检索结果-内蒙古大学图书馆

中国卫生统计 2018年第2期35卷 162-167页

作者：朱典王陵李婵娟蒋志伟张威王治东吴克坚李晨夏结来第四军医大学军事预防医学院卫生统计学教研室 710032 默沙东研发(中国)有限公司

目的针对生存分析样本量再估计的适应性设计临床试验,本文基于指数分布,提出盲态下生存资料的样本量再估计方法。方法采用蒙特卡洛模拟方法,预设4个期中分析时间点,以参数初始估计值M_(10)为均数暂定搜索范围为M_(10)_±0.5M_(10),... 详细信息

目的针对生存分析样本量再估计的适应性设计临床试验,本文基于指数分布,提出盲态下生存资料的样本量再估计方法。方法采用蒙特卡洛模拟方法,预设4个期中分析时间点,以参数初始估计值M_(10)为均数暂定搜索范围为M_(10)_±0.5M_(10),在该搜索范围内产生指数分布随机数对期中分析时的截尾生存数据进行填补,对填补后的数据进行极大似然估计,得到试验参数的再估计值M_1,若M_1落在搜索范围外,则需更改搜索范围以包含M_1,并重新进行搜索直至M_1落在搜索范围内,此时的M_1即为试验参数的再估计值,在此参数的基础上重新估计样本量,并比较4个期中分析点的样本量再估计结果,确定1个最合适的期中分析时间点。结果经过期中分析调整后的样本量接近真实值,且期中分析时间点越向后移,样本量估计结果越接近真实值,变异越小。结论建议在入组结束并完成1/4最短随访时间时进行一次期中分析重新估计样本量,根据估计结果考虑是否增加样本量。

关键词：样本量再估计样本量生存分析期中分析

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适应性序贯设计中MCP统计量的构造及其在样本量再估计中的应用

适应性序贯设计中MCP统计量的构造及其在样本量再估计中的应用

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作者：蔡强华中科技大学

学位级别：硕士

目的针对适应性序贯设计,构建控制Ⅰ类错误膨胀的MCP统计量,并用于样本量再估计。方法(1)以两阶段适应性序贯设计中各阶段假设检验概率P值的非条件分布或条件分布服从[0,1]上的均匀分布为理论基础,应用基于雅克比行列式的转换法计算MCP... 详细信息

目的针对适应性序贯设计,构建控制Ⅰ类错误膨胀的MCP统计量,并用于样本量再估计。方法 (1)以两阶段适应性序贯设计中各阶段假设检验概率P值的非条件分布或条件分布服从[0,1]上的均匀分布为理论基础,应用基于雅克比行列式的转换法计算MCP统计量的分布,并推导出试验总假设检验的概率P值及参数置信区间的计算方法。 (2)用Monte Carlo模拟的方法评价MCP统计量的性质,并与***统计量比较。结果 (1)MCP统计量的T1在无效假设条件下服从[0,1]上的均匀分布；T2的分布服从子概率密度函数f(t2)=fα1β1f(t1,t2)dt2dt1;(T1,T2)的联合分布不受样本量再调整的影响,因而MCP统计量可以把试验总Ⅰ类错误准确控制在预设的α水准；基于阶段顺序计算得到的试验总假设检验的概率P值可以确保与假设检验的结果一致；如果试验在期中分析时终止,则θ的置信区间为集合：{θ|1-F(-1(1-如果试验在期末分析时终止,则θ的置信区间为集合: (2)MCP统计量的条件检验效能为期中分析后再估计样本量公式为MCP统计量的条件I类错误为通过控制条件fα1βA*(p1)dp1=fα1β1(p1)dp1,可由两阶段适应性序贯设计扩展到多阶段适应性设计,从而可以多次再估计样本量； (3)模拟结果显示：MCP统计量可以将试验总I类错误准确地控制在预设的α水准；MCP统计量在P1=0附近的条件检验效能有向MSP统计量靠近的趋势,从而不会如MPP统计量在P1较小时出现极高的条件检验效能；相比MSP统计量,MCP统计量的“内部界值”相对较宽,在期中分析时犯II类错误的可能性更小；在一个合理的再估计样本量范围内,MCP统计量的再估计样本量介于MSP和MPP统计量之间。结论 MCP统计量与***统计量相比,“操作特性”相似,样本量再估计的性质在大部分情况下介于MSP和MPP统计量之间。但MCP统计量可在一定程度上弥补MSP、MPP统计量的缺陷,因此,MCP统计量更适合于适应性序贯设计样本量的再估计,有较强的应用价值。本文的创新点为：(1)从理论角度推导了MCP统计量的分布及其性质,为界值的计算、样本量再估计等提供了公式参考；(2)采用Monte Carlo模拟说明MCP、MSP、MPP统计量样本量再估计的特点,对于临床试验设计阶段选择统计量具有实际指导意义；

