检索结果-内蒙古大学图书馆

生理学报 2019年第2期71卷 327-335页

作者：宣丽娜沈细亚王鹏杜雷雷张帆徐星星黄智慧温州医科大学基础医学院神经科学研究所温州325035

无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay, NMD)最初被认为是一种广泛存在的mrna质量监控机制,可迅速降解含有提前终止密码子的异常mrna,避免有害的、截短的蛋白产物积累而对细胞造成损害。最近研究显示,NMD也可以调控执行重... 详细信息

无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay, NMD)最初被认为是一种广泛存在的mrna质量监控机制,可迅速降解含有提前终止密码子的异常mrna,避免有害的、截短的蛋白产物积累而对细胞造成损害。最近研究显示,NMD也可以调控执行重要细胞生理功能的正常基因转录物的降解过程,因此被认为是真核生物中高度保守的转录后调节机制。NMD直接或间接调控从酵母到人的3%～20%的转录组,对于细胞稳态、应激反应、增殖、分化等多种生理活动都是必不可少的。研究表明,NMD可以调节与发育相关的转录物的水平,NMD因子敲除大多具有胚胎致死效应。NMD在胚胎干细胞的自我更新、分化与胚胎发育的过程中发挥重要作用。本文将对NMD在胚胎发育中的作用及机制的最新研究进展进行综述,以期为胚胎发育的研究和胚胎发育相关疾病的治疗提供新的思路。

关键词：无义介导的mrna降解提前终止密码子胚胎干细胞自我更新分化胚胎发育

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无义介导的mrna降解机制在肿瘤发生和治疗中的功能研究进展

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中国临床药理学与治疗学 2024年第8期29卷 930-936页

作者：汪宇慧王京鹏陈贝王亚茹李唐亮杭州师范大学基础医学院浙江杭州311121 山东大学微生物技术国家重点实验室山东青岛266237

无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay,NMD)是广泛存在于真核生物细胞的转录后调控机制,可以识别并降解含有提前终止密码子(premature termination codons,PTC)的异常转录本,防止截短蛋白积累,同时NMD可以降解一些正常可以... 详细信息

无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay,NMD)是广泛存在于真核生物细胞的转录后调控机制,可以识别并降解含有提前终止密码子(premature termination codons,PTC)的异常转录本,防止截短蛋白积累,同时NMD可以降解一些正常可以翻译为功能蛋白的mrna分子,精准调控基因表达。NMD的生物学功能集中在细胞命运调控、细胞应激反应与动物胚胎发育等过程。本综述对无义介导的mrna降解通路激活和抑制在肿瘤发生、发展和治疗中的功能及分子机制进行简要探讨。现有研究指出,NMD因子突变可导致人类多种肿瘤的发生。有意义的是,抑制NMD因子的表达,可以通过激活DNA损伤反应和抑制促癌因子的表达,起到杀灭癌症细胞的功效。本综述可为人类癌症发生的生物学机制和治疗策略提供新的思路。

关键词：无义介导的mrna降解肿瘤 DNA损伤反应炎症

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无义介导的mrna降解通路在小鼠肾脏足细胞发育中的功能初探

无义介导的mRNA降解通路在小鼠肾脏足细胞发育中的功能初探

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作者：王京鹏山东大学

学位级别：硕士

肾小球是肾脏行使滤过作用的重要功能单位,其本身由多层细胞屏障组成,包括肾小球毛细血管的有孔内皮、肾小球基底膜以及相邻足细胞足突间形成的裂孔隔膜。足细胞的发育障碍或受损会破坏正常肾小球滤过屏障,导致蛋白尿发生,是人类肾病的... 详细信息

