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中华高血压杂志 2014年第2期22卷 109-115页

作者：包阳扬陈红钟梅芳林甲宜张振纲赵虹陈国俊郑世杰金振刚钱桂华郑友祥刘秀凤邓君曙王福军戴伦付洪喜李磊上海交通大学医学院上海200025 上海市松江区卫生人才培训中心上海200000 安徽省九成医院心内科安徽安庆246220 太湖县人民医院神经外科安徽太湖246400 黑龙江省医院心内科黑龙江哈尔滨150010 莒南县人民医院内科山东莒南276600 常熟市第五人民医院心内科江苏常熟215501 阜宁县中医院内科江苏阜宁224400 宜兴市第二人民医院心内科江苏宜兴214221 湘西土家族苗族自治州人民医院心血管内科二科吉首大学第一附属医院湖南吉首416000 滁州市全椒人民医院急诊科安徽滁州239500 寿光市第四人民医院内科山东寿光262735

钟梅芳（上海市松江区卫生人才培训中心，上海200000）高血糖应该适当控制，但通过严格控制血糖改善心血管预后的基础与临床证据不足。糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征，并涉及三大物质（碳水化合物、脂肪和蛋白质）代谢紊乱的疾... 详细信息

钟梅芳（上海市松江区卫生人才培训中心，上海200000）高血糖应该适当控制，但通过严格控制血糖改善心血管预后的基础与临床证据不足。糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征，并涉及三大物质（碳水化合物、脂肪和蛋白质）代谢紊乱的疾病，是由于胰岛素分泌和（或）作用异常所引起。临床上常见的糖尿病以2型糖尿病为主，常由不同程度的胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷所致。很多患者被诊断为2型糖尿病时，

关键词：心血管代谢综合征 2型糖尿病卫生人才培训中心降糖上海市松江区 β细胞功能缺陷临床证据碳水化合物

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支链氨基酸导致代谢紊乱及心肌损伤的作用和机制

支链氨基酸导致代谢紊乱及心肌损伤的作用和机制

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作者：陶凌闫文俊孙海鹏张富洋廉坤王姗中国人民解放军空军军医大学

心血管代谢综合征（CMS),如糖尿病、肥胖，是多种代谢异常聚集、增加心血管疾病风险的一类综合征。糖、脂代谢异常是CMS关键特征并造成器官损伤，但即使血糖、血脂均控制达标，CMS患者仍有近7成心血管疾病残余风险。课题组在损伤心肌的... 详细信息

标准号: 2300190234

心血管代谢综合征（CMS),如糖尿病、肥胖，是多种代谢异常聚集、增加心血管疾病风险的一类综合征。糖、脂代谢异常是CMS关键特征并造成器官损伤，但即使血糖、血脂均控制达标，CMS患者仍有近7成心血管疾病残余风险。课题组在损伤心肌的代谢解析研究中发现支链氨基酸（BCAA)的变化最为显著，这提示BCAA代谢异常可能是糖脂之外驱动CMS器官损伤和造成心血管残余风险的关键因素。然而，CMS患者BCAA代谢如何改变及原因？其导致器官损伤的代谢-分子机制？干预BCAA代谢能否减轻代谢紊乱和器官损伤？这些问题仍不清楚。该项目为基础研究类项目，所属学科为心血管病学，任务来源于国家自然科学基金、国家高技术研究发展计划（863计划）、陕西省重点科技创新团队等课题，历时12年，解析了BCAA代谢障碍在代谢紊乱和心肌损伤中的作用和机制，并验证了干预靶点和临床转化价值。 1.该项目的主要科学发现 (1)通过解析心肌代谢特征，发现损伤心肌BCAA分解代谢缺陷，提出并验证了“支链氨基酸心肌损伤”学说。①发现在心力衰竭患者和小鼠的心脏中，BCAA分解代谢酶的基因表达受到抑制，导致BCAA分解代谢缺陷，BCAA及其代谢中间产物BCKA堆积。②发现BCAA导致心肌损伤和心脏重构，并揭示了三种关键分子机制。a.代谢重编程机制：心肌缺血时，BCAA可通过启动心肌代谢重编程的分子开关PPAR-α，导致缺血心肌葡萄糖利用下降，脂肪酸利用增加，加重心肌耗氧和损伤。b.线粒体氧化应激机制：BCKA抑制线粒体氧化磷酸化，同时抑制MnSOD表达，加重心肌细胞氧化应激损伤。C.细胞自噬调节机制：BCAA激活氨基酸感知蛋白mTORCl,抑制心肌细胞保护性自噬，导致心肌病理重构。基于上述研究，课题组提出并验证了“支链氨基酸心肌损伤”学说，该学说被国内外学者广泛证实并被写入权威综述和英文专著。上述研究发表于Circulation 2016和Theranostics 2020,其中Circulation 2016的论文被包括Science、Annu Rev Physiol在内的SCI他引257次。 (2)首次发现支链氨基酸（BCAA)异常蓄积导致糖脂利用与存储障碍，诱发并加重胰岛素抵抗。①课题组发现2型糖尿病（T2DM)患者出现高BCAA血症，并发现BCAA分解代谢通路障碍是导致BCAA蓄积的原因。②发现病理性BCAA蓄积抑制肝脏和脂肪的脂质新生，促进脂质分解，加重T2DM小鼠高脂血症、胰岛素抵抗和脂毒性器官损伤。③发现BCAA及其代谢产物支链α酮酸（BCKA)异常蓄积会调节T2DM小鼠肝脏中mTORCl/mTORC2信号，增加E3连接酶MUL1的活性，使胰岛素信号关键效应分子Akt2发生泛素化-蛋白酶体降解，使肝脏发生重度胰岛素抵抗。上述研究发表于EBioMedicine 2016，被包括Cell Metab、Nat Rev Endocrinol在内的知名期刊引用84次。 (3)首次发现调控BCAA分解代谢的全新通路：脂联素-AMPK-PP2Cm通路。脂联素是一种具有代谢调控和心肌保护作用的脂肪细胞因子。课题组在脂联素基因敲除小鼠中，发现BCAA分解代谢障碍，并首次发现脂联素可调控唯一已知的激活BCKDH (BCAA分解代谢限速酶）的线粒体磷酸酶PP2Cm的表达，脂联素的这一作用依赖于AMPKα2的激活。从而首次发现了脂联素-AMPK-PP2Cm这一全新的BCAA调控通路，这一通路的受损是病理情况下BCAA异常蓄积的关键机制。上述研究发表于Diabetes 2015，该信号通路被三篇Cell Metab文章引用，其中一篇文章将课题组发现的脂联素调控PP2Cm和BCAA代谢作为重要证据连续引用5次。 (4)发现了增强脂联素/脂联素受体通路、增强BCAA分解代谢酶活性等4种小分子化合物/调节因子，直接促进了BCAA的分解代谢，显著减轻了代谢紊乱和心肌损伤。①发现脂联素球状片段（gAd)替代治疗可以有效逆转T2DM小鼠PP2Cm表达，显著减轻全身BCAA蓄积，改善心肌线粒体功能，减轻心肌缺血损伤。②课题组发现脂联素类似物CTRP9激活脂联素受体/AMPK信号，并鉴定了其新受体N-cadherin。③小分子化合物BT2 (BCKDK抑制剂）可有效促进全身BCAA分解代谢，从而显著减轻胰岛素抵抗、心肌缺血损伤和心衰进展。④发现脂质分解抑制剂阿西莫司可有效抑制BCAA异常蓄积导致的脂肪组织脂质分解亢进，减轻BCAA代谢障碍造成的高脂血症与器官损伤。其中，课题组发表于Circ Res 2020的工作被美国密苏里大学Alan Parrish教授高度评价，并推荐为F1000Prime阅读。 2.该项目的科学价值： CMS已经成为全球第一大致死原因。该项目系统阐述了BCAA代谢异常在代谢紊