关键词：适应性设计成组序贯设计样本量再估计 Monte Carlo模拟 MCP统计量

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临床试验中利用条件把握度的方法进行样本量再估计

临床试验中利用条件把握度的方法进行样本量再估计

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作者：门力闯华东师范大学

学位级别：硕士

从20世纪60年代开始,在医学研究领域随机对照试验(RCT)已经是评价新药的金标准。在试验设计阶段,如果一些用于样本量计算的重要信息获得,或者有这些信息但是存在一定程度的不确定性,那么用在试验过程中对根据中期的数据来检查样本量计... 详细信息

从20世纪60年代开始,在医学研究领域随机对照试验(RCT)已经是评价新药的金标准。在试验设计阶段,如果一些用于样本量计算的重要信息获得,或者有这些信息但是存在一定程度的不确定性,那么用在试验过程中对根据中期的数据来检查样本量计算基于的假设条件的正确性并根据需要对样本量进行调整变得很必要。条件把握度(CP)是基于中期数据和对未来在剩下的试验中将得到数据的特定假设所估计的最终试验结果具有统计学意义的概率。中期检验的Z值和对应的B值,以及条件把握度的分布都可以用布朗运动来描述。本文作者根据在实际工作中遇到的试验设计的具体问题并结合自己的经验和思考,在Lan和Trost(1997)的样本量再估计的方法基础上,提出了增加中期分析时因显著的统计学意义而提早中止试验的条件,并用随机模拟的方法验证了如果中期分析的决定边界设置合理,那么因为样本量再估计和提早中止并宣布有统计学意义导致的Ⅰ类错误的膨胀可以用提早无效中止而导致的Ⅰ类错误的缩小来平衡。同时结合实例说明了这种试验设计的具体步骤以及现实意义。

关键词：布朗运动条件把握度样本量再估计

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生存资料盲态下样本量再估计方法研究

生存资料盲态下样本量再估计方法研究

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作者：朱典中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

研究背景临床试验样本量的合理估计直接关系到试验的成败,样本量是研究者在试验设计阶段考虑的重要问题。在传统的固定设计临床试验中,研究者在试验开展前根据相关文献设定试验的关键参数,对样本量进行估计,期望达到预设的检验效能。当... 详细信息

