检索结果-内蒙古大学图书馆

台湾医学 2014年第6期18卷 667-680页

作者：魯維丞林家齊楊志新

对於肿瘤生长及转移而言，「血管新生」是一个重要的环节。Bevacizumab是一种抗血管内皮生长因子(vas cular endothelial growth factor, VEGF)的单株抗体，於第一线治疗时与paclitaxel及carboplatin合并使用，是目前唯一被核准用於非... 详细信息

对於肿瘤生长及转移而言，「血管新生」是一个重要的环节。Bevacizumab是一种抗血管内皮生长因子(vas cular endothelial growth factor, VEGF)的单株抗体，於第一线治疗时与paclitaxel及carboplatin合并使用，是目前唯一被核准用於非小细胞肺癌的抗血管新生治疗药物。血管激酶抑制剂是小分子口服药，除抑制血管内皮生长因子路径(VEGF pathway)外，也同时抑制其他与血管新生相关的讯息传导路径，如血小板衍生生长因子路径(platelet-derived growth factor, PDGF pathway)以及纤维母细胞生长因子路径(fibroblast growth factor, FGF pathway)等。数种血管激酶抑制剂已经或正在被研究於非小细胞肺癌之治疗。在这段文章中，我们将回顾「抗血管新生治疗」於非小细胞肺癌的发展现况及未来展望。

关键词：抗血管新生血管激酶抑制劑多重標靶藥物酪胺酸激酶抑制劑非小細胞肺癌

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基于斑马鱼模型的十一种天然产物的抗血管新生活性研究

基于斑马鱼模型的十一种天然产物的抗血管新生活性研究

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作者：陈丽晓南京师范大学

学位级别：硕士

斑马鱼(Danio rerio)繁殖力强且发育周期短,体外受精,胚胎透明,与人类基因同源性高达87%,信号通路、生理结构及功能等均与哺乳动物类似,已经成为备受亲睐的脊椎生物模型。随着研究的深入,斑马鱼不仅被广泛应用于遗传学和发育生物学研究... 详细信息

斑马鱼(Danio rerio)繁殖力强且发育周期短,体外受精,胚胎透明,与人类基因同源性高达87%,信号通路、生理结构及功能等均与哺乳动物类似,已经成为备受亲睐的脊椎生物模型。随着研究的深入,斑马鱼不仅被广泛应用于遗传学和发育生物学研究,并且拓展延伸到药物毒性与安全性评价、疾病模型构建及药物筛选领域。在药物研发过程中,药物毒性和临床安全性是其开发失败的主要原因。大量的实验表明,斑马鱼是一种用来评价药物毒性及安全性的理想动物模型。本研究选用斑马鱼模型,对七种猪牙皂皂苷类化合物(GleditsiosidesA、GleditsiosidesQ、GleditsiosidesD、GleditsiosidesF、GleditsiosidesH、Gleditsiosidesl、GleditsiasaponinsC')进行急性毒性实验,探究其毒性与结构之间的关系,并对其进行抗血管新生活性。结果表明,单萜的引入能极大的增强猪牙皂皂苷的毒性,在具有单萜结构的前提下,半乳糖的引入也能显著增强猪牙皂皂苷的毒性。在抗血管新生活性研究中未检测出七种皂苷具有抗血管新生活性。结果同时表明较体外细胞株模型,斑马鱼整体动物模型能够更加贴近地反应化合物对完整的生命体产生的毒性,非常适合用于药物研发早期的毒性评价。在许多生理和病理过程中,血管生成扮演着重要角色。诸多研究证明,肿瘤的生长和转移与血管新生具有紧密联系,故血管新生靶向研究现已成为抗肿瘤治疗的热点。益智仁为姜科植物益智(Alpinia oxyphylla Miq.)的干燥成熟果实,其提取物和化学成分具有神经保护、提高学习记忆能力、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等药理活性。本研究利用人类脐带静脉内皮细胞(HUVEC)体外模型和转基因荧光斑马鱼体内动物模型,对益智仁中两个已知二苯基庚烷类化合物Yakuchinone A和Yakuchinone B以及结构类似物姜黄素(curcumin)的血管新生抑制活性及毒性进行探究与评价,以血管新生抑制指数(AI)代表化合物的活性与毒性之比。结果表明,无论是体外实验还是体内实验,姜黄素的血管新生抑制作用最强而毒性较低,Yakuchinone A次之,Yakuchinone B抑制活性最低而毒性最强。本研究表明,斑马鱼模型用于化合物的活性筛选可以兼顾到药物的代谢与毒性。因此斑马鱼整体动物模型是一个药物活性筛选的理想动物模型。

