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恶性脑肿瘤的治疗新进展

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中华神经外科杂志 2001年第5期17卷 332-334页

作者：周洪语罗其中沈建康上海第二医科大学附属仁济医院神经外科 200001

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晚期乳腺癌治疗模式及疗效预测因子的探索性研究

晚期乳腺癌治疗模式及疗效预测因子的探索性研究

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作者：翟晓宇北京协和医学院

学位级别：博士

[背景和目的]外泌体,是一种由各种细胞分泌的细胞外囊泡,并携带大量与供体细胞来源相关的蛋白质、核酸等组分。近年来的研究发现,其与乳腺癌的侵袭转移及耐药密切相关。本研究拟在接受多西他赛联合卡培他滨方案一线治疗的晚期乳腺癌患... 详细信息

[背景和目的]外泌体,是一种由各种细胞分泌的细胞外囊泡,并携带大量与供体细胞来源相关的蛋白质、核酸等组分。近年来的研究发现,其与乳腺癌的侵袭转移及耐药密切相关。本研究拟在接受多西他赛联合卡培他滨方案一线治疗的晚期乳腺癌患者中进行血浆外泌体miRNA的探索性研究,以期发掘可预测化疗敏感性、疗效和预后的分子标志物。[方法]本研究共纳入中国医学科学院肿瘤医院内科2014年5月至2016年3月接受多西他赛联合卡培他滨方案一线化疗的晚期乳腺癌患者18例,比较不同疗效乳腺癌患者血浆外泌体中miRNA表达水平的差异,并通过生物信息学方法对其下游靶基因及其功能和信号转导通路进行分析,探索血浆外泌体miRNA与乳腺癌的诊断及外泌体miRNA调控网络与乳腺癌化疗疗效的相关性。[结果]通过二代测序共获得1513种已知miRNA,miR-451a在所有患者血浆外泌体中表达量最高。根据化疗敏感性、化疗前后变化、生存差异及分子分型进行分组,对不同分组样品间miRNA的差异表达进行分析,分别筛选出18个、21个、15个及 11 个差异表达 miRNA,其中,miR-218-5p 等 18 个 miRNA 在 Kaplan Meier Plotter数据库中显示与总生存显著相关（p均小于0.05）。对差异表达的miRNA进行靶基因预测并进行聚类及通路分析,发现差异表达miRNA所调控靶基因功能主要涉及RNA转录、细胞增殖、基因表达药物反应等生物学过程,主要参与PI3K/AKt信号通路、细胞黏附、细胞周期和Wnt通路等信号通路。[结论]外泌体miR-451可能成为潜在的乳腺癌相关肿瘤标志物。外泌体miR-1246、miR-30d及miR-199b等多个miRNA在特定的亚组中显示与晚期乳腺癌化疗疗效及患者预后相关,可能成为潜在的疗效监测与预后预测生物标志物。[背景和目的]目前,临床上对于多线化疗（≥3次）失败的转移性乳腺癌（metastatic breastcancer,MBC）患者没有标准的治疗方案。本研究旨在评估以每周低剂量贝伐珠单抗（bevacizumab,BEV）为基础的联合治疗方案应用于多线治疗失败后转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。[方法1本研究共纳入中国医学科学院肿瘤医院内科2012年1月至2016年12月收治的多线治疗失败后接受低剂量贝伐珠单抗周疗为基础的联合治疗的转移性乳腺癌患者17例,并收集与上述患者同期接受常规剂量贝伐珠单抗为基础联合治疗的转移性乳腺癌患者10例。根据贝伐珠单抗应用方案将患者分为低剂量周疗组（贝伐珠单抗100mg,静滴,每周1次）和常规剂量组（贝伐珠单抗15mg/Kg,静滴,每3周1次）。[结果]整组27例患者无疾病进展期为4.2个月（95%CI,2.7-5.7月）,客观缓解率为11.1%,临床获益率为33.3%。低剂量周疗组中位无疾病进展期为3.4个月（95%CI,2.0-4.8 个月）,两组间无显著差异（3.4 月 vs6.0 月）[HR 1.202,95%CI0.518-2.785,p=0.64]。低剂量周疗组客观缓解率较常规剂量组显著提高,（17.6%vs.0.0）（p＜0.001）。整组患者总体耐受性良好,两组不良反应发生率无显著差异。最常见的不良反应为中性粒细胞数减少（55.6%）和1、2度胃肠道反应（18.5%）,贝伐珠单抗相关不良反应包括出血和高血压,两组间无显著性差异。其中,低剂量周疗组中1例患者因高血压造成用药延迟。两组中出血多为轻度的鼻粘膜出血、便潜血弱阳性和月经经期延长,无需临床干预。[结论]低剂量贝伐珠单抗周疗联合化疗方案治疗经蒽环类、紫杉类药物治疗后的转移性乳腺癌患者有效且耐受性可,有望为该类患者提供一种新的治疗选择。