研究背景临床试验样本量的合理估计直接关系到试验的成败,样本量是研究者在试验设计阶段考虑的重要问题。在传统的固定设计临床试验中,研究者在试验开展前根据相关文献设定试验的关键参数,对样本量进行估计,期望达到预设的检验效能。当某些临床试验的部分参数缺乏可供参考的文献,或是试验条件差异较大时,试验开始前初始设定参数可能与真实参数存在较大偏差,以此为基础估计的样本量可能较大程度的偏离理想样本量。若样本量过大会为研究带来不必要的负担,也存在伦理问题;若样本量不足则可能导致检验效能过低,使得有效疗法或是有效药物不能被发现适应性设计允许研究者能够根据期中分析结果重新估算样本量,以使试验达到预设的检验效能。在实际临床试验中生存资料是一种常见的资料类型,期中分析时生存资料会产生大量的截尾数据,为样本量再估计带来了极大的挑战。期中分析时对试验揭盲,在揭盲状态下进行样本量再估计会破坏试验的完整性。本研究针对生存资料,探索盲态下样本量再估计方法。目的与方法本研究假定生存时间服从特定分布（指数分布或Weibull分布）,在期中分析时,根据期中分析时间点模拟产生截尾的生存数据,对截尾的生存数据进行填补形成期中分析数据,对填补后的期中分析数据应用极大似然法进行盲态下样本量再估计,并采用Monte Carlo模拟实验的方法对样本量再估计结果的准确性和稳定性进行评价。构建基于log-rank检验的双臂临床试验,两组样本比例为1:1,试验开始前设定不同的参数初始估计值对样本量进行估计,并以参数初始估计值为依据设定搜索范围（Hunting zone,HZ）,将搜索范围内用于模拟产生填补数据的参数称为填补参数。在期中分析时,以搜索范围为依据产生模拟数据对实际数据进行填补,用模拟数据中大于期中分析时间点的数据填补截尾数据,构成期中分析数据,对期中分析数据应用极大似然法进行参数再估计,在搜索范围内筛选出与填补参数之差最小的参数极大似然估计值做为期中分析时的参数再估计值,并计算出再估计样本量,该过程修正了EM算法依赖初始值设定的问题,称为调整的EM算法。设定两种不同的期中分析时间点划分方案,每种方案预设4个期中分析时间点,比较各期中分析时间点上的样本量再估计结果。方案1是以随访时间t设定4个期中分析时间点（Interim,I）,4个期中分析时间点分别为I1-I4,I1是入组结束时（T0）,I2是T0+0.25t,I3是T0+0.5t,I4是T0+0.75t;方案2是以事件数E（number of events）设定4个期中分析时间点,4个期中分析时间点分别为I1、I2e-I4e,I1是T0,I2e是0.25E,I3e是0.5E,I4e是0.75E。每种参数背景下模拟实验次数为1000,计算再估计样本量的均值和标准差,与样本量理想值比较,评价再估计样本量的准确性和稳定性,对再估计样本量的均值进行log-rank检验,重复10000次计算相对应的α和power。结果与结论本研究分别模拟了生存时间服从指数分布和Weibull分布时的样本量再估计结果。主要研究结果和结论总结如下:1.当生存时间服从指数分布时,假定风险比HR不变,以对照组中位生存时间M10为依据暂定搜索范围为M10±0.5M10,对比不同HR时4个期中分析时间点样本量再估计结果;在期中分析点I2-I4和I3e-I4e,且搜索范围包含参数真实值时,经过期中分析调整后的样本量再估计值（?）接近理想值,且标准差较小;考虑到实际应用中,期中分析时间点越晚,研究时间就越长,研究成本也随之增加,因此,相似背景下若以随访时间为划分依据,建议在I2时进行期中分析;若以事件数为划分依据,建议在I3e时进行期中分析。若是其他差异较大的背景时,需重新进行模拟实验,并根据模拟实验结果确定期中分析时间点。2.当生存数据服从Weibull分布时,待估参数是形状参数γ,根据以往相关文献确定γ的搜索范围,若风险率随着时间的推移而减小,则γ的搜索范围为0.5-1;若风险率随着时间的推移而增大,则γ的搜索范围为1-2;若风险率随着时间的推移变化不大,则γ的搜索范围为0.5-1.5;搜索范围包含参数真实值γ时,经过期中分析调整后的样本量再估计值（?）接近样本量理想值,但由于γ的微小变化可引起样本量的较大波动,因此样本量再估计值变异较大;同时建议相似背景下,在I1时进行期中分析即可。若是其他差异较大的背景时,需重新进行模拟实验,并根据模拟实验结果确定期中分析时间点。

关键词：样本量再估计样本量生存分析期中分析

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多终点指标下两阶段适应性设计的样本量再估计

多终点指标下两阶段适应性设计的样本量再估计

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作者：杨卫娇华东师范大学

学位级别：硕士

针对多终点指标下的随机化比较性试验,我们提出了一种可以应用于一般情形的两阶段样本量再估计方法。该方法采用交并原则来得到近似的α水平的检验,并基于由先期试验得到的有关讨厌参数的更新信息来重新估计相关参数,用以样本量的再估... 详细信息