关键词：急性毒性猪牙皂皂苷益智仁二苯基庚烷类抗血管新生斑马鱼

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抗肿瘤增殖与抗血管新生小分子抑制剂的相关机制研究

抗肿瘤增殖与抗血管新生小分子抑制剂的相关机制研究

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作者：张怡新郑州大学

学位级别：硕士

血管新生是诱导肿瘤恶性进展和复发转移的关键因素。通过靶向抑制血管新生抗肿瘤是一种非常有潜力的癌症治疗策略。目前,临床使用的抗血管新生药物以靶向血管内皮生长因子（VEGF）居多,但单一靶向血管生成的药物疗效低、易产生耐药性。... 详细信息

血管新生是诱导肿瘤恶性进展和复发转移的关键因素。通过靶向抑制血管新生抗肿瘤是一种非常有潜力的癌症治疗策略。目前,临床使用的抗血管新生药物以靶向血管内皮生长因子（VEGF）居多,但单一靶向血管生成的药物疗效低、易产生耐药性。因此,亟需寻找新的有效的抗血管新生药物,并进一步评估其是否兼具抗肿瘤疗效。基于此,本论文从研究VEGFR-2和微管蛋白双靶点抑制剂以及潜在的APJ抑制剂的抗血管新生和抗肿瘤增殖疗效两个角度出发,深入评价它们的体内外抗肿瘤增殖和抗血管新生活性及相关机制,以期探索出兼具抗肿瘤增殖和抗血管新生双重功效的抗肿瘤药物,为临床治疗肿瘤提供新策略。首先,对本课题组前期发现的VEGFR-2和微管蛋白双靶点小分子抑制剂C-44进行了深入的体内外抗肿瘤增殖和抗血管新生机制研究。C-44体外能显著抑制微管蛋白聚合(IC50:5.4μM),说明其的确可以靶向微管蛋白;接下来,我们在MGC-803细胞上的研究发现C-44以浓度和时间依赖的方式抑制MGC-803细胞增殖(IC50:0.038±0.001μM),但同样剂量下对正常细胞无毒性,这为其安全用药奠定基础;进一步的研究发现,C-44对MGC-803细胞增殖的抑制是由于其通过调控线粒体凋亡通路并诱导DNA损伤,进而诱发了MGC-803的凋亡所致;此外,肿瘤的高侵袭转移特征是诱导肿瘤恶性进展及复发的关键因素,我们发现C-44可通过阻断FAK、MMP-9以及ERK/EMT途径从而抑制MGC-803的侵袭和迁移;最后,采用斑马鱼可视化模型,发现C-44能显著抑制肿瘤细胞的增殖和转移,以上结果说明,C-44具有显著的体内外抗肿瘤活性。除此之外,为评估C-44是否兼具抗血管新生活性,我们在HUVEC细胞及斑马鱼模型上进行了研究,发现C-44体外通过阻断VEGFR2介导的PI3K/Akt/MAPK通路进而抑制HUVEC的迁移、侵袭及小管形成能力;体内研究发现,C-44能显著抑制斑马鱼血管新生。以上结果充分说明,VEGFR-2和微管蛋白双靶点抑制剂C-44兼具抗肿瘤增殖和抗血管新生双重功效,是一个非常有潜力的抗肿瘤药物。据报道,APJ在心脏组织和视网膜新生血管簇内的内皮细胞中高表达,靶向APJ的抑制剂在病理性新生血管疾病上有显著的疗效,同时,APJ也被证实可作为抗肿瘤的新药物靶点。因此,本论文对潜在的APJ抑制剂的抗血管新生和抗肿瘤增殖活性进行了初步评估。首先,我们采用虚拟筛选技术,将从FDA批准药物库中选取的2509个药物与APJ蛋白进行分子对接筛选出21个潜在的APJ抑制剂。随后,我们建立了斑马鱼视网膜血管异常模型,并借助该模型筛选这21个化合物的抗血管新生作用,其中5个化合物具有显著的抗血管新生活性。进一步研究发现,其中化合物X-3能显著抑制APJ的表达,但对VEGF和VEGFR的表达没有影响,以上结果初步说明,化合物X-3可能是APJ的潜在抑制剂。此外,为了进一步验证X-3的抗血管新生效果,我们在HUVEC细胞上进行了研究,发现,X-3可显著抑制HUVEC细胞的增殖(IC50:0.016±0.021μM)、迁移、侵袭和小管形成能力。最后,我们在4株肿瘤细胞上对X-3的抗肿瘤活性进行了初步评估,结果显示,X-3具有广谱的抗肿瘤增殖能力,尤其能显著诱导Hep G2细胞凋亡(IC50:0.007±0.023μM)。以上结果初步证明,化合物X-3兼具显著的的抗血管新生和抗肿瘤增殖活性,可为APJ抑制剂的研发提供先导化合物。综上所述,本课题通过评价兼具抗肿瘤增殖和抗血管新生药物,得到两个具有潜在治疗意义的小分子化合物:VEGFR-2和微管蛋白双靶点抑制剂C-44和APJ潜在抑制剂X-3。这两种有效抗肿瘤增殖和抗血管新生化合物的发现为抗肿瘤治疗提供新方向,具有显著的科学意义和临床价值。