肾小球是肾脏行使滤过作用的重要功能单位,其本身由多层细胞屏障组成,包括肾小球毛细血管的有孔内皮、肾小球基底膜以及相邻足细胞足突间形成的裂孔隔膜。足细胞的发育障碍或受损会破坏正常肾小球滤过屏障,导致蛋白尿发生,是人类肾病的常见原因。研究表明WNT、NOTCH、TGF-β等信号通路参与到足细胞发育的调控,对足细胞发育和肾小球稳态调控至关重要。无义介导的mrna降解(Nonsense-mediated mrna decay,NMD)是广泛存在于真核生物细胞中的基因转录后调控机制。NMD可以降解含有提前终止密码子(Prematureterminationcodon,PTC)的异常转录本,防止截短蛋白的积累;同时,NMD还可以调控部分可翻译为具有生理功能蛋白的mrna分子的丰度,精细调控基因表达,从而可能参与协调细胞内的TGF-β、WNT、NOTCH等信号通路,调控细胞命运。在NMD降解过程中,存在两个分支:其一是SMG5/7介导的核酸外切分支,SMG5与SMG7形成异源二聚体招募去腺苷化酶复合物和脱帽复合物对NMD靶标mrna进行去腺苷化以及脱帽;其二为SMG6介导的核酸内切降解分支,可以在靶标mrna的PTC附近进行内切,最后由XRN1和核酸外切体对靶标进行降解。NMD是细胞增殖、分化和成熟等诸多过程的重要调控机制,但NMD在肾脏足细胞发育中的功能以及分子机制尚不清楚。因此,本研究对SMG5和SMG6在肾脏足细胞发育中的生物学功能进行了初步探索。首先,本论文构建了Smg5在足细胞中特异性敲除的小鼠模型(Smg5F/F;NPHS2-Cre)。研究发现足细胞中特异性敲除Smg5的小鼠在2-3个月内全部死亡,突变小鼠从3周龄开始出现蛋白尿;肾脏组织学分析显示突变小鼠肾脏中出现肾小球毛细血管的扩张,并伴随着多种足细胞标志物的表达减少,突变小鼠的肾脏还出现了蛋白质管型、肾小管扩张以及细胞增殖;超微结构分析表明突变小鼠足细胞足突消失以及裂孔隔膜消融。这些结果表明SMG5介导的NMD是足细胞分化成熟所必需的,足细胞中SMG5的缺失将导致小鼠肾衰竭并过早死亡。其次,本论文构建了Smg6在足细胞中特异性敲除的小鼠模型(Smg6F/F;NPHS2-Cre)。与Smg5敲除小鼠不同,足细胞特异性敲除Smg6的小鼠在体重、尿蛋白含量、肾小球形态学等方面都与对照组小鼠无明显差异,但超微结构分析表明突变小鼠肾小球基底膜增厚、足细胞足突延长。这些结果表明SMG6介导的NMD缺陷并不影响小鼠肾脏的正常功能,但微弱影响足细胞的发育和足突的分布排列。随后通过建立足细胞中特异性敲除Smg6的阿霉素(Adriamycin,ADR)诱导的肾病小鼠模型发现,与对照组小鼠相比,突变小鼠产生更为严重的蛋白尿表型,表明Smg6敲除加剧了小鼠足细胞的损伤。综上,本研究初步探究了 SMG5和SMG6在小鼠肾脏足细胞发育中的功能,表明SMG5和SMG6是足细胞发育所必需的,为揭示SMG5-NMD和SMG6-NMD在足细胞发育中的分子机制打下基础。

关键词：无义介导的mrna降解 SMG5 SMG6 足细胞

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无义介导的mrna降解机制及体外验证研究进展

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国际遗传学杂志 2024年第6期47卷 435-442页

作者：李本昌车凤玉莫丽党芝张李钰王国霞杨颖西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安

无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay, NMD)是一种转录后质量控制机制, 能够识别和降解携带提前终止密码子(premature termination codon, PTC)的mrna, 主要包括3种模型:外显子连接复合体(exon-junction complex, EJC)依赖的模型、非EJC依赖的模型和统一模型。在截短变异相关遗传病中, NMD既可预防疾病, 又可促进疾病的发生。由于NMD机制的复杂性, 包括PTC的位置、组织类型和应激条件等在内的多种因素都会影响NMD的效率。因此, 本文从NMD的分子机制出发, 阐述mrna的特征与NMD效率之间的关系, 总结现有NMD的预测与验证方法, 有助于提高临床上对截短变异相关遗传病致病机制的认识, 对于探索新疗法具有重要意义。

