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第十届全国软物质与生命物质物理学术会议

作者：李伟北京中关村南三街8号中科院物理研究所 100190

真核生物中，基因是以高度有序的染色体的结构方式组装起来的.自从十九世纪发现染色体以来，研究染色体的组装以及相关结构调控一直是人们关心的核心问题之一.染色体包括DNA和组蛋白两个重要的成员，首先DNA会缠绕组蛋白八聚体周围约1.6... 详细信息

真核生物中，基因是以高度有序的染色体的结构方式组装起来的.自从十九世纪发现染色体以来，研究染色体的组装以及相关结构调控一直是人们关心的核心问题之一.染色体包括DNA和组蛋白两个重要的成员，首先DNA会缠绕组蛋白八聚体周围约1.65圈形成核小体结构，关于染色体的第一个结构层次-核小体的结构、动态折叠以及相关调控机制以及了解得比较清晰.有多个核小体串成的核小体链如何组装形成稳定的30nm染色质纤维结构，是一个争论了几十年的问题，也是理解从核小体结构到染色体高级结构过度的重要的一环.

关键词：染色质纤维磁镊冷冻电镜

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细胞内在物理特性作为细胞行为的决定因素的相关研究

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医用生物力学 2024年第S1期39卷 286-286页

作者：张策西北大学西安710127

目的探索一种新的细胞机械响应途径,基于熵驱动的机制,研究细胞骨架网络在外力作用下的重塑如何动态改变细胞核形状和基因组结构,从而影响染色质纤维和核小体的空间限制和结构变化,进而改变DNA与包装蛋白(如组蛋白和精蛋白)之间的结合比... 详细信息

目的探索一种新的细胞机械响应途径,基于熵驱动的机制,研究细胞骨架网络在外力作用下的重塑如何动态改变细胞核形状和基因组结构,从而影响染色质纤维和核小体的空间限制和结构变化,进而改变DNA与包装蛋白(如组蛋白和精蛋白)之间的结合比例,促进转录活动。方法采用超分辨率活细胞成像技术,结合微流控和纳米流控芯片,研究染色体结构在微观上的重塑与染色质纤维和核小体在纳米尺度上的结构变化之间的空间和时间相关性,揭示细胞对机械刺激的熵驱动响应机制。结果通过应用上述方法,预期能观察到细胞在机械刺激下,染色体结构在微观层面的重塑以及染色质纤维和核小体在纳米尺度上的结构变化。此外,预计在更强的纳米限域条件下,DNA片段的释放将得到增强,从而促进转录活动。结论本研究揭示环境机械信号在调控生命机制中所扮演的角色,并有助于开发能够在体内向单个细胞传递机械信号的临床设备,用于诊断和治疗。这一发现不仅将深化对细胞机械响应机制的理解,还将推动相关临床应用的发展。

关键词：核小体细胞行为染色质纤维染色体结构精蛋白机械刺激组蛋白机械信号

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DNA及染色质高级结构的单分子研究

DNA及染色质高级结构的单分子研究

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作者：王一舟中国科学院大学(中国科学院物理研究所)

学位级别：博士

本文主要介绍以下三个方面的工作:第一,我们搭建了高性能的单分子磁镊;第二,我们利用磁镊技术解析了MeCP2蛋白组装的染色质纤维结构,并通过其动力学特性提出了这种染色质纤维新结构的组装模型;第三,我们利用磁镊研究了人类端粒处多G-qua... 详细信息