关键词：抗肿瘤抗血管新生 VEGFR-2 微管蛋白 APJ

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重组日本七鳃鳗rLj-RGD3与其KGD突变体的抗血管新生、抗血小板聚集活性比较

重组日本七鳃鳗rLj-RGD3与其KGD突变体的抗血管新生、抗血小板聚...

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作者：李灵欣辽宁师范大学

学位级别：硕士

rLj-RGD3为来自七鳃鳗口腔唾液腺中含有三个RGD模体的RGD毒素蛋白，并且与组氨酸富含糖蛋白HRG具有序列同源性。RGD毒素蛋白及HRG都具有抑制血管新生的活性，但是由于作用靶点不同而涉及不同的信号通路。本文关注于rLj-RGD3及其KGD突变... 详细信息

rLj-RGD3为来自七鳃鳗口腔唾液腺中含有三个RGD模体的RGD毒素蛋白，并且与组氨酸富含糖蛋白HRG具有序列同源性。RGD毒素蛋白及HRG都具有抑制血管新生的活性，但是由于作用靶点不同而涉及不同的信号通路。本文关注于rLj-RGD3及其KGD突变体蛋白抗血小板聚集和抗血管新生活性的比较研究。KGD模体具有与血小板细胞膜表面糖蛋白GPIIb/IIIa专一性结合，而与血管内皮细胞表面高表达的整合素αVβ3不结合的特点，因此含有KGD模体的蛋白具有专一性抗血小板聚集而对血管新生无抑制作用的特性，从而有利于开发出专一性抗血栓新药。通过对野生型rLj-RGD3进行RGD模体替换为KGD模体的突变，获得了系列KGD模体突变蛋白，包括rLj-116、rLj-28和rLj-26。对上述突变体蛋白的纯化物进行了抗血管新生和抗血小板聚集活性的研究。采用人脐静脉内皮细胞ECV304为体外血管新生模型对其抗血管新生活性进行了比较研究：MTT细胞增殖实验结果显示rLj-RGD3和rLj-116抑制ECV304细胞增殖的IC50分别为0.562μmol/l和0.832μmol/l，rLj-26和rLj-28均没有明显抑制作用；细胞凋亡实验表明rLj-RGD3和rLj-116均具有剂量依赖性诱导细胞发生凋亡的作用，而rLj-26和rLj-28不能诱导ECV304发生凋亡；采用Transwell细胞培养板检测各蛋白对bFGF诱导ECV304细胞迁移的抑制作用，结果显示rLj-RGD3和rLj-116对ECV304细胞迁移的抑制作用显著，而rLj-28作用差异不明显， rLj-26无抑制作用。利用人工基质膜基质Matrigel及Transwell模仿体内环境，研究rLj-RGD3与三种突变体蛋白对ECV304细胞浸润的抑制作用，结果显示rLj-RGD3和rLj-116均明显抑制以bFGF为趋化剂的ECV304细胞穿透Matrigel的浸润行为，而rLj-28作用不明显，rLj-26无抑制作用；以鸡胚绒毛尿囊膜(chickenchorioallantoic membrane，CAM)作为体内血管新生模型，测定了各蛋白对体内血管新生的抑制作用，结果表明rLj-116和rLj-RGD3对CAM的血管新生具有明显的抑制作用，其余实验组均无显著效果；采用兔的富血小板血浆(platelet-richplasma，PRP)系统进行血小板聚集测试，结果显示rLj-RGD3和rLj-116的抗血小板聚集作用比较显著，呈剂量依赖关系，且rLj-116的抑制作用要远远强于rLj-RGD3，其他实验组则均无明显作用。