关键词：无义介导的mrna降解 mrna的特征

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无义介导的mrna降解与肿瘤

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国际病理科学与临床杂志 2006年第4期26卷 291-294页

作者：林敏谢海龙苏琦南华大学肿瘤研究所湖南衡阳421001

无义介导的mrna降解(nonsense-m ed iated mrna decay,NMD)能够选择性降解含有翻译提前终止密码子(prem ature translation term ination condon,PTC)的mrna,从而防止对机体有害的截短蛋白(truncated pro-te ins)的产生,它是真核生物中... 详细信息

关键词：无义介导的mrna降解翻译提前终止密码子肿瘤

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SMG1-UPF1-eRF1-eRF3复合体参与贾第虫无义介导的mrna降解激活

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中国生物化学与分子生物学报 2018年第5期34卷 519-529页

作者：王美吕佳石文鑫柴杨丽文建凡张西臣柴宝峰山西大学生物技术研究所化学生物学与分子工程教育部重点实验室太原030006 中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室昆明650223 吉林大学动物医学学院预防兽医学系长春130062

无义介导的mrna降解(NMD)是一种重要的真核生物mrna质量监控途径。NMD可识别并降解含有提前终止密码子(PTC)的异常mrna(PTC-mrna)。但NMD途径对PTC-mrna的识别和降解机制尚无阐明。蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)是一种寄生性的原生动物,... 详细信息

无义介导的mrna降解(NMD)是一种重要的真核生物mrna质量监控途径。NMD可识别并降解含有提前终止密码子(PTC)的异常mrna(PTC-mrna)。但NMD途径对PTC-mrna的识别和降解机制尚无阐明。蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)是一种寄生性的原生动物,进化上处于真核生物基部,对其NMD途径的研究有利于了解NMD途径的机制与进化。本研究通过双分子荧光互补实验、酵母双杂交实验和体外pull-down实验,分析了贾第虫的UPF1(GlUPF1)、SMG1(GlSMG1)和肽链释放因子(GleRF1、GleRF3)之间的相互作用关系。结果表明,贾第虫的肽链释放因子都能够与GlUPF1发生相互作用,且GlUPF1的CH结构域与GleRF3能够形成较稳定的复合体,而GlSMG1的激酶结构域PIKK能与UPF1的C端和N端结构域相互作用。进一步研究证实,GlSMG1的PIKK结构域能使GlUPF1两种截短体GlUPF1(1~500 aa)和GlUPF1(501~1 304 aa)发生磷酸化修饰,说明GlUPF1的N端和C端均有GlSMG1的磷酸化位点。进一步分析证实,T111是GlUPF1上的1个磷酸化位点。我们的研究结果表明,贾第虫NMD途径起始阶段,首先在mrna的PTC处的核糖体上形成SMG1-UPF1-eRF1-eRF3(SURF)复合体,并且GlSMG1磷酸化修饰GlUPF1,由此激活NMD途径,可能招募XRN1和SKI7d等酶参与无义mrna的降解。

关键词：蓝氏贾第虫无义介导的mrna降解 UPF1 SMG1 磷酸化修饰

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UPF3A在小鼠无义介导的mrna降解通路中的功能研究

UPF3A在小鼠无义介导的mRNA降解通路中的功能研究

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作者：申燕敏山东大学

学位级别：硕士

无义介导的 mrna 降解(Nonsense-mediated mrna decay,NMD)途径是真核生物细胞中高度保守的基因转录后调控机制。作为mrna的质量监控机制,NMD可以识别并降解含有提前终止密码子(Premature termination codon,PTC)的异常转录本,防止有害... 详细信息