本文主要介绍以下三个方面的工作:第一,我们搭建了高性能的单分子磁镊;第二,我们利用磁镊技术解析了MeCP2蛋白组装的染色质纤维结构,并通过其动力学特性提出了这种染色质纤维新结构的组装模型;第三,我们利用磁镊研究了人类端粒处多G-quadruplex(G4)系统的稳定性和折叠动力学,证实了多个G4之间相互作用的存在。论文工作主要取得了以下进展。(1)我们搭建了新的高性能单分子磁镊。在硬件上,我们使用了高采样率的CCD相机和大视场的物镜,能在提高数据时间分辨率的同时显著增加同时监测的单分子样品个数;软件上,我们重新开发了磁镊装置的控制软件,利用全新的图像分析算法大大提升了仪器的分辨率,此外,我们还利用PID反馈原理设计了热漂移反馈系统,使磁镊能在长时间的测量中不受热漂移的干扰。新磁镊的搭建为我们后续课题的开展打下了良好的基础。(2)我们解析了MeCP2组装的染色质纤维高级结构MeCP2-Chromatin。我们发现MeCP2-Chromatin不同于任何已知的染色质结构,并具有如下特点:首先,MeCP2-Chromatin具有高度的协同性,会在10pN附近迅速完全展开;其次,Me CP2-Chromatin的展开模式有着明显的规律,总是以50nm/100nm的步长交替展开,暗示着内部以3个或6个核小体为一组的组装模式;最后,MeCP2-Chromatin具有极强的再组装能力,在多次完全展开后仍然能够自发再组装为染色质纤维结构。我们通过截断MeCP2蛋白的N端和C端,发现MeCP2-Chromatin的形成不受影响,但是N端截断的MeCP2-Chromatin结构更加紧密,C端截断的MeCP2-Chromatin更加松散。依据以上实验结果,我们提出了以6个核小体为一组的MeCP2-Chromatin组装模型,并尝试解释了其展开模式的分子机制。以我们的模型为基础,我们的合作者成功得到了6个核小体组装的MeCP2-Chromatin的冷冻电镜成像。此外,我们还研究了R106W和P225R等导致Rett syndrome的MeCP2突变对染色质纤维结构的影响,发现P225R会明显增强染色质纤维结构的稳定性。这一结果可能会为Rett syndrome等疾病的治疗提供新的视角。(3)我们利用双G4系统研究了人类端粒处多个G4间的相互作用。我们的实验结果表明足够长的端粒DNA单链可以形成连续的G4结构。进一步,我们发现多个G4之间存在着稳定的相互作用,这种相互作用对系统有两重影响:促进了双G4系统的稳定性,并显著延长了G4在展开态和折叠态停留的时间。我们还通过对G4之间的连接DNA进行突变,使得G4之间的相互作用消失,证明了G4间的相互作用需要连接DNA的参与,而且没有相互作用的多G4系统本身极不稳定。最后,我们提出多G4系统会牺牲自由能中熵的部分,这是多G4系统稳定性下降的根源,G4之间的相互作用能帮助多G4系统稳定,但总体稳定性仍然会下降,因此在端粒末端不会形成最大数量的G4结构,总会暴露一部分单链,这可能会为端粒蛋白的结合提供位点。

关键词：单分子磁镊染色质纤维端粒动力学

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酵母沉默因子Sir3乙酰化的N端结构域和人源MeCP2与核小体复合物的结构生物学研究

酵母沉默因子Sir3乙酰化的N端结构域和人源MeCP2与核小体复合物的...

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作者：杨冬雪中国科学院大学

学位级别：博士

真核细胞中，DNA作为遗传物质主要以染色质的形式存在于细胞核中。核小体是真核生物染色质的基本结构单元，由核小体串珠形成的11 nm染色质纤维是染色质的初级结构。核小体串珠可以被进一步压缩形成更高级的结构，如30nm染色质纤维。核... 详细信息