关键词：外泌体 microRNA 生物标志物晚期乳腺癌抗血管生成治疗贝伐珠单抗转移性乳腺癌

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Angiostatin基因联合反义HIF-1α基因治疗人肝癌裸鼠移植瘤的实验研究

Angiostatin基因联合反义HIF-1α基因治疗人肝癌裸鼠移植瘤的实验...

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作者：董典宁山东大学

学位级别：博士

[背景] 1971年Folkman首先提出用抑制肿瘤血管生成的方法治疗肿瘤。他认为实体瘤形成之初无血管生成,此时肿瘤细胞的营养主要通过弥散获得,当细胞距离毛细血管200μm以上时,氧气将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞,因此当肿瘤的细胞数达... 详细信息

[背景] 1971年Folkman首先提出用抑制肿瘤血管生成的方法治疗肿瘤。他认为实体瘤形成之初无血管生成,此时肿瘤细胞的营养主要通过弥散获得,当细胞距离毛细血管200μm以上时,氧气将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞,因此当肿瘤的细胞数达到1×10～7个以后,弥散获取的营养已无法满足肿瘤存活和生长的需要,此时如再无新生血管的生成,肿瘤组织将发生退化。而若有新生血管长入肿瘤组织,肿瘤将迅速生长,并且其浸润和转移能力也大大加强,因此血管生成是肿瘤发展、转移的重要条件,也是所有恶性肿瘤的共性。阻断肿瘤新生血管形成就可能阻止肿瘤生长和转移,因而抗肿瘤新生血管疗法成为了肿瘤治疗新的研究热点。近期人们对此策略投入了越来越多的希望,发现了多种血管生成抑制因子,其中Angiostatin(血管抑素)更是引人注目。它由纤溶酶原(plasminogen)前4个Kringles(简称Ks)片段组成,具有显著抑制血管内皮细胞增殖的活性。荷瘤小鼠体内注射该蛋白能抑制其皮下多种人源性或鼠源性实体瘤生长。尽管血管抑素有很强的抗肿瘤作用,但是要达到治疗效果,需大剂量、长期持续应用,周期长、花费大,并且存在一定程度的副作用。因此,抗血管生成的基因治疗逐渐受到人们的重视。它克服了单纯注射蛋白质的缺点,使得各种血管生成抑制因子能够在组织中持续稳定的表达。尽管在具体应用过程中存在着很多问题,但是目前的多项研究结果表明这是一种充满生机活力的肿瘤治疗手段之一。

关键词： Angiostatin HIF-1α 基因治疗反义基因治疗抗血管生成治疗裸鼠肝癌

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重组人血管内皮抑制素治疗恶性心包积液的研究进展

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临床肿瘤学杂志 2019年第8期24卷 748-756页

作者：魏蕾秦叔逵南京中医药大学研究生院南京210002 解放军东部战区总医院全军肿瘤中心 210002

恶性心包积液是晚期癌症常见的严重并发症,预后差,病死率高,需要及时进行积极、有效的救治。长期以来,局部治疗一直是控制恶性心包积液的主要手段,但疗效不尽人意。近年来,随着对恶性心包积液产生机制的深入研究,抗血管生成治疗有可能... 详细信息

恶性心包积液是晚期癌症常见的严重并发症,预后差,病死率高,需要及时进行积极、有效的救治。长期以来,局部治疗一直是控制恶性心包积液的主要手段,但疗效不尽人意。近年来,随着对恶性心包积液产生机制的深入研究,抗血管生成治疗有可能成为治疗恶性心包积液的新策略。重组人血管内皮抑制素(恩度?)是我国学者自主研发的抗肿瘤血管靶向治疗生物新药。国内已有多篇文献报道,采用恩度单药或者联合化疗药物心包腔内灌注治疗恶性心包积液,发现其具有高效低毒的特点,控制心包积液的作用强、耐受性好,同时能够改善患者的生活质量。

