MSH2的缺失比为4/102,MSH6的缺失比为2/102,PMS2的缺失比为26/102,其中MLH1/PMS2表达共同缺失比为10/102,MSH2/MSH6表达共同缺失比为2/102。7、在MSI状态方面,与年龄、高血压、肿瘤部位、组织学类型和远处转移之间的差异有统计学意义(p<0.05),MSI-H(高频率微卫星不稳定)状态主要见于右半结肠组,而在年龄>60岁、患有高血压病、组织病理学为黏液型及伴有远处转移的患者中,绝大多数都集中表现为MSI-L(低频率微卫星不稳定)或MSS(微卫星稳定)。结论:1.左、右半结肠癌中错配修复蛋白的缺失存在明显差异,而MSI检测有助于判断肿瘤恶性程度及预后。***可为左、右半结肠癌的个体化治疗及分子靶向治疗提供理论依据。

关键词：左右半结肠癌微卫星不稳定性治疗相关蛋白

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乳腺癌与癌前病变的微卫星不稳定性与3p杂合性缺失

引用

中华肿瘤杂志 2007年第1期29卷 34-40页

作者：付琼姚根有汤绚丽陈丽荣郑振汶浙江大学医学院病理学与法医学研究所杭州310006 浙江大学医学院附属第二医院病理科杭州市第三医院科教科

目的探讨微卫星不稳定性（MSI）与3号染色体短臂杂合性缺失（LOH）在乳腺癌发生机制中的作用及其临床病理学意义。方法采用PCR—SSLP及银染方法检测41例乳腺癌和13例癌前病变中MSI状态以及3p上11个微卫星位点LOH发生情况；应用免疫组化S... 详细信息

目的探讨微卫星不稳定性（MSI）与3号染色体短臂杂合性缺失（LOH）在乳腺癌发生机制中的作用及其临床病理学意义。方法采用PCR—SSLP及银染方法检测41例乳腺癌和13例癌前病变中MSI状态以及3p上11个微卫星位点LOH发生情况；应用免疫组化SP法检测错配修复（MMR）基因hMLH1、hMSH2和3p上相关基因的表达情况。结果（1）乳腺癌MSI发生率为36．6％，低分化乳腺癌MSI发生率明显高于高中分化组；癌前病变的发生率为15．4％；良性增生均表现微卫星稳定。（2）乳腺癌中微卫星异常主要分布于D3S1766、D2S2739和TP533个位点，癌前病变和乳腺癌具有相同的高频不稳定位点D3S1766和D2S2739。（3）97．0％乳腺癌患者发生3pLOH，检出率较高的位点分别是D3S1295、D3S1029和D3S1038。癌前病变患者3pLOH发生率为41．7％，缺失率较高的位点是D3S1295和D3S1029。（4）hMLHl和hMSH2蛋白在乳腺癌中阳性表达率分别为45．0％和40．0％，在癌前病变中分别为61．5％和76．9％，均明显低于良性增生组（P〈0．05）。乳腺癌中两种蛋白阳性率与组织学分级相关（P〈0．05），高分化组明显高于低中分化组。MSI＋乳腺癌和癌前病变均表现MMR蛋白表达缺失。结论错配修复基因表达缺陷和MSI是乳腺癌多步骤发展过程的早期事件，在进展阶段MSI与乳腺癌低分化相关；D3S1766和D2S2739可能是检测乳腺癌与癌前病变MSI较敏感的位点。3p最小共同缺失区位于3p14-p25，提示该区域有与乳腺肿瘤发生发展相关并影响其生物学行为的候选抑癌基因。

关键词：乳腺肿瘤癌前病变微卫星不稳定性杂合性缺失 DNA错配修复基因

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结直肠癌中微卫星不稳定性与肝细胞生长因子表达的关系及预后因素

引用

中华肿瘤杂志 2016年第4期38卷 283-288页

作者：杨光郑绘霞武丽娜万惠丽李宁杨高潮梁建芳山西医科大学山西省肿瘤医院普通外科太原030013 山西医科大学第一附属医院病理科太原030001 山西医科大学第一附属医院普通外科太原030001

目的：探讨微卫星不稳定性（ MSI）和肝细胞生长因子（ HGF）在结直肠癌发病机制中的作用及其对患者预后的影响。方法应用免疫组化法检测98例结直肠癌组织中MSI和HGF的表达情况，比较MSI组和微卫星稳定（ MSS）组患者的预后情况。结果9... 详细信息

目的：探讨微卫星不稳定性（ MSI）和肝细胞生长因子（ HGF）在结直肠癌发病机制中的作用及其对患者预后的影响。方法应用免疫组化法检测98例结直肠癌组织中MSI和HGF的表达情况，比较MSI组和微卫星稳定（ MSS）组患者的预后情况。结果98例结直肠癌患者中，MSI的发生率为32．7％，且右半结肠较左半结肠和直肠多发（P＝0．040），MSI组患者的肿瘤分化程度高于MSS组（P＝0．046）。 MSI组患者的HGF阳性率（84．4％）高于MSS组（65．2％，P＝0．048）。 MSI组和MSS组患者的5年生存率分别为39．8％和58．7％，差异有统计学意义（ P＝0．009）；HGF阳性组和阴性组患者的5年生存率分别为46．2％和67．9％，差异有统计学意义（ P＝0．035）。 Cox多因素分析结果显示，淋巴结转移情况、TNM分期、MSI和HGF表达情况均为影响患者预后的独立因素（均P＜0．05）。结论在结直肠癌MSI患者中HGF的阳性率更高；MSI现象和HGF高表达为影响结直肠癌患者预后的独立因素。

关键词：结直肠肿瘤肝细胞生长因子微卫星不稳定性免疫组织化学预后

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