关键词：心肌损伤心血管代谢综合征脂质分解抑制剂

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支链氨基酸加重代谢紊乱及心肌损伤的作用和机制

支链氨基酸加重代谢紊乱及心肌损伤的作用和机制

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作者：陶凌闫文俊孙海鹏张富洋廉坤王姗解放军第四军医大学

项目在临床患者样本、转基因动物、细胞和调节因子等多个层面,结合代谢组学、转录组学、分子信号转导和表达调控等实验方法,证实了支链氨基酸（BCAA）代谢障碍和异常蓄积是2型糖尿病、心衰的共有机制,并在二者之间存在恶性联系,创新性... 详细信息

标准号: 2300010708

项目在临床患者样本、转基因动物、细胞和调节因子等多个层面,结合代谢组学、转录组学、分子信号转导和表达调控等实验方法,证实了支链氨基酸（BCAA）代谢障碍和异常蓄积是2型糖尿病、心衰的共有机制,并在二者之间存在恶性联系,创新性地提出了“支链氨基酸损伤”学说;确定了脂联素-AMPK-PP2Cm和BCKDK作为调控BCAA分解代谢的重要靶点,使用药物或基因手段改善BCAA代谢障碍可作为2型糖尿病和心衰防治新策略。研究思路新颖独特,技术先进,所获得的研究结果极具创新性,具有极高的理论及临床实用价值。

关键词：心血管代谢综合征心肌损伤临床治疗

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长期给予血管紧张素(1-7)不依赖于血压改善高脂喂食小鼠的胰岛素敏感性

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中华高血压杂志 2016年第3期24卷 299-299页

作者： Williams IM Otero YF Bracy DP Wasserman DH Biaggioni I Arnold AC 赵狄练桂丽

血管紧张素（angiotensin，Ang）（1—7）能改善心血管代谢综合征动物模型的血糖控制，但其作用的组织特异部位及这些代谢作用是否具有血压依赖性仍不明确。该研究假设Ang（1—7）通过促进外周葡萄糖转运来改善胰岛素敏感性。

关键词：血管紧张素(1-7) 胰岛素敏感性血压心血管代谢综合征小鼠喂食高脂葡萄糖转运

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心血管代谢综合征和多重危险因素干预

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岭南心血管病杂志 2002年第2期8卷 95-99页

作者：祝善俊祝之明重庆市第三军医大学附属新桥医院心内科第三军医大学大坪医院高血压内分泌科

一、心血管代谢综合征的定义近年,心血管医师对高血压合并代谢紊乱有了进一步认识,往往在治疗高血压时会考虑到其他经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脏血管疾病的危险因素.内分泌医师对糖尿... 详细信息

一、心血管代谢综合征的定义近年,心血管医师对高血压合并代谢紊乱有了进一步认识,往往在治疗高血压时会考虑到其他经常合并存在的糖耐量异常、异常脂蛋白血症、肥胖、血小板和凝血机制异常等心脏血管疾病的危险因素.内分泌医师对糖尿病的治疗也有了很大改变,认为心脑血管疾病是糖尿病病人的主要死亡原因,纠正病人所有的危险因素和单独控制血糖对降低心脑血管疾病的发病率和病死率重要得多.1998年6月国际高血压联盟主席Jay Cohn在欧洲心血管会议上提出:不应认为高血压是一种疾病,高血压的终点是心脑血管疾病,高血压仅是诸多心脑血管疾病危险因素之一,单独治疗高血压不足以防范心血管事件.

关键词：流行病学诊断标准发病机制疾病预防心血管代谢综合征危险因素

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