关键词：重组人血管内皮抑制素(恩度) 恶性心包积液抗血管生成治疗进展

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甲磺酸阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床不良反应分析

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中国肿瘤临床 2018年第4期45卷 191-195页

作者：时佳琪刘超张艳桥张纯慧哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内八科哈尔滨市150081

抗血管生成在恶性肿瘤治疗中的作用日益突出,其在转化、维持治疗过程中都发挥重要作用。我国自主研发的抗血管生成靶向药甲磺酸阿帕替尼(apatinib,YN968D1)已批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的三线及三线以上的治疗,并在多个实... 详细信息

抗血管生成在恶性肿瘤治疗中的作用日益突出,其在转化、维持治疗过程中都发挥重要作用。我国自主研发的抗血管生成靶向药甲磺酸阿帕替尼(apatinib,YN968D1)已批准用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌的三线及三线以上的治疗,并在多个实体肿瘤中探索应用。随着对阿帕替尼研究的深入,其安全性问题受到广泛关注。本文重点介绍了阿帕替尼在临床应用中常见的不良反应,综合分析了现有的临床数据,对比了阿帕替尼与其他常用抗血管生成药物不良反应的优劣,以期帮助临床医生更好地把握该药的安全性,从而为患者提供更加安全、有效的治疗。

关键词：阿帕替尼恶性肿瘤抗血管生成治疗不良反应靶向药

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非小细胞肺癌脑转移的免疫治疗现状及进展

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中国临床研究 2023年第6期36卷 821-826页

作者：陈旭澜李泞甫肖剑波杨明俊皈燕川北医学院附属医院肿瘤科四川南充637000

肺癌最常见的分型为非小细胞型肺癌(NSCLC),占肺癌的80%~85%,而且在发展过程中肿瘤极易转移至脑部,严重影响患者的治疗预后以及生存质量。目前,肺癌脑转移的主要治疗方案是手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。近年来,免疫检查点抑... 详细信息

肺癌最常见的分型为非小细胞型肺癌(NSCLC),占肺癌的80%~85%,而且在发展过程中肿瘤极易转移至脑部,严重影响患者的治疗预后以及生存质量。目前,肺癌脑转移的主要治疗方案是手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。近年来,免疫检查点抑制剂的应用取得了突破,一些联合免疫疗法已经获得临床批准。根据《中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》,已有一定的研究显示免疫治疗可应用于晚期NSCLC的治疗。免疫治疗犹如一把双刃剑,其实际临床意义仍需进一步探讨,本文回顾了非小细胞肺癌脑转移的免疫疗法的进展,探究肺癌脑转移患者更合理的临床治疗方案。

关键词：非小细胞型肺癌脑转移免疫治疗免疫检查点抑制剂程序性细胞死亡受体放疗化疗靶向治疗抗血管生成治疗

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肺癌脑转移治疗研究进展

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肿瘤防治研究 2022年第6期49卷 522-527页

作者：孙君昭程岗张剑宁中国人民解放军总医院神经外科医学部北京100853

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,而且在疾病发展过程中易发生脑转移,严重影响患者的生存质量以及生存期。肺癌脑转移的治疗方法包括外科手术、化疗、全脑放射治疗、立体定向放射外科治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及抗血管生... 详细信息

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,而且在疾病发展过程中易发生脑转移,严重影响患者的生存质量以及生存期。肺癌脑转移的治疗方法包括外科手术、化疗、全脑放射治疗、立体定向放射外科治疗、分子靶向治疗、免疫治疗以及抗血管生成治疗等。对于不同患者如何选择合理且有效的治疗方案是目前研究的热点之一。本文将对肺癌脑转移治疗相关研究进展进行综述,以期为肺癌脑转移患者选择更合理的临床治疗方案提供参考。

关键词：肺癌脑转移全脑放疗立体定向放射外科靶向治疗免疫治疗抗血管生成治疗

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阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药治疗肺癌的实验

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肿瘤防治研究 2016年第7期43卷 560-565页

作者：王永莎范娟傅少志丁瑞麟西南医科大学附属医院肿瘤科泸州646000

目的观察阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药对肺癌的抗肿瘤效应。方法建立裸鼠A549肺癌模型,随机分成6组。A：0.9%氯化钠溶液组（0.9%NS,d1-8）。B：单用阿帕替尼组（APa,d1-7）。C：单用紫杉醇组（PTX,d1）。D：联合用药组1（C1组：PTX,d... 详细信息