由此得出如下推论：(1)含KGD模体的蛋白对血管新生无抑制作用，rLj-116蛋白是以类富含组氨酸糖蛋白HRG的结构行使的抗血管新功能；(2)rLj-RGD3蛋白不能通过自身的RGD模体结构与组氨酸富含结构域产生的抗血管新生作用产生正协同效应；(3)rLj-116能高效抑制血小板聚集，其功能的行使依赖于含有组氨酸序列为其提供的立体结构。

关键词：抗血管新生 RGD KGD 抗血小板聚集突变体蛋白

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蛹虫草水萃取物之抗氧化、抗发炎与抗血管新生之研究

蛹虫草水萃取物之抗氧化、抗发炎与抗血管新生之研究

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作者：吕欣怡中山医学大学

学位级别：硕士

蛹虫草(Cordyceps militaris)又名北虫草或北冬虫夏草，与冬虫夏草同属于真菌之虫草属，其药理、药效及病理作用与冬虫夏草大致相同。目前蛹虫草已可用人工培育的方式大量生产，且在许多文献中被证实具有抗肿瘤、调节免疫力和改善疲劳... 详细信息

蛹虫草(Cordyceps militaris)又名北虫草或北冬虫夏草，与冬虫夏草同属于真菌之虫草属，其药理、药效及病理作用与冬虫夏草大致相同。目前蛹虫草已可用人工培育的方式大量生产，且在许多文献中被证实具有抗肿瘤、调节免疫力和改善疲劳等功效，显示蛹虫草可能具有多样之药理活性。本实验研究目的是测试经由热水萃取的蛹虫草子实体萃取物(CME)是否具有抗氧化、抗发炎与抗血管新生的能力。在总抗氧化能力测试(trolox equivalent antioxidant capacity assay)中，CME表现出良好的抗氧化能力；而在发炎反应的试验上，结果显示CME具有抑制LPS及IFN-γ所活化的巨噬细胞(RAW 264.7)产生一氧化氮(NO)及iNOS基因表现的功能；在血管新生试验中，首先借由人类脐带静脉内皮细胞(HUVEC)的增生、移动和类血管生成试验，观察CME在抑制血管新生上的活性，结果发现CME可抑制HUVEC的增生、移动与类血管形成之功能，其次，在鸡胚尿囊绒毛膜的血管新生试验中，CME也具有抑制血管内皮生长因子(VEGF)刺激鸡胚尿囊绒毛膜产生的新生血管的功能。本实验结果显示：蛹虫草热水萃取物在抗氧化、抗发炎与抗血管新生上确实有良好的效果，此一结果对于未来应用蛹虫草于保健食品或医药用品之开发，可提供一个良好的参考指标。

关键词：蛹虫草抗氧化抗发炎抗血管新生巨噬细胞(RAW 264.7) 人类脐带静脉内皮细胞(HUVEC) 血管内皮生长因子(VEGF)

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重组日本七鳃鳗rLj-RGD3与其突变体蛋白类HRG的抗血管新生与抗真菌活性

重组日本七鳃鳗rLj-RGD3与其突变体蛋白类HRG的抗血管新生与抗真...