无义介导的 mrna 降解(Nonsense-mediated mrna decay,NMD)途径是真核生物细胞中高度保守的基因转录后调控机制。作为mrna的质量监控机制,NMD可以识别并降解含有提前终止密码子(Premature termination codon,PTC)的异常转录本,防止有害截短蛋白的产生;另一方面NMD调节细胞内3%-10%的正常转录本的丰度,在细胞发育、机体应激、免疫调控等过程中发挥重要作用。UPF3(Up-frame shiftprotein3)是NMD的核心因子之一,在单细胞真核生物和无脊椎动物中只存在一个编码基因。随着脊椎动物的产生,UPF3通过一次基因复制事件产生了两个旁系同源物(Paralogs),分别为UPF3A和UPF3B,二者结构保守,均具有N末端的RNA识别基序(RNA recognition motif,RRM)和C末端的外显子连接复合物结合基序(EJC-binding motif,EBM)。其中,UPF3B是被广泛认可的NMD激活因子。现有研究对UPF3A在NMD中的功能和作用模式存在争议。早期观点认为UPF3A是微弱的NMD激活因子,然而近期研究指出UPF3A是小鼠NMD通路的抑制因子。为了深入探究UPF3A在小鼠NMD通路中的功能,本研究通过CRISPR-Cas9技术构建了Upf3a条件性敲除小鼠品系(Upf3aF/F),通过与CreERT2+小鼠交配,得到了Upf3a诱导型敲除小鼠(Upf3aF/F CreERT2+)。我们分离和建立了 6株Upf3a诱导型敲除小鼠胚胎干细胞系,通过对其进行4-OHT(4-Hydroxytamoxifen)药物诱导,最终建立了可稳定遗传的Upf3a敲除型胚胎干细胞系。与此同时,我们成功构建了 4株小鼠肋骨处肌肉组织来源的Upf3a敲除型成纤维细胞系。研究结果表明,Upf3a的敲除不会改变小鼠胚胎干细胞和成纤维细胞的活力,且在Upf3a敲除型小鼠胚胎干细胞和成纤维细胞中,经典NMD分子靶标的转录本水平均没有下调。通过对Upf3a诱导型敲除成年小鼠注射他莫昔芬,我们获得了敲除Upf3a的各个组织样品。在缺失UPF3A的小鼠肝脏中,NMD靶基因如Atf4、Snhg12、Snord22、1810032O08Rik和Hnrnpl的转录本水平显著性上调,而NMD靶基因如Auf1、Gas5、Eif4a2的转录本具有上调的趋势。在缺失UPF3A的小鼠胸腺中,Auf1表达量显著上调,同时 Smad5、Gas5、Snord22、Hnrnpl、Ddit3和Eif4a1的转录本水平有上调的趋势。在缺失UPF3A的肝脏和胸腺组织中,所检测的经典NMD靶基因的表达均没有下调。在缺失UPF3A的脾脏中,Cdh11的表达显著上调,Atf4和Ddit3的表达显著下调,其他16个NMD靶标的转录本水平与对照组相比,没有显著性差异。综上,本论文研究结果表明,在小鼠胚胎干细胞和成纤维细胞中,UPF3A并不是NMD抑制因子。在小鼠肝脏、胸腺、脾脏等主要组织中,UPF3A作为激活因子,微弱且选择性地正向调控特定NMD靶标的mrna稳定性。Yi和Wallmeroth等人同时发表的两项新发现与本论文结论相互印证,支持“UPF3A和UPF3B功能冗余,均是哺乳动物中NMD激活因子”的观点。

