智力包括了逻辑推理能力、理解能力、自我意识能力、学习能力、计划能力、创造能力和解决问题等能力。智力发育存在性别差异,女性智力的成熟时间往往早于男性。然而,关于智力发育性别差异的关键基因及其分子网络机制尚不清楚。迄今为止,全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studies, GWAS)发现了507个与智力显著相关的基因。本论文首先分析了BrainSpan人脑RNA-seq数据集中大脑在各个发育阶段的转录测序数据,发现在胚胎晚期,507个智力基因在大脑中的平均表达水平男性高于女性,而在青春期则相反。接着进一步构建了大脑中表达水平具有性别差异的智力基因的互作网络,包括胚胎晚期中男性高表达的智力基因互作网络HELP-M (intelligence genes with higher expression levels in prenatal males)、青春期女性高表达的智力基因互作网络HELP-F (intelligence genes with higher expression levels in pubertal females)。结果表明,这两个网络的关键基因均是Ep300和Ctnnb1。其中Ep300在HELP-M和HELP-F中调控了53个基因的转录,Ctnnb1在HELP-M和HELP-F中调控了45个基因转录,Ctnnb1在HELP-M以及Ep300在HELP-F中分别发挥更重要的作用。对不同发育时间的大鼠进行测序验证,发现在青春期雌性大鼠前额叶皮层中HELP-F的智力基因和关键基因Ep300、Ctnnb1表达水平显著高于雄性大鼠,并且参与了神经发育等相关生物过程。以上结果揭示了在神经发育过程中表达水平具有性别差异的智力基因网络及其关键基因。
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