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作者：武彩萍辽宁师范大学

学位级别：硕士

Lj-RGD3为七鳃鳗口腔腺中发现的RGD毒素蛋白，含有三个RGD模体序列，且与富含组氨酸糖蛋白（HRG）有一定序列同源性。本课题旨在探讨Lj-RGD3类HRG的抑制血管新生功能和抑菌功能。为了研究其结构与功能的关系，本文对野生型Lj-RGD3进行了... 详细信息

Lj-RGD3为七鳃鳗口腔腺中发现的RGD毒素蛋白，含有三个RGD模体序列，且与富含组氨酸糖蛋白（HRG）有一定序列同源性。本课题旨在探讨Lj-RGD3类HRG的抑制血管新生功能和抑菌功能。为了研究其结构与功能的关系，本文对野生型Lj-RGD3进行了RGD及组氨酸His的缺失突变，合成了六种突变体，包括：缺失全部His，并缺失或者保留三个RGD的Lj-26和Lj-27;保留全部His，缺失三个RGD的Lj-112，以及分别只保留第1位，第2位和第3位RGD的Lj-113，Lj-114和Lj-115。将这六种突变基因全序列合成后，构建于载体pET-23b中，IPTG诱导表达可溶性蛋白，然后经组氨酸亲和层析进行纯化。抗血管新生功能实验方法与结果：用MTT法检测细胞增殖，结果显示，rLj-RGD3的六种突变体蛋白均能在一定程度上抑制碱性成纤维生长因子（bFGF）诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖，并且呈剂量依赖性。用鸡绒毛尿囊膜（CAM）模型研究这七种蛋白的体内抗血管新生功能，结果显示，用等量的蛋白去处理鸡胚，除rLj-26外，rLj-RGD3与其他五种突变体蛋白均能抑制鸡胚的血管新生，其中rLj-112和rLj-27的作用更加明显。抗血管新生分子共同的特点就是它们能够抑制内皮细胞的迁移和浸润。本文用Transwel板检测各蛋白对bFGF诱导的HUVEC细胞迁移和浸润的抑制作用，浸润实验中，在Transwell板中包被人工基底膜基质Matrigel来模仿体内环境。结果显示，除rLj-26外，rLj-RGD3与其他五种突变体蛋白均能抑制HUVEC细胞的迁移和浸润，其中rLj-112和rLj-27的抑制率较高。因此可以得出结论：除rLj-26，野生型rLj-RGD3与其他五种突变体蛋白均具有抑制血管新生功能，且突变体Lj-112和Lj-27都表现出了较野生型和其他突变体蛋白较高的活性。这表明，rLj-112为类HRG蛋白，可能参与生长因子信号通路而抑制血管新生;而rLj-27是RGD毒素蛋白，是以整合素信号通路行使抗血管新生功能的;同时存在RGD模体和类HRG结构并没有使野生型Lj-RGD3的抗血管新生功能得到增强;只含有一个RGD的突变体蛋白Lj-113、Lj-114及Lj-115的抑制血管新生功能均强于野生型rLj-RGD3，说明三个RGD模体间的抗血管新生功能也不是相互叠加的。抑菌功能实验方法与结果：采用牛津杯法检测rLj-RGD3及其突变体蛋白的抑菌活性，首先选取革兰氏阴性菌大肠杆菌，革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌和真菌白念珠菌作为试验菌，结果显示，野生型rLj-RGD3与其他突变体蛋白均有一定的抑制真菌活性，但没有抑制细菌活性。相较于其他蛋白，突变体rLj-112的抑菌圈最大，且rLj-112抑制白念珠菌的活性是呈剂量依赖性的。采用逐级稀释法进行活菌计数，来检测rLj-112对白念珠菌最小抑菌浓度（MIC）及抑制率。结果测得野生型rLj-RGD3的MIC值为42μM，rLj-112的MIC值为7.7μM，阳性对照酮康唑（ketoconazole）的MIC值为15μM。接着采用平板菌落计数法测定了rLj-112的杀菌动力学（Time-kill）曲线，结果显示，1×MIC和2×MIC的rLj-112在分别作用12h和6h后，能够使白念珠菌的生长减少98%以上，而0.5×MIC的rLj-112在作用24h后，依然不能明显的抑制白念珠菌。为了观察rLj-RGD3及其突变体处理后白色念珠菌膜的形态，将白念珠菌与各蛋白30℃孵育后，用扫描电镜观察，结果显示，与对照组PBS相比，rLj-112处理过的白念珠菌在形态上发生了明显的变化，白念珠菌细胞膜破裂，且细胞内容物外渗;而缺失掉所有组氨酸的突变体Lj-26抗真菌的活性明显减弱。因此可以得出结论：rLj-112作为类HRG蛋白，能够以独特的机制有效抑制白念珠菌的生长，野生型rLj-RGD3及其他突变体的活性明显弱于rLj-112。而能够有效发挥抑菌功能的最小片段还有待进一步研究。