关键词：无义介导的mrna降解 UPF3A NMD抑制因子胚胎干细胞

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真核细胞中无义介导的mrna降解

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细胞生物学杂志 2008年第1期30卷 55-58页

作者：徐飞虎许宝青杭州九源基因工程有限公司杭州310018 杭州市农业科学研究院杭州310024

无义介导的mrna降解(NMD)作为一种有效的细胞监控机制,主要监测细胞转录产物的提前终止密码子(PTC),并使得含有PTC的mrna被迅速降解,从而防止其被翻译成为缺陷性的蛋白质。尽管NMD具有一定的保守性,但在酵母、哺乳动物以及后来的果蝇细... 详细信息

无义介导的mrna降解(NMD)作为一种有效的细胞监控机制,主要监测细胞转录产物的提前终止密码子(PTC),并使得含有PTC的mrna被迅速降解,从而防止其被翻译成为缺陷性的蛋白质。尽管NMD具有一定的保守性,但在酵母、哺乳动物以及后来的果蝇细胞中都发现有所不同。目前对于NMD的研究已进入了结构领域并发现它与端粒调控和RNAi等机制相互关联。

关键词： RNA监控机制无义介导的mrna降解外显子连接蛋白复合体提前终止密码子

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关于强心苷类药物与无义介导的mrna降解在抗肿瘤作用中的研究

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临床与病理杂志 2016年第9期36卷 1440-1444页

作者：周旋李娟南京大学医学院南京210008 南京大学医学院附属鼓楼医院血液科南京210008

强心苷是一类具有强心作用的甾体苷类化合物,其可抑制心肌细胞膜上的Na^+/K^+ATP酶,通过降低质膜两侧Na^+的浓度差以减小Na^+-Ca^(2+)交换的驱动力,使胞质内Ca^(2+)浓度增加,从而产生强心效应。强心苷与细胞膜上Na^+/K^+ATP酶特异性结合... 详细信息

强心苷是一类具有强心作用的甾体苷类化合物,其可抑制心肌细胞膜上的Na^+/K^+ATP酶,通过降低质膜两侧Na^+的浓度差以减小Na^+-Ca^(2+)交换的驱动力,使胞质内Ca^(2+)浓度增加,从而产生强心效应。强心苷与细胞膜上Na^+/K^+ATP酶特异性结合,一方面可抑制其离子通道作用,另一方面在较低浓度下可调控下游信号通路,近来研究表明,其可能具有抗肿瘤效应。无义介导的mrna降解(nonsense-mediated mrna decay,NMD)是近年发现的RNA监控机制,被认为与肿瘤的发生发展有关。本文旨在探讨强心苷、NMD与肿瘤之间的相互关系,为肿瘤的治疗提供新思路。

关键词：强心苷 Na+/K+ATP酶无义介导的mrna降解

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无义介导的m RNA降解在神经系统发育和神经疾病中的作用及机制研究进展

引用

中国细胞生物学学报 2018年第10期40卷 1757-1766页

作者：沈细亚宣丽娜杜雷雷李唐亮黄智慧徐星星温州医科大学基础医学院神经科学研究所温州325035 杭州师范大学医学院衰老研究所杭州311121

无义介导的m RNA降解(nonsense-mediated mrna decay, NMD)是真核生物细胞中广泛存在、高度保守的mrna质量监控系统,可识别并降解含有提前终止密码子、长3′非翻译区及上游开放阅读框等的mrna,以避免异常蛋白质的产生和累积。最近的研... 详细信息

无义介导的m RNA降解(nonsense-mediated mrna decay, NMD)是真核生物细胞中广泛存在、高度保守的mrna质量监控系统,可识别并降解含有提前终止密码子、长3′非翻译区及上游开放阅读框等的mrna,以避免异常蛋白质的产生和累积。最近的研究表明, NMD能调节正常基因转录的稳定性,在神经发生、突触可塑性中发挥重要作用,且其功能异常与神经疾病相关。该文对NMD在神经系统发育和神经疾病中的作用及机制进行了综述,以期为神经疾病的治疗提供理论基础。

关键词：无义介导的mrna降解神经发生神经系统疾病神经干细胞

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