真核细胞中，DNA作为遗传物质主要以染色质的形式存在于细胞核中。核小体是真核生物染色质的基本结构单元，由核小体串珠形成的11 nm染色质纤维是染色质的初级结构。核小体串珠可以被进一步压缩形成更高级的结构，如30nm染色质纤维。核小体结构以及染色质纤维结构是动态变化的，真核细胞通过调控核小体结构继而调节DNA的复制、转录、重组以及损伤修复等生命活动。这种调节较为复杂，包括DNA甲基化修饰、组蛋白翻译后修饰，以及核小体重塑复合物对组蛋白变体的替换等。这些调节方式均涉及蛋白质与核小体的直接或者间接相互作用。因此运用X射线晶体学方法，了解蛋白质与核小体的相互作用方式，有助于了解真核细胞复杂的生命活动调节过程。虽然核小体的原子分辨率结构已经解析了19年，但是染色质通过何种方式堆积折叠形成染色质高级结构仍然有争议，运用结构生物学方法解析生理条件下多聚核小体结构有助于进一步了解染色质折叠方式。\n 酿酒酵母中的沉默因子Sir3（Silent information regulator3）对HM基因座和端粒基因座的基因沉默至关重要，通过与其他因子协同作用抑制基因表达。已知Sir3的N端BAH结构域是Sir3行使基因沉默功能必不可少的。类似真核细胞中的大部分蛋白，Sir3 N端起始的甲硫氨酸残基会被切除，第二位的丙氨酸残基被Ard1-Nat1乙酰转移酶复合物乙酰化。该乙酰化修饰能够增强Sir3蛋白与核小体的结合能力，进而促进基因沉默功能。当突变第二位的丙氨酸残基，阻碍该位点的乙酰化修饰，会导致染色质相关区域基因沉默的缺失。我们运用X射线晶体学方法，解析了Sir3具有乙酰化修饰的N端同时第205位带有氨基酸残基突变的BAH结构域(Sir3BAH_D205)与核小体的复合物的晶体结构。结构分析表明，Sir3乙酰化修饰的N端并没有直接参与核小体的结合，而是反向折回插入自身疏水口袋，通过氢键以及疏水相互作用，稳定了Sir3的BAH结构域中参与结合核小体的重要loop，使其处于利于与核小体相互作用的构象，继而加强了Sir3与核小体的结合能力。该结果不仅阐述了Sir3的N端乙酰化增强其与核小体结合能力的结构机理，同时也为更好地理解真核生物中普遍存在的蛋白质N端乙酰化修饰的生物学意义提供了新的认知角度。\n MeCP2是一种甲基化CpG结合蛋白，该蛋白的基因突变会导致一类严重的儿童精神发育的疾病，Rett综合征。MeCP2在各个组织中均有分布，在大脑更为丰富，是神经元染色质的组成成分，能够介导染色质折叠形成高级结构，但是作用机理并不清楚。拟运用结构生物学方法，解析体外组装的四聚核小体与MeCP2的复合物晶体结构，阐释MeCP2促进染色质折叠的机制。目前成功组装了性质良好的四聚核小体，并获得能够结晶的四聚核小体与MeCP2复合物。同时尝试组装MeCP2与单核小体复合物，进行结晶筛选和冷冻电镜结构解析。

关键词：酵母沉默因子 N端结构域结构生物学真核细胞染色质纤维核小体结构

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Structure and dynamics of the 30-nm chromatin fiber in gene regulation

Structure and dynamics of the 30-nm chromatin fiber in gene ...

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中国生物化学与分子生物学会2016年全国学术会议

作者：李国红中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室

染色质结构的高度动态变化在基因转录沉默和激活过程中起重要作用,从而为表观遗传提供一个重要的信息整合平台。一方面,核小体折叠形成结构紧密的高级结构30nm染色质纤维,导致基因沉默;另一方面,基因激活过程中的关键步骤则是30nm染色... 详细信息

染色质结构的高度动态变化在基因转录沉默和激活过程中起重要作用,从而为表观遗传提供一个重要的信息整合平台。一方面,核小体折叠形成结构紧密的高级结构30nm染色质纤维,导致基因沉默;另一方面,基因激活过程中的关键步骤则是30nm染色质纤维的解聚和重塑,从而使各种转录因子及转录机器可以接近DNA。本报告中,我们将介绍我们在30nm染色质纤维结构和动态调