关键词：富组氨酸糖蛋白 RGD模体突变体抗血管新生抗真菌

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七鳃鳗富含半胱氨酸分泌蛋白PR-1及CRD结构域抗血管新生功能研究

七鳃鳗富含半胱氨酸分泌蛋白PR-1及CRD结构域抗血管新生功能研究

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作者：段丹丹辽宁师范大学

学位级别：硕士

近年来科学家提出“饿死癌细胞”的理论,而血管新生是癌细胞摄取营养的主要途径。如果将此途径阻断将达到治疗癌症的效果。因此,寻找有效的抗血管新生药物已成为治疗癌症的新靶点。本研究前期结果表明七鳃鳗口腔腺富含半胱氨酸分泌蛋白... 详细信息

近年来科学家提出“饿死癌细胞”的理论,而血管新生是癌细胞摄取营养的主要途径。如果将此途径阻断将达到治疗癌症的效果。因此,寻找有效的抗血管新生药物已成为治疗癌症的新靶点。本研究前期结果表明七鳃鳗口腔腺富含半胱氨酸分泌蛋白（cysteine-rich buccal gland protein,CRBGP）能够在鸡胚尿囊膜模型内抑制由碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor,b FGF）诱导的血管新生。由于CRBGP主要由PR-1（pathogenesis-related group 1 domain）和CRD（cysteine-rich domain）两个功能结构域组成,那么CRBGP的抗血管新生活性是与其PR-1结构域、还是CRD结构域有关,亦或者是两个结构域的协同作用?为了深入阐明CRBGP各结构域与其抗血管新生活性的关系,本研究构建了p ET42a-L-PR-1和p ET42a-L-CRD原核表达载体,获得了具有生物学活性的重组结构域蛋白（r L-PR-1和r L-CRD）。MTT结果表明r L-PR-1能够以剂量依赖性的方式显著抑制人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells,HUVECs）的增值,其IC50为2μM。而r L-CRD对HUVECs的增值没有明显的抑制作用。这意味着PR-1是CRBGP抗血管新生活性的主要功能结构域。因此后续研究主要分析PR-1结构域（r L-PR-1）对HUVECs功能的影响。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）活性分析结果表明r L-PR-1能够破坏HUVECs的细胞膜并释放LDH,但是活性较弱。这表明r L-PR-1对HUVECs较弱的毒性也是抑制其增值的因素之一。Hoechst 33258染色结果显示r L-PR-1能够促使HUVECs内染色质发生固缩。这表明r L-PR-1能够诱导HUVECs发生凋亡。本研究通过免疫荧光和western blot的方法证实了r L-PR-1是通过改变细胞骨架的排列和线粒体凋亡途径相关蛋白的表达水平来诱导HUVECs发生凋亡。此外,粘附实验结果表明r L-PR-1能够通过竞争性结合整合素来抑制HUVECs粘附到细胞外基质蛋白,如胶原IV、纤连蛋白以及层粘连蛋白。这表明r L-PR-1能够识别多种类型的整合素分子。同时,Transwell和western blot实验结果表明r L-PR-1能够通过下调基质金属蛋白酶2（Matrix metallopeptidase 2,MMP2）的表达水平来抑制HUVECs的迁移及浸润过程。最后,小管形成实验结果表明r L-PR-1能够在体外抑制HUVECs分化形成小管结构。综上,r L-PR-1具有抗血管新生活性。本研究对于进一步阐明富含半胱氨酸分泌蛋白家族成员（如七鳃鳗CRBGP）的生物学功能和作用机制奠定了基础。

