检索结果-内蒙古大学图书馆

中国新药杂志 2016年第12期25卷 1343-1347页

作者：张勇郭胜亚邓中平李春启杭州环特生物科技股份有限公司上海中医药大学药物安全评价研究中心长三角绿色制药协同创新中心

该文介绍了斑马鱼模型的特点及其在中药毒性靶器官研究中的应用,重点介绍了在急性毒性、肝脏毒性、心血管毒性、肾脏毒性和神经毒性研究等方面的应用,系统分析了斑马鱼这一新型模式动物在中药毒性靶器官研究中的优势及其独特价值,以期... 详细信息

该文介绍了斑马鱼模型的特点及其在中药毒性靶器官研究中的应用,重点介绍了在急性毒性、肝脏毒性、心血管毒性、肾脏毒性和神经毒性研究等方面的应用,系统分析了斑马鱼这一新型模式动物在中药毒性靶器官研究中的优势及其独特价值,以期为推动中药毒性研究与安全性评价提供新的思路与方法。

关键词：斑马鱼中药毒性毒性靶器官

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斑马鱼模型评价溴氰菊酯的潜在健康风险——毒性靶器官及其毒理机制研究

斑马鱼模型评价溴氰菊酯的潜在健康风险——毒性靶器官及其毒理机...

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作者：刘洪翠浙江大学

学位级别：博士

溴氰菊酯(Deltamethrin,DTM)是目前杀虫活性最高的拟除虫菊酯类农药之一,广泛应用于农业生产和储粮害虫防治中。本论文开发了农药靶器官毒性鉴定和系统评价的系列模型,确定了DTM对斑马鱼的直接损伤靶器官和间接损伤靶器官,并初步探索了... 详细信息

溴氰菊酯(Deltamethrin,DTM)是目前杀虫活性最高的拟除虫菊酯类农药之一,广泛应用于农业生产和储粮害虫防治中。本论文开发了农药靶器官毒性鉴定和系统评价的系列模型,确定了DTM对斑马鱼的直接损伤靶器官和间接损伤靶器官,并初步探索了DTM诱发直接靶器官损伤的分子机制,主要研究结果如下:(1)DTM对斑马鱼的主要毒性靶器官包括神经系统、脊索、免疫系统、心血管系统和肝肾脏系统。其中神经系统、脊索和免疫系统为直接靶器官,心血管系统,肝肾脏系统和鳔为间接靶器官。(2)神经系统是DTM的主要和首要毒性靶器官。神经毒性主要表现为自主运动先增加后减少,反应和逃避能力下降(甚至消失),肌肉抽搐/痉挛以及“癫痫样”瞬时快速行为异常,总运动量和快速运动量增加,光反应能力下降,“黑暗-光照”周期中的游动节律和速度模式异常,神经细胞凋亡以及脑部组织学改变,以上毒性效应均呈现明显的浓度依赖性。(3)DTM直接诱发斑马鱼脊索损伤,并呈现浓度相关性;脊索损伤进一步加重了神经毒性反应,这可能是一直以来发现的DTM对鱼高毒,对人和哺乳动物低毒的主要原因。在相同DTM浓度暴露下,斑马鱼胚胎神经系统比脊索反应更加敏感。(4)DTM诱发的免疫系统异常表现为低浓度(最大无毒性作用浓度)免疫激活(保护)作用,高浓度免疫抑制(损伤作用)。其中免疫抑制作用表现为免疫细胞形成抑制(中性粒细胞、巨噬细胞、T/B细胞)和免疫功能抑制(巨噬细胞吞噬功能,白细胞呼吸爆发功能,以及斑马鱼宿主抵抗力),并伴随诱发体内ROS产生和肠壁黏膜组织细胞病理学改变。(5)DTM诱发的心血管毒性、肝肾脏毒性和鳔损伤主要发生于濒死和致死浓度,且发生于神经毒性之后,为继发性毒性。心血管毒性主要表现为心动过缓,心包水肿、SV-BA间距增加、血流动力学改变,体内红细胞数量减少以及心脏组织学改变。肝脏毒性表现为肝脏轻度变性和萎缩以及卵黄囊吸收延迟。肾脏毒性表现为肾性水肿和肾小球滤过功能抑制。鳔损伤主要表现为不发育或发育不完全。(6)整体斑马鱼转录组测序结果显示DTM诱发的差异表达基因(913个)主要参与激活斑马鱼免疫保护反应和蛋白质加工过程。前20位差异表达基因功能定位分析显示DTM除了诱发斑马鱼神经系统和脊索损伤外,主要激活了斑马鱼体内代偿保护作用,表现为免疫保护作用(15个基因)、神经保护作用(3个)、神经系统乳酸供能(1个)和体内供氧(1个)增加等。(7)DTM诱发脊索损伤的初步分子机制主要通过上调Ⅱ型胶原蛋白分泌相关基因和下调Ⅱ型胶原蛋白交联关键酶赖氨酰氧化酶基因的表达,干扰了Ⅱ型胶原蛋白的运输/分泌和交联过程,导致非交联状态Ⅱ型胶原蛋白在斑马鱼脊索位置聚集,破坏了脊索细胞外基质的稳定性和生物学功能。综上所述,本研究基于斑马鱼活体开发了农药靶器官毒性鉴定和评价的系列模型,并初步证实了斑马鱼在农药人体健康风险评价中应用的可行性,为农药的人体健康风险评价提供了新的途径和方法。