关键词：染色质纤维 Structure and dynamics of the 30-nm chromatin fiber in gene regulation 基因转录核小体

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30-nm染色质高级结构的电子断层成像分析:由体外到体内

30-nm染色质高级结构的电子断层成像分析:由体外到体内

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第四届全国冷冻电子显微学与结构生物学专题研讨会

作者：李晓敏朱平中科院生物物理所

真核细胞中染色质的折叠机制与基因的转录、复制和修复密切相关,了解染色质(30-nm纤维)的高级结构对于探究表观遗传事件和理解表观遗传调控机制具有重要意义。我们借助电子断层成像技术,对体外组装、体内提取和核内原位的长片段染色质... 详细信息

真核细胞中染色质的折叠机制与基因的转录、复制和修复密切相关,了解染色质(30-nm纤维)的高级结构对于探究表观遗传事件和理解表观遗传调控机制具有重要意义。我们借助电子断层成像技术,对体外组装、体内提取和核内原位的长片段染色质纤维高级结构进行了逐步的研究分析。

关键词：电子断层成像染色质高级结构染色质纤维体外组装

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Structure and dynamics of 30-nm chromatin fiber in gene regulation

Structure and dynamics of 30-nm chromatin fiber in gene regu...

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第十一次全国基因功能与表观遗传调控学术研讨会

作者：李国红中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室

在高等生物个体的发育和生长过程中,细胞通过调控细胞核内染色质高级结构的动态变化来有选择性地进行基因的激活和沉默,从而控制细胞自我维持或定向分化,决定细胞的组织特异性和细胞命运。染色质结构的高度动态变化在基因转录沉默和激... 详细信息

在高等生物个体的发育和生长过程中,细胞通过调控细胞核内染色质高级结构的动态变化来有选择性地进行基因的激活和沉默,从而控制细胞自我维持或定向分化,决定细胞的组织特异性和细胞命运。染色质结构的高度动态变化在基因转录沉默和激活过程中起重要作用,从而为表观遗传提供一个重要的信息整合平台。一方面,核小体折叠形成结构紧密的高级结构

关键词：染色质纤维核小体 Structure and dynamics of 30-nm chromatin fiber in gene regulation

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一个新的时代正在到来

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科学中国人 2014年第9期 74-75页

作者：徐芳芳《科学中国人》编辑部

＂凡物各自有根本,种禾终不生豆苗＂,生物的各种性状皆与基因密切相关。然而,不同物种的亲代与子代之间、子代的个体之间,却又绝对不会完全相同。一个高等生物的个体中,不同类型的细胞中含有相同的DNA遗传信息,但是它们却具有不同的生... 详细信息

＂凡物各自有根本,种禾终不生豆苗＂,生物的各种性状皆与基因密切相关。然而,不同物种的亲代与子代之间、子代的个体之间,却又绝对不会完全相同。一个高等生物的个体中,不同类型的细胞中含有相同的DNA遗传信息,但是它们却具有不同的生物学功能。

关键词：染色质纤维高等生物表观遗传信息 DNA 凡物核小体双螺旋结构基因沉默染色质结构染色质重塑

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日本血吸虫生殖细胞和体细胞遗传特性的研究

日本血吸虫生殖细胞和体细胞遗传特性的研究

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作者：黄利红苏州大学

学位级别：硕士

目的制备日本血吸虫(Schistosome japonicum)雄虫生殖细胞减数分裂(meiotic mitosis)时期的染色体(chromosome)和体细胞有丝分裂时期的染色体,探索血吸虫染色体C带和G带制备方法,分析其染色体核型和C带、G带带型特征;在扫描电镜下观察... 详细信息