针对多终点指标下的随机化比较性试验,我们提出了一种可以应用于一般情形的两阶段样本量再估计方法。该方法采用交并原则来得到近似的α水平的检验,并基于由先期试验得到的有关讨厌参数的更新信息来重新估计相关参数,用以样本量的再估计过程。此方法简便易行,而且文中针对实践中经常出现的盲法试验及不平衡试验对该方法进行了修正。模拟结果显示我们所提出的方法能够较好地控制犯第一类错误的概率,并能达到指定的功效水平。研究结果还显示所得总体样本量的期望值与当讨厌参数已知时的单步试验所需的样本量大小接近。

关键词：先期试验交并原则多终点指标样本量再估计两阶段适应性设计

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希望区域法在临床试验适应性设计中的准确性和稳健性研究

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 322-330,338页

作者：陈垂雄王陵王文文黄曼丽夏结来李晨中国人民解放军空军军医大学军事预防医学系军队卫生统计学教研室 710032

目的评估希望区域法应用于适应性设计样本量再估计的准确性及稳健性,为该方法的适用条件提供理论参考。方法以二分类资料为例,以包含期中分析的两阶段适应性试验为框架,采用Monte Carlo方法,在相同的组间响应率率差、同合并率等参数的... 详细信息

目的评估希望区域法应用于适应性设计样本量再估计的准确性及稳健性,为该方法的适用条件提供理论参考。方法以二分类资料为例,以包含期中分析的两阶段适应性试验为框架,采用Monte Carlo方法,在相同的组间响应率率差、同合并率等参数的模拟场景下,比较固定样本量设计、成组序贯设计和希望区域法进行样本量再估计的准确性和稳健性。结果模拟研究显示希望区域法在期中检验效能落入希望区域内进行适应性样本量调整时,Ⅰ类错误与同场景下固定设计和成组序贯设计近似。初始估计样本量被低估时,希望区域法比固定设计的检验效能平均提高约5%,比成组序贯设计提高约8.8%,样本量比固定设计多耗费0.18倍,比成组序贯设计多0.38倍。高估初始估计样本量时,三种设计的检验效能相差仅在1%左右,但希望区域法比固定设计多消耗7.5%、比成组序贯设计多耗费48%的样本量。结论相比于固定样本量及成组序贯设计,希望区域法对于试验的整体检验效能提高不大,其平均样本量均大于相同设定场景下的固定设计及成组序贯设计,使用该设计方法时应谨慎权衡试验收益。

关键词：希望区域法样本量再估计条件检验效能 Ⅰ类错误适应性设计

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临床试验中适应性设计若干问题的探索性研究

临床试验中适应性设计若干问题的探索性研究

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作者：于莉莉第四军医大学

学位级别：博士

临床试验以人为研究对象,因此研究者必须本着人道主义的精神,以尽可能快的速度以及最大的把握对所研究药物的疗效与安全性做出严格、科学的分析和判断。在临床试验执行过程中,如何依据部分试验结果调整后续试验方案,尽可能多地将受试者... 详细信息