关键词：斑马鱼溴氰菊酯毒性靶器官脊索损伤神经毒性 Ⅱ型胶原蛋白

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炒黄川楝子的毒性靶器官及其相关作用机制的研究

炒黄川楝子的毒性靶器官及其相关作用机制的研究

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作者：向晓雪成都中医药大学

学位级别：硕士

目的:本课题旨在于研究炒黄川楝子乙醇提取物(CLZ)毒性作用的靶器官，并探讨其相关毒性作用机制。 　　方法:通过进行CLZ大鼠长期毒性实验，寻找CLZ的毒性靶器官，把握相关剂量的毒性作用情况，通过热板法，光电法，... 详细信息

目的:本课题旨在于研究炒黄川楝子乙醇提取物(CLZ)毒性作用的靶器官，并探讨其相关毒性作用机制。 　　方法:通过进行CLZ大鼠长期毒性实验，寻找CLZ的毒性靶器官，把握相关剂量的毒性作用情况，通过热板法，光电法，电刺激等，观察CLZ对于小鼠感觉神经的影响，测算出热痛阈值，以及A-δ纤维、C纤维的兴奋幅度值，易化幅度值;通过测定大鼠坐骨神经的神经传导速度，研究CLZ对大鼠坐骨神经的影响;其次通过进行CLZ小鼠迟发型变态反应实验研究CLZ对机体免疫的影响，通过测定CLZ大鼠的肾上腺维生素C的含量，观察肾上腺及下丘脑-腺垂体-皮质轴(HPA)分泌情况，从而探讨CLZ对机体神经内分泌免疫网络的影响。 　　结果:长期毒性试验显示，CLZ6.0g/kg会引起大鼠体重增长缓慢，自主活动减少;使大鼠的网织红细胞数、MCV、MCH、PDW减少，RDW值显著升高，与对照组相比有显著性差异(P＜0.01); CLZ6.0g/kg组的AST、ALT值与对照组相比，明显升高，有显著性差异(P＜0.01);CLZ6.0g/kg组的ALB、A/G值与对照组相比，明显降低，有显著性差异(P＜0.01); CLZ6.0g/kg使大鼠的肝指数、肾指数及肾上腺指数明显升高，脾指数与胸腺指数与对照组相比明显降低(P＜0.05); CLZ12.0g/kg及CLZ2.0g/kg可导致大鼠肾上腺组织中的维生的含量升高，与对照组相比有显著性差异;CLZ可使大鼠皮质醇含量降低，促肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素释放激素含量升高，但无统计学意义。CLZ6.0g/kg组的病理检查结果中发现样本中出现胸腺萎缩，颌下腺、舌下腺及腮腺萎缩，以及骨骼肌肌纤维坏死，骨髓细胞减少;雄性动物的睾丸出现精子滞留的现象。有一只雌性动物的肝脏有空泡形成。CLZ6.0g/kg组的电镜检查结果中发现大鼠的肾小管皮质细胞核染色质聚集，线粒体肿胀，嵴溶解消失;肾小球上皮细胞肿胀，内皮细胞核染色体聚集，足突消失，结构模糊;肾上腺线粒体管状嵴部分消失，细胞核染色质分别不均，脂滴增多;坐骨神经神经髓鞘纤维脱髓鞘，雪旺氏细胞减少。CLZ12.0g/kg组坐骨神经银染色雪旺氏细胞计数结果显示，CLZ可显著性减少雪旺氏细胞数目。 　　CLZ8.0g/kg及CLZ2.0g/kg均能引起小鼠的胸腺指数降低;CLZ12.0g/kg灌胃7天后，大鼠肾上腺中维生素C的含量与对照组相比显著性升高，有显著性差异(P＜0.01); CLZ可以增大小鼠的热痛阈值及尾痛阈值;CLZ12.0g/kg灌胃7天后可延缓大鼠MSCN，与对照组相比，有显著性差异(P＜0.01)。 　　结论:CLZ的主要作用器官为肝、肾、胸腺、脾、肾上腺。对造血系统、免疫系统及神经系统都有影响。一方面CLZ可以降低小鼠的痛觉敏感性，降低大鼠的坐骨神经传导速度，这些作用可能与其能够减少雪旺氏细胞的数目有关;另一方面CLZ可升高大鼠的肾上腺指数，其作用机制可能与促进CRH及ACTH分泌，使肾上腺皮质增生有关，其详细机理还有待进一步研究。

关键词：炒黄川楝子乙醇提取物毒性靶器官动物实验发病机制

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复元醒脑汤的急性毒性研究

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时珍国医国药 2025年第7期36卷 1201-1206页