目的观察阿帕替尼联合紫杉醇不同时序给药对肺癌的抗肿瘤效应。方法建立裸鼠A549肺癌模型,随机分成6组。A：0.9%氯化钠溶液组（0.9%NS,d1-8）。B：单用阿帕替尼组（APa,d1-7）。C：单用紫杉醇组（PTX,d1）。D：联合用药组1（C1组：PTX,d1;APa,d2-8）。E：联合用药组2（同时用药组,C2组：PTX,d1;APa,d1-7）。F：联合用药组3（C3组：APa,D1-7;PTX,d8）,治疗结束次日行PET/CT扫描测肿瘤组织SUV值、ELISA检测血中VEGFR-2浓度、免疫组织化学检测肿瘤组织微血管计数、TUNEL法检测肿瘤组织细胞凋亡,绘制肿瘤生长曲线,计算肿瘤抑制率。结果治疗组移植瘤生长速率较0.9%氯化钠溶液组均有所减慢（P〈0.05）,联合用药组间抑瘤率差异无统计学意义,联合用药组2凋亡细胞数最多,VEGFR-2浓度、SUV值最低（P〈0.05）,联合用药组2 MVD-CD31表达最低,与除联合用药组3外的其余各组比较,差异均有统计学意义（P〈0.05）。结论阿帕替尼联合紫杉醇同时用药对肺癌治疗效果最好。

关键词：阿帕替尼紫杉醇时序给药抗血管生成治疗肺癌

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Endostatin基因联合反义HIF-1α基因治疗人肝癌移植瘤的实验性研究

Endostatin基因联合反义HIF-1α基因治疗人肝癌移植瘤的实验性研究

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作者：王建立山东大学

学位级别：博士

背景:肿瘤的的生长和转移是一个依赖于血管的过程。当细胞距离毛细血管200μm以上时,氧气将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞,因此当肿瘤的细胞数达到1×10～7个以后,弥散获取的营养已无法满足肿瘤存活和生长的需要,此时,维持其继续生... 详细信息

背景:肿瘤的的生长和转移是一个依赖于血管的过程。当细胞距离毛细血管200μm以上时,氧气将无法通过弥散作用抵达肿瘤细胞,因此当肿瘤的细胞数达到1×10～7个以后,弥散获取的营养已无法满足肿瘤存活和生长的需要,此时,维持其继续生长有赖于新生血管的生成。这些新生血管把肿瘤和循环系统直接连接起来,使得供肿瘤生长的物质交换得以进行,此外新生血管还可以作为肿瘤转移的通道,通过新生血管将原发肿瘤细胞转移到靶器官。因此血管生成是肿瘤发展、转移的重要条件,也是所有恶性肿瘤的共性。阻断肿瘤新生血管形成就可能阻止肿瘤生长和转移,因而抗肿瘤新生血管疗法（antiangiogeni cancer therapy）成为了肿瘤治疗新的研究热点。诸多研究表明,肿瘤细胞的新生血管生成是一个多因子参与的多步骤的过程,包括:（1）肿瘤组织释放血管新生刺激因子;（2）血管周围细胞外基质重塑、基质降解;（3）内皮细胞增殖、迁移;（4）新生血管成形。阻断其中任何一步都将抑制肿瘤血管新生。近年来,血管内皮细胞已经成为肿瘤研究领域的一个热点。大量研究证实通过抑制肿瘤血管内皮细胞生长,可以达到抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤细胞凋亡的目的。内皮抑素是1997年美国哈佛大学医学院的O'reilly从小鼠血管内皮细胞的培养上清中提取的一种新的强效血管生成抑制因子。内皮抑素（Endostatin）是ⅩⅧ型胶原的C端,相对分子量2.0×10～4,是第2个被发现的肿瘤源性的血管生成抑制因子,是高活性的内皮细胞特异抑制剂,能引起

关键词： Endostatin HIF-1α 基因治疗反义基因治疗抗血管生成治疗裸鼠肝癌

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真实世界中枢神经系统肿瘤放射治疗与毒副作用管理

真实世界中枢神经系统肿瘤放射治疗与毒副作用管理

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作者：李娟南方医科大学

学位级别：博士

背景:放疗是中枢神经系统肿瘤的重要治疗方法,对于放疗作为主要治疗手段且可长期存活的儿童脑肿瘤患者如颅内生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤放疗毒副作用、临床风险分层是临床决策的关注重点;对于放疗后出现肿瘤未控的难治性中枢神经系统肿瘤... 详细信息