临床试验以人为研究对象,因此研究者必须本着人道主义的精神,以尽可能快的速度以及最大的把握对所研究药物的疗效与安全性做出严格、科学的分析和判断。在临床试验执行过程中,如何依据部分试验结果调整后续试验方案,尽可能多地将受试者分配给治疗效果好的处理组,既能使受试者最大程度获益,又可缩短研究周期、使有效药物尽早扩大应用,及早淘汰无效或者疗效较差的药物,这就是适应性设计的基本思想。传统的临床试验设计方法因其操作简单、便于控制、统计效率较高,易于被大多数统计学家及临床试验工作者所接受。但是一旦试验方案确定,试验开始之后一般不再作调整和修改。而新药的研发是一个充满变数与不断作出复杂决断的过程,每一个阶段的期中分析都有不同的问题有待决断,而决断也总是要依赖于试验先前所得的信息。这就要求试验设计必须具备可变动性,以便于在试验过程中对其进行调整。适应性设计允许在试验开始之后,在不致破坏试验的整体性与有效性的情况下,对试验的某些方面做出调整。这种调整可以及时发现与更正试验设计之初某些不合理的假设,更客观准确地估计下一步试验的诸多参数,最大程度的纠正设计之初估计的偏倚。调整的内容包括随机化分配方案、检验假设、样本量、劣效处理组的取舍、检验统计量以及结局变量等各个方面。适应性设计因为其灵活可变的优势近年来受到统计学家与临床试验工作者的广泛关注,但是这种设计本身也还存在一些尚未解决的问题,尤其是各种设计要素调整方法的不完善及其相应统计学分析方法的不成熟,限制了适应性设计在临床试验实践工作中的推广应用,使得其诞生几十年来,在临床试验中的实际应用一直鲜见报道。本课题结合实际的临床试验数据、利用计算机模拟技术、针对适应性设计在理论与实践中的若干问题展开探索与研究,主要涉及随机化分配方案的选择与调整以及样本量再估计两个方面,具体内容包括: 1.对实现反应变量-适应性随机化的常用原则之一即RPW原则中各参数对分配比例的影响进行了研究,通过计算机模拟实验的结果发现,u对于分配比例的影响呈负反馈,即随着u的增加,两组的分配比例差别越来越小,最终趋向于等比例分配;a呈正反馈,即随着a的增加,两组分配比例的差别也越来越大;相比较而言,b对于分配比例的影响最值得关注,初始时b的增加会使得两组分配比例的差距缩小,而增加到一定程度后,则对分配的比例的影响甚微。此外模拟了两组的成功率大小对于分配比例的影响。进一步对利用参数法和瓮模型所得的分配比例进行比较发现,瓮模型在一定程度上更能够达到让更多的受试者接受更好的处理的愿望,而且在实际的操作中可行性更好。通过以上的分析验证,可为研究者在临床试验实践中选择反应变量-适应性随机化模型和确定相关参数提供指导和参考。 2.群体伦理与个体伦理已经成为临床试验设计中关于伦理学讨论的焦点,但是如何缓解二者的矛盾依然还是一个悬而未决的问题。针对这一现状,本课题利用Monte Carlo模拟实验计算组间分配比例,初步探讨了区组反应变量-适应性随机化与改变RPW(u,a,b)中的u设置两种方法用于缓解群体伦理与个体伦理的矛盾的效果并对其进行了比较,结果显示,两种方法均可以通过缓和处理组间分配比例相差的悬殊来折衷个体伦理与群体伦理之间的对立,在平均分配比例相近的情况下,两种方法对于获利偏倚的影响没有差别。这同时也提示我们,在实际的操作中,因为改变RPW(u,a,b)中u的设置比区组反应变量-适应性随机化更简便易行,且不会使将来的统计分析方法面临困境,一般可作为临床试验工作者解决这一问题的优先考虑对策。 3.按照受试者入组与出组日期,对某一治疗复发性口疮的新药Ⅱ、Ⅲ临床实验数据通过计算机模拟实现了其反应变量-适应性随机化,并验证了反应变量-适应性随机化所得的组间分配比例对某些重要的预后因素及检验效能的影响。模拟结果提示我们:①当存在较差的处理时,反应变量-适应性随机化能够将更多的受试者分配到疗效较好的处理组,更加符合伦理学的要求。②对于此试验,各处理组间的非等比例分配并没有造成某些重要预后因素的不均衡,也未曾使得检验效能有所降低。 4.模拟研究了研究周期从半年至两年,访视时间从7天到56天的各种组合下的临床试验使用瓮模型进行反应变量-适应性随机化的组间分配比例,结果表明访视时间、研究周期对于使用瓮模型进行反应变量-适应性随机化存在一定的影响,或者使得结果呈现某种趋势,但是其影响的绝对值之间差异并不是很大,这就说明对于目前我们所进行的研究周期和访视时间在此范围内的大部分临床试验,瓮模型是完全可以应用的。 5.本课题根据样本量再估计的原理及一项新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验项目的结果启示,计算了该试验Ⅲ期样本量的条件检验效能,为此项目的Ⅲ期临床试验未能够达到预期的试验结

关键词：临床试验适应性设计反应变量—适应性随机化 Friedman’s瓮模 RPW原则样本量再估计 Bootstrap模拟实验

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临床试验期中分析中的两个统计学问题

临床试验期中分析中的两个统计学问题

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作者：黄丽红南京医科大学

学位级别：博士

期中分析是指在试验正式完成前,根据事先制定的统计分析计划,对处理组间的有效性和安全性所进行的分析。期中分析能够及时监测试验的安全性,尽早确认药物的有效性,还可进行样本量的重新估计。在期中分析的这三类目的中,因安全性问题或... 详细信息