目的制备日本血吸虫(Schistosome japonicum)雄虫生殖细胞减数分裂(meiotic mitosis)时期的染色体(chromosome)和体细胞有丝分裂时期的染色体,探索血吸虫染色体C带和G带制备方法,分析其染色体核型和C带、G带带型特征;在扫描电镜下观察染色体的形态特征,进一步丰富对日本血吸虫染色体结构组成的认识,为深入研究日本血吸虫染色体和血吸虫基因组工程提供基础。方法向感染日本血吸虫尾蚴的小鼠腹腔注射秋水仙素,4-6h小时后处死小鼠,收集成虫,快速切下多条雄虫睾丸部分,经剪碎、胰酶消化、低渗、固定后,气干法制片,Giemsa染色,显微镜下观察、拍照,进行染色体核型分析;按上述方法制备日本血吸虫体细胞染色体,部分染色体标本Giemsa染色、观察、拍照,部分染色体标本室温放置后依次用HCl溶液、饱和氢氧化钡溶液、2×SSC溶液处理,Giemsa染色,观察C带;另一部分染色体标本用低浓度胰酶溶液处理,Giemsa染色,观察G带;将分裂好、分散好的日本血吸虫染色体标本在显微镜下做好标记,置于离子溅射仪中喷金,日立S-4700型扫描电镜观察,摄影。结果(1)日本血吸虫生殖细胞减数分裂染色体数目为8条,根据Levan标准,日本血吸虫生殖细胞染色体可分为3组加上性染色体,其中m组中部着丝粒染色体为2对,Sm组亚中部着丝粒染色体为3对,St组亚端部着丝粒染色体为2对,性染色体为1对,核型公式为n = 2m+ 3Sm + 2St +性染色体。 (2)日本血吸虫体细胞有丝分裂染色体数目为16条,核型公式为2n= 4m +6Sm + 4St + 2性染色体,与生殖细胞染色体核型公式相符。C带特征为:每条染色体都有着丝粒带,除此之外,No.1号长、短臂上各有一条末端带;No.2号短臂上有一条中间带;No.3号长、短臂上各有一条中间带;No.4号长臂上有两条中间带;No.5号长臂上有一条中间带;No.6号长臂上有一条末端带;No.7号短臂上有一条中间带;Z染色体长臂上有一条中间带;W染色体短臂上一条中间带,长臂上有两条中间带,其核型公式为2n= 5CI+ + 4CI+ + 3CI + 2CT +2CT+。G带特征为:No.1号染色体长、短臂上各有1条显带;No.2号染色体短臂1条显带,长臂2条显带;No.3～4号染色体短臂1条显带,长臂4条显带;No.5～7号染色体短臂1条显带,长臂2条显带;No.8号染色体短臂2条显带,长臂4条显带。 (3)血吸虫染色体标本直接用离子溅射仪镀膜后扫描电镜观察,不用胰酶处理的染色体表面光滑,未见螺旋状结构,而用胰酶处理过的染色体标本,表面可见螺旋状结构。结论本研究方法可成功制备日本血吸虫生殖细胞减数分裂各时期染色体和体细胞有丝分裂各时期的染色体,获得了较理想的染色体核型图像和C带、G带带型;染色体标本直接喷金法可以清楚的观察到染色体结构。

关键词：日本血吸虫生殖细胞减数分裂有丝分裂染色体核型 C带 G带扫描电镜染色质纤维

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人动点蛋白Sgo1的功能及其调控

人动点蛋白Sgo1的功能及其调控

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作者：傅国胜中国科学技术大学

学位级别：博士

在有丝分裂中，染色体的分离通过纺锤体与动点之间的相互作用来调节，染色体的正确排列与分离还依赖于染色单体之间的粘连。脊椎动物的Sgo1蛋白位于动点上，对于防止有丝分裂染色体的早熟分离起着重要作用。Sgo1在中后期转换时由APC／C... 详细信息