关键词：七鳃鳗富含半胱氨酸分泌蛋白抗血管新生 PR-1结构域 CRD结构域

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化瘀涤痰汤对急性硬膜下血肿模型大鼠抗血管新生和BBB保护作用的研究

化瘀涤痰汤对急性硬膜下血肿模型大鼠抗血管新生和BBB保护作用的...

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作者：任振兴安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的1、通过注射自体血液致大鼠硬膜下血肿模型及其稳定性研究,为实验提供最合适的动物模型2、复制急性硬膜下血肿大鼠模型,在给予化瘀涤痰汤14天后,检测各组大鼠脑血浆中PT、TT、FG含量,血浆中VEGF、NO、ET-1含量,化瘀涤痰汤的抗凝血... 详细信息

目的1、通过注射自体血液致大鼠硬膜下血肿模型及其稳定性研究,为实验提供最合适的动物模型2、复制急性硬膜下血肿大鼠模型,在给予化瘀涤痰汤14天后,检测各组大鼠脑血浆中PT、TT、FG含量,血浆中VEGF、NO、ET-1含量,化瘀涤痰汤的抗凝血作用与促血肿消散作用,以及脑组织中VEGF和b FGF的m RNA表达量,脑组织中VEGF、b FGF、HIF-1α、Claudin-5蛋白的表达量和NSE、S100B含量来探索化瘀涤痰汤对急性硬膜下血肿模型大鼠脑组织中HIF-α和Claudin-5蛋白表达的调节作用,探讨化瘀涤痰汤的抗畸形血管新生以及对BBB的保护作用。方法1、将大鼠随机分为假手术组和300μl、500μl、700μl(即分别向硬模下注射300μl、500μl、700μl的自体血液)模型组。分别于术后第2、4、6、8、10、14天,每组各取6只,以腹主动脉取血,取脑组织,并采用酶联免疫吸附(ELISA)方法测定各组大鼠血浆中NSE、S100B蛋白的含量。2、建立硬膜下血肿大鼠模型,以天丹通络胶囊为阳性对照药(0.54g/kg),观察给予化瘀涤痰汤大、中、小剂量组(56.62g/kg,28.26g/kg,14.13g/kg)的硬膜下模型大鼠的血肿面积,末次给药后取血浆采用酶联免疫吸附(ELISA)方法测定各组大鼠血浆中PT、TT、FG、NO、ET-1和VEGF的含量。3、采用RT-PCR方法来检测模型大鼠血肿侧脑组织中VEGF和b FGF的m RNA表达量,采用WB脑组织中VEGF、b FGF、HIF-1α、Claudin-5蛋白的表达量以及Elisa法检测血清中NSE、S100B含量。结果1、不同注血剂量对急性硬膜下大鼠模型稳定性影响与假手术组比较,300μl组血液的NSE在第2、4天时显著增加,在第6、8天时渐渐减少,说明血肿开始消散,在第10、14天时恢复到接近假手术组;500μl组和700μl组的NSE含量在第2、6、8、10、14天时都显著升高,而在第4d时升高不明显。300μl组血液的S100B蛋白含量在第4天时较高,在第2、6天时较低,在第8、10、14天时含量接近假手术组,说明血肿自行消散,损伤自行修复;500μl组和700μl组的S100B蛋白含量一直处于较高的状态。2、化瘀涤痰汤对硬膜下血肿模型大鼠模型抗凝血以及促血肿消散的影响HG、HZ和HD剂量组能够减小硬膜下血肿模型大鼠血肿面积,降低血浆中TT水平,升高FG、PT水平,其中HG、HZ剂量组具有更好的效果,大鼠血浆中NO含量明显降低,ET-1含量明显升高,NO/ET-1比值失衡,VEGF的含量明显上升。与模型组比较,HD剂量组、HZ剂量组、HX剂量组以及阳性组NO的含量均显著升高;HD剂量组和阳性组的ET-1含量显著降低,而其他剂量组虽有降低但差异不显著,各组的NO/ET-1比值趋向假手术组,作用效果与阳性药相似;HD剂量组VEGF的含量显著下降,HZ剂量组的含量也明显降低而阳性药组的含量无明显变化。3、化瘀涤痰汤的抗畸形血管新生以及对BBB的保护作用模型组大鼠注血侧脑组织中的VEGF和b FGF m RNA的表达显著升高蛋白含量均升高,与模型组比较,HG、HZ和HD剂量组以及TD组大鼠脑组织中VEGF和b FGF m RNA表达均明显降低,蛋白的含量均降低。与假手术组比较,模型组大鼠注血侧脑组织中HIF-1α蛋白表达量均上调,Claudin-5的蛋白表达量显著降低,模型组大鼠血清中NSE和S100B的含量均上升,与模型组比较,HG、HZ、HD组和TD组HIF-1α的表达均显著下调,HG组和TD组大鼠脑组织中Claudin-5表达均升高,HG、HZ、HD和TD组NSE、S100B含量均降低。结论1、大鼠硬膜下注射500μl自体血复制的大鼠急性硬膜下血肿模型稳定性更好,有利于实验研究。2、化瘀涤痰汤能够显著下调VEGF和b FGF的m RNA表达以及蛋白表达,从而对畸形血管的新生起到抑制作用。3、化瘀涤痰汤通过降低急性硬膜下血肿大鼠脑组织中HIF-1α蛋白表达并增加Claudin-5蛋白的表达来保护BBB。