期中分析是指在试验正式完成前,根据事先制定的统计分析计划,对处理组间的有效性和安全性所进行的分析。期中分析能够及时监测试验的安全性,尽早确认药物的有效性,还可进行样本量的重新估计。在期中分析的这三类目的中,因安全性问题或药物无效而提前终止试验无可厚非,但因有效而早期终止试验仍存在争议。再者,由于盲态下样本量的再估计对统计方法的技术挑战和生存资料的特殊属性,生存资料的盲态下样本量再估计方法鲜有报道。本研究围绕期中分析目的,就现存的这两个问题展开探索。本研究的第一部分通过公式推导和模拟试验的方法考察在因有效而早期终止的临床试验中处理效应能否被准确估计。针对正态结果变量和二分类结果变量,本研究推导了实际效应和估计效应的关系式,所得不等式显示期中分析时有统计学意义的组间均数之差/率差(样本效应),大于真实组间差异(总体效应)。模拟试验的结果同样显示,期中分析时有统计学意义的组间均数之差/率差与真实组间差异的比值始终大于1,即使采用Peto,O'Brien-Fleming或Pocock法进行期中分析时的α水准校正,估计值依然明显高于真实值。另外,本研究第一部分以正态结果变量为例,尝试将基于成组序贯设计的逐段排序法应用于期中分析中因有效而早期结束试验时处理效应的估计,并通过模拟试验对所得中位无偏估计值进行评价,结果表明:该方法的校正效果对于2阶段(期中分析1次),3阶段设计(期中分析2次)并不明显,只在多阶段设计(期中分析次数≥3)的后期期中分析中显现,但存在低估真实效应的风险。因而,正态结果变量和二分类结果变量的早期终止临床试验的确存在效应高估的风险,且校正估计效应的方法并不十分完善。由此,我们并不建议对临床试验实行早期终止,不论是探索性试验还是确证性试验。本研究的第二部分尝试将EM算法应用于两组生存资料的盲态下样本量再估计过程中。基于指数分布和Weibull分布,本研究分别推导了风险比EM估计算法的E步和M步计算公式,并且通过模拟试验考察所推导EM算法的统计学属性,包括初始值设置,样本量要求,组间分配比例。另外还通过模拟试验全面考察了所推导EM算法在指数分布和Weibull分布下的估计效果。结果显示:所推导EM算法对初始值的要求并不苛刻,虽然初始值的方向将影响风险比估计值的方向,但风险比的方向并不影响样本量的估计。所推导EM算法对样本量有一定要求,真实风险比越小,所需样本量越大,在两组样本等比例分配时,EM估计效果最佳。所推导EM算法的平均估计效果较好,估计值均数接近真实值,然而单一估计结果并不稳定,呈现双峰分布。因而,本研究所推导EM算法离实际运用尚有差距,但本研究中的诸多工作可为相同研究领域的学者提供参考,避免重复工作。

关键词：临床试验期中分析早期终止效应估计逐段排序法样本量再估计 EM算法生存资料

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适应性富集设计中的亚组识别与期中分析策略研究

适应性富集设计中的亚组识别与期中分析策略研究

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作者：杨旻南京医科大学

学位级别：博士

传统的临床试验是基于预先设定的假设,且不允许在试验期间进行更改,缺乏灵活性。随着对药物作用机制研究的不断深入,传统试验设计不能满足复杂的设计需求。利用期中分析前积累的数据,对接下来的试验进行修改的适应性设计越来越受欢迎。... 详细信息