背景:放疗是中枢神经系统肿瘤的重要治疗方法,对于放疗作为主要治疗手段且可长期存活的儿童脑肿瘤患者如颅内生殖细胞肿瘤、髓母细胞瘤放疗毒副作用、临床风险分层是临床决策的关注重点;对于放疗后出现肿瘤未控的难治性中枢神经系统肿瘤,包括抗肿瘤血管生成治疗在内的新治疗手段正在被积极尝试。方法:本研究通过对放疗后出现放射性脑坏死的脑转移瘤患者进行分析,评估放射性脑损伤的临床影响因素及抗血管治疗疗效;对颅内生殖细胞肿瘤患者进行分析,评估放疗后血液、内分泌、生长障碍等毒性的发生及可能相关的影响因素;在颅内生殖细胞肿瘤毒性研究的基础上对放疗参数进行进一步研究,探索可能出现放射性内分泌功能损伤的限制剂量;对放疗失败的脑干胶质瘤、高级别脑膜瘤进行抗血管治疗并评估疗效;对髓母细胞瘤进行复发风险因素评估及建立复发预测模型。结果:脑转移瘤病灶体积接受生物学剂量与出现脑坏死后激素减量时间呈正相关(r2=0.13,P<0.05),与放射性脑坏死发展的时间呈负相关(r2=0.21,P<0.01)。BED×GTV可用于放射性脑坏死风险分层分析。颅内非生殖性生殖细胞肿瘤放疗后血小板减少发生率为35.4%(34/96),根据受试者工作特征(ROC)分析得出,血小板减少风险增加的年龄阈值为14岁(AUC=0.752,P<0.0001)。接受放射治疗的年龄与身高发育呈负相关,显示生长损害风险明显增高的截断年龄为11.5岁(AUC=0.806,P=0.004)。在放疗参数与生长障碍的关系研究中,发现与大于11.5岁的患者相比,在≤11.5岁的患儿中观察到了年龄匹配归一化高度(ANH)和全脑及垂体累积物理剂量之间的线性相关性。垂体的限制物理剂量是36 Gy(AUC=0.70)和限制生物学剂量(BED)为63Gy2。对于≤11.5年的患者,不同剂量的全中枢照射组间ANH无显著差异(P>0.05)。在放疗失败后接受贝伐珠单抗治疗的儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤中,16例获得了影像学及症状改善,总有效率为94.1%。患儿的无进展生存时间为0-72周,中位无进展生存时间为12周。贝伐珠单抗治疗后患儿的总生存时间为1-19月,对比未接受贝伐珠单抗治疗的患者,放疗中断率减少,中位生存时间为6月未发现生存提高。未发现明显毒副作用。在放疗失败后使用贝伐珠单抗挽救性治疗的恶性脑膜瘤患者中可见到顽固性水肿范围缩小,66.7%的患者增强病灶稳定,33.3%的患者肿瘤缩小。所有患者临床症状均有缓解,无疾病进展时间分别为2.5、5、7个月。在对髓母细胞瘤复发模型的研究中,找到了初诊年龄、手术后残留病灶大小,放疗前粒细胞-淋巴细胞比值、分子分型是否分类为Group3(G3)、放疗前有无播散是影响复发的独立预后因素,根据上述5因素建立的列线图可良好预测患者的3年及5年的复发率。结论:本研究评估了脑转移瘤立体定向放射外科治疗后出现脑坏死及治疗脑坏死疗效的影响因素;评估了颅内生殖细胞肿瘤放射治疗后的毒副反应,年龄、放射剂量、肿瘤部位对内分泌功能、身高发育受限的影响,探讨了如脑干胶质瘤、恶性脑膜瘤等难治性神经系统肿瘤在放疗失败后的挽救性治疗;建立了髓母细胞瘤的复发预测模型。为深入了解真实世界中枢神经系统肿瘤的放疗毒性情况,评估放射性脑损伤与剂量关系,进一步干预放射性脑损伤及加强抗血管治疗在中枢神经系统肿瘤中应用等基础及转化应用奠定了一定的基础。

关键词：中枢神经系统肿瘤放射治疗放射性脑损伤抗血管生成治疗预后模型

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