关键词：化瘀涤痰汤急性硬膜下血肿抗凝血抗血管新生 BBB

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石斛中联苄类化合物抗血管新生活性研究

引用

时珍国医国药 2011年第4期22卷 919-921页

作者：沈凯凯徐蓓王磊杨莉季莉莉上海中医药大学中药研究所.中药标准化教育部重点实验室上海201210 中国药科大学江苏南京210038 上海中药标准化研究中心上海201210

目的观察石斛中联苄类化合物对生长因子诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的影响,探讨其构效关系。方法 MTT法检测联苄类化合物对HUVEC静息期和生长因子刺激期增殖的影响。结果联苄类化合物抑制血管内皮生长因子诱导HUVEC增殖的活性依次... 详细信息

目的观察石斛中联苄类化合物对生长因子诱导人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的影响,探讨其构效关系。方法 MTT法检测联苄类化合物对HUVEC静息期和生长因子刺激期增殖的影响。结果联苄类化合物抑制血管内皮生长因子诱导HUVEC增殖的活性依次如下:erian in,moscatilin>DC-18>gigantol>batatsin Ⅲ;抑制碱性成纤维细胞生长因子诱导HUVEC增殖的活性依次如下:erian in,moscatilin>gigantol>DC-18>batatsin Ⅲ;tristin对HUVEC静息期和生长因子刺激的增殖无影响。结论联苄类化合物的母核可能是抗血管新生作用的药效团。

关键词：石斛联苄类化合物抗血管新生

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抗血管新生治疗在血液肿瘤中的应用

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国外医学（输血及血液学分册） 2003年第2期26卷 116-119页

作者：张苏江上海第二医科大学附属瑞金医院血液科 200025

血液系统恶性肿瘤的发生发展及预后与骨髓血管新生程度及其调控因子有密切联系,在血液系统恶性肿瘤综合治疗中加用抗血管新生治疗是合理的治疗策略。本文拟就该方面研究进展作一综述。

关键词：抗血管新生治疗血液肿瘤血管新生抑制剂基质金属蛋白酶抑制剂

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