传统的临床试验是基于预先设定的假设,且不允许在试验期间进行更改,缺乏灵活性。随着对药物作用机制研究的不断深入,传统试验设计不能满足复杂的设计需求。利用期中分析前积累的数据,对接下来的试验进行修改的适应性设计越来越受欢迎。靶向治疗只对拥有特定肿瘤标志物的患者有益,精准医学可以根据患者分子谱和基线特征进行靶向治疗。这类制剂的临床试验需要确定适当的敏感人群。适应性富集设计可以在试验期间对人群进行调整,对于人群特应性药物研究来说更加灵活。多项研究显示,特定生物标志物与治疗结果高度相关。绝大多数生物标志物都是连续性变量,当试验考虑富集时,需要先对连续性生物标志物进行精准分割,以划分敏感人群和非敏感人群。由于全人群包含了敏感亚组人群,全人群的疗效估计可能会由于较高的亚组疗效而被高估,因此在人群重叠的情形下需要探索更高效的期中分析策略。此外,由于期中分析时只有疗效超过界值的人群才会被选择作为下一阶段的目标人群,所以通常伴随着人群疗效的高估,这种高估可能会导致样本量再估计后依旧满足不了最终的检验效能。本研究首先提出了一种新的连续性生物标志物阈值选择策略,并通过软件模拟,评估了不同亚组识别方法的表现性能;然后基于模拟试验系统地评价了不同期中分析指标和策略在适应性富集设计下的表现;最后探究基于条件矩估计调整后的疗效估计值对样本量再估计的影响。全文结构如下:第Ⅰ部分:提出一种基于连续性生物标志物的亚组阈值确定策略。模型和效用函数识别出模糊亚组后,采取最小值法、分位数法以及加权约登指数法确定精确边界。模拟试验评价了三种方法的亚组识别能力,研究结果表明:加权约登指数法相较于最小值法和分位数法表现稳定,亚组精确识别率高于其他两种方法。进一步评价了将加权约登指数法识别出的亚组应用于下一阶段试验后的检验效能,研究结果表明:无论是否考虑无效终止,在亚组中试验都可以显著提高试验的检验效能。第Ⅱ部分:将条件检验效能、贝叶斯预测效能和贝叶斯预测概率三种期中决策指标用于适应性富集设计的无效终止。提出同时考虑目标亚组与非目标亚组疗效的期中分析策略,并将其与传统仅基于目标亚组疗效的期中分析策略比较。研究结果表明:贝叶斯预测效能不依赖于预设的疗效差异,且受先验信息影响较小,表现较为稳定;当信息时间较小时,3种指标预测效果均不稳定。同时考虑目标亚组与非目标亚组疗效的期中分析策略,在仅亚组有效且亚组人群占比较高时可以显著提高期中决策的正确率,亚组与全人群均有效时也不会损失太多检验效能。第Ⅲ部分:提出一种新的基于调整疗效估计的适应性富集设计样本量再估计方法,在期中分析决定下一阶段入组人群后,基于条件矩估计调整目标人群效应,评价调整后效应值与真实值的偏倚,并与传统的样本量再估计方法比较。研究结果表明:调整后的效应值小于观察值,且与真实值偏差较小。基于校正效应值样本量再估计可以提高试验在选中人群中的检验效能。

关键词：适应性富集设计亚组识别期中分析无效终止样本量再估计

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适应性临床试验中EDC平台构建与模拟预测评价方法研究

适应性临床试验中EDC平台构建与模拟预测评价方法研究

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作者：蒋志伟第四军医大学

学位级别：硕士

适应性设计由于其灵活可变的优势一直是生物统计学家关注和研究的热点。特别是近年来,随着计算机和网络技术的发展,阻碍适应性设计应用的诸多障碍得以解除,其在新药临床试验中开始得到广泛应用,其优势亦日益得到各国药政机构、申报者和... 详细信息