在有丝分裂中，染色体的分离通过纺锤体与动点之间的相互作用来调节，染色体的正确排列与分离还依赖于染色单体之间的粘连。脊椎动物的Sgo1蛋白位于动点上，对于防止有丝分裂染色体的早熟分离起着重要作用。Sgo1在中后期转换时由APC／C复合物介导降解，便于染色体在后期得以分开，因此Sgo1与存在于染色体臂和着丝粒上的不同粘连方式有着必然的联系。Sgo1在体外与微管强结合，在胞内具有调控动点微管的稳定性的作用。最近还发现Sgo1与PP2A磷酸酶相结合共同保护有丝分裂着丝粒处的粘连。但是，Sgo1蛋白的分子基础及其在有丝分裂中的调控还是很不清楚。这里我们的研究揭示了人的Sgo1蛋白(hSgo1)可以被NEK2A激酶磷酸化，这一磷酸化调控着hSgo1的功能。我们利用生物信息学和质谱学的方法，找到了hSgo1被NEK2A磷酸化的两个重要位点(Ser14 and Ser507)，并通过体外生化实验结合质谱分析，证明了NEK2A可以在细胞内外磷酸化hSgo1的这两位点。通过研究hSgo1这两位点的模拟磷酸化和非磷酸化突变体，我们发现尽管NEK2A的磷酸化并不影响hSgo1的动点定位，但是非磷酸化的突变体会破坏染色体的凝集及其进程，产生较多的动点-微管的错误连接，因此我们认为，NEK2A对hSgo1的磷酸化，调控着动点与微管之间的连接，影响染色体的排列与分离。这一机制的揭示，使姐妹着丝粒的粘连与动点-微管的连接可以通过hSgo1有机的联系起来。此外，我们还发现，NEK2A对hSgo1的磷酸化，能够下调hSgo1的相互结合蛋白PP2A磷酸酶的活性，虽然我们还不清楚其中的机制，但是，根据已有的报道，PP2A活性的下调有利于有丝分裂后期的发生。在这篇研究中，我们还对hSgo1的降解机制及其在有丝分裂中的作用也作了一些探索。我们的研究发现，位于hSgo1的C端的D-box在hSgo1的降解中起着很关键的作用，突变该位点，会导致有丝分裂暂时阻断在中期，染色体排列在赤道板上不能分开长达一小时以上，直到hSgo1的D-box突变体由于某种未知因素被降解，染色体才得以分开，细胞一分为二，由此可见，hSgo1的降解与染色体的分离密切相关。此外，我们发现该D-box突变体还使一些细胞产生较多的滞后染色体，而且这些细胞的染色体在有丝分裂期阻断一段时间后，在还有滞后染色体存在的情况下依然错误的分离；鉴于该D-box同时也是潜在的Aurora B磷酸化位点，因此我们检测了该D-box突变体上Aurora B的分布情况，结果发现Aurora B在表达该突变体的细胞中，动点上的量大大减少，同时在该D-box突变体的细胞中，CENP-E不再定位于动点，参考Aurora B与CENP-E的功能，我们认为hSgo1可以通过D-box对Aurora B和CENP-E的调控来影响染色体排列与分离，或许hSgo1正是通过这个D-box来感知姐妹动点之间张力。最后，我们对hSgo1的生化特性作了一些研究。我们发现hSgo1的N端和C端都是其定位于动点所必需的，而且N-C端之间还存在相互作用，我们的荧光共振能量转移(FRET)实验在细胞内证明了即使在动点上hSgo1的N-C端之间也以相互作用的形式存在，根据这些结论和一些预实验的结果，我们提出了一个hSgo1保护cohesin的作用模型，即hSgo1是以N-C端相互作用的方式形成同二聚体，并且形成环状，将cohesin环包裹起来加以保护，在中后期转换时由于切割、降解、移走等因素，使hSgo1蛋白失活，染色体得以分开。

关键词：染色单体磷酸化调控有丝分裂染色体突变体染色质纤维着丝粒减数分裂

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