适应性设计由于其灵活可变的优势一直是生物统计学家关注和研究的热点。特别是近年来,随着计算机和网络技术的发展,阻碍适应性设计应用的诸多障碍得以解除,其在新药临床试验中开始得到广泛应用,其优势亦日益得到各国药政机构、申报者和试验研究者等的重视。交互式语音应答系统、电子数据捕获、临床试验模拟预测评价被称为促进适应性设计在临床试验中得以应用的三大关键技术。交互式语音应答系统和基于Web的中央随机化系统可以利用电话和Internet网络即时通知研究者试验药物的随机编号,为适应性设计中调整随机分配方案提供可能性。电子数据捕获平台的应用不仅可以缩短试验时间,及时获得高质量的试验数据,从而满足适应性设计的要求,而且能够降低试验成本,提高试验效率,保证整个试验的可靠性。而临床试验模拟预测评价系统可以在适应性临床试验开始前即对整个试验流程以及可能出现的想定进行计算机模拟,并对可能出现的结果进行预测和评价以指导研究者和生物统计人员选择最优的方案设计,以达到优化试验设计、提高试验成功把握度的目的。 EDC系统是促进适应性设计在新药临床试验中的关键技术,它的优劣直接关系到适应性临床试验的实施和质量。而EDC系统构建的难点在于如何解决e-CRF设计的可复用性问题,即在设计不同临床试验病例报告表时,如何充分利用它们之间的共性以提高e-CRF设计的效率。此外,适应性设计在临床试验中的应用也要求临床试验模拟预测评价系统的研究和开发,而该系统得以构建开发的基础在于模拟预测评价方法的研究。基于以上考虑,本课题适应性临床试验中需要的EDC系统构建策略和两阶段适应性设计的模拟预测评价方法展开研究。具体研究内容如下: (1)基于结构化病例报告表的EDC系统构建策略系统分析我国新药临床试验中病例报告表结构化的特点。并根据这一特点,分别建立临床试验通用数据库模型和e-CRF元数据库以解决e-CRF设计的可复用性问题。采用EAV数据结构和传统关系型数据结构联合构建的通用数据库模型不依赖于临床试验收集指标的变化而变化,具有通用性的特点。这大大简化了每个临床试验中e-CRF数据库的建立,解决了EDC系统数据库的可复用性。而由XML文档、XSL模板文档和JavaScript核查文件共同组成的e-CRF元数据库,记录了临床试验指标的数据类型、Web页面表现格式、逻辑核查条件、分类变量取值选项以及指标注释等相关属性。利用e-CRF元数据库搭建整个病例报告表的XML文档和XSL文档可以较为方便实现病例报告表Web录入页面的自动生成。此外,在EDC系统构建中,XML语言不仅用来建立e-CRF元数据库,而且在e-CRF与EDC系统数据库之间作为中间载体实现数据的存储与读取。这一方面可以方便实现EDC系统与中央随机化、不良事件的监测与报告等其它系统之间的数据传输,增强系统本身的兼容性,为不同系统之间的整合和集成一体化工作奠定基础;另一方面,以XML数据文件作为数据传输的中间载体,可以重复利用Web页面XSL文档,提高代码使用效率,做到“一处编写,多处重用”。 (2)两阶段适应性设计模拟预测评价方法研究以二分类资料的两阶段适应性双臂试验为例,在试验方案的设计阶段即采用Monte Carlo模拟方法,对试验中可能出现的多种想定以及所做出的适应性调整进行计算机模拟,并对可能出现的结果进行预测评价以选出最优的试验参数α1、α0、α2和第二阶段样本量方案。这种模拟预测评价方法允许在期中分析时根据已有数据信息调整第二阶段样本量,提高试验的灵活性,而且在试验方案中即对可能做出的样本量调整进行预计划,更大程度维持了试验的完整性,提高了试验质量。并根据新药临床试验的实际,考虑可能出现的最大样本量限制、两组不等样本量、终点变量为正态分布或生存数据等其它分布类型时,对两阶段适应性设计的模拟预测评价方法进行进一步拓展。此外,模拟比较了两阶段适应性设计中多种全面分析方法,发现两阶段合并数据分析的方法不仅可以保持较高的总检验效能,而且通过采用加法原则能够对总I类错误较好的控制。而在两阶段p值合并分析的几种方法中,INM法和MSP法虽然总检验效能明显高于Bauer-K?hne法,但总I类错误不能得到很好的控制,出现明显的alpha膨胀现象。而Bauer-K?hne法虽然在总检验效能方面存在劣势,但总I类错误仅略高于0.05,在可接受范围内。本文通过对基于结构化病例报告表的EDC构建策略和两阶段适应性设计的模拟预测评价方法,为EDC平台和临床试验模拟预测评价系统的构建打下理论和算法基础,以进一步促进适应性临床试验在我国的应用。

关键词：电子数据捕获适应性设计电子病例报告表通用数据库模型 e-CRF元数据库 Monte Carlo模拟样本量再估计总检验效能总I类错误期望样本量

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