作者：贺晨明周爽邓玮朱亮彭伟张文张润泽崔夏雨方邦江上海中医药大学附属龙华医院上海200032 上海中医药大学针灸推拿学院上海201203 上海中医药大学附属急危重症研究所上海200032 陕西中医药大学第一临床医学院陕西咸阳712046

目的评估复元醒脑汤对小鼠的急性毒性,探索可能的毒性靶器官,为临床应用提供安全性理论依据。方法根据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》,对复元醒脑汤进行急性毒性研究。实验分为预实验和正式实验两个阶段,采用SPF级KM系... 详细信息

目的评估复元醒脑汤对小鼠的急性毒性,探索可能的毒性靶器官,为临床应用提供安全性理论依据。方法根据《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》,对复元醒脑汤进行急性毒性研究。实验分为预实验和正式实验两个阶段,采用SPF级KM系小鼠进行灌胃给药,观察小鼠的生理状态、体重变化、血液学和生化指标以及主要脏器的病理学变化。结果在预实验中,复元醒脑汤未引起小鼠死亡,无法确定半数致死量(LD50)。在正式实验中,复元醒脑汤的最大耐受量(MTD)为4.9g/kg。小鼠在最大剂量下,体重增长正常,血液学和生化指标无显著性差异,病理学观察显示心脏、肝脏及脑组织有轻微毒性,但未影响小鼠的生长发育和主要生理功能。结论复元醒脑汤对小鼠的急性毒性较小,其毒性靶器官可能为心脏、肝脏和脑组织。在临床使用的安全剂量范围内,复元醒脑汤是安全的。

关键词：复元醒脑汤急性毒性最大耐受量毒性靶器官安全性评估

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T12靶器官毒理学

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第S1期27卷 237-243页

T12.1肾脏毒理郁红,冯怡,朱琳,周天胜,王蕾,郑艳生,张秀娟,杨秀英(苏州药明康德新药开发有限公司,江苏苏州215104)摘要:对于治疗疾病的药物,肾是一个比较常规的毒性靶器官,它对药物及环境化合物的毒性作用极其易感,主要原因在于它有较... 详细信息

T12.1肾脏毒理郁红,冯怡,朱琳,周天胜,王蕾,郑艳生,张秀娟,杨秀英(苏州药明康德新药开发有限公司,江苏苏州215104)摘要:对于治疗疾病的药物,肾是一个比较常规的毒性靶器官,它对药物及环境化合物的毒性作用极其易感,主要原因在于它有较高的血流/体重比,以及通过逆流机制对尿液及尿液组成(包括药物和化学物)独特的浓缩功能,尤其在供试品使用剂量较高的安全性评价实验。

关键词：环境化合物毒性靶器官体重比安全性评价江苏苏州杨秀英肾脏毒

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活心丸对小鼠的急性毒性研究

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中国药物警戒 2021年第10期18卷 924-929页

作者：莫尊汇陈美先王鹏程王羚郦廖弈秋李泽华广州中医药大学中医药数理工程研究院广东广州510006 东莞广州中医药大学中医药数理工程研究院广东东莞523808 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂药研所/广东省化学药原料与制剂关键技术研究企业重点实验室广东广州510515 长沙市中心医院湖南长沙410004

目的观察活心丸对小鼠的急性毒性。方法因未能测得半数致死量(LD50),故采用最大耐受量(MTD)试验。取SPF级KM小鼠80只,雌雄各半,随机分为空白对照组和给药组,24 h内单次经口给药,给药组给予3.5 g/kg活心丸药液,对照组给予等体积生理盐水... 详细信息

目的观察活心丸对小鼠的急性毒性。方法因未能测得半数致死量(LD50),故采用最大耐受量(MTD)试验。取SPF级KM小鼠80只,雌雄各半,随机分为空白对照组和给药组,24 h内单次经口给药,给药组给予3.5 g/kg活心丸药液,对照组给予等体积生理盐水。给药后密切观察小鼠一般情况,连续观察14 d,于给药前和给药后1、3、5、8、14 d记录小鼠体质量、摄食量及饮水量。给药后1 d及14 d各组雌雄分别取10只,摘除眼球采血,检测血常规及血液生化指标,解剖观察各脏器,取心、肝、脾、肺、肾,称重并计算脏器指数,制作HE切片,进行病理学检查。结果给药后3 h内给药组小鼠出现中毒症状,表现为运动失调、精神萎靡、俯卧抽搐、呼吸急促,第2天给药组小鼠恢复正常。给药1 d后给药组雄鼠摄食量较对照组明显下降(P<0.05),给药后3 d各组摄食量无明显变化。与对照组比较,给药组体质量、饮水量、脏器指数、血常规及血液生化指标均无显著性差异(P>0.05)。组织病理学显示给药组心脏心外膜及肝脏中央静脉出现炎性细胞浸润,且肝细胞轻度空泡化。结论小鼠口服给药活心丸的最大耐受量为3.5 g/kg,为60 kg成人每日用药剂量的1 750倍,证明口服活心丸毒性较小,安全性良好。

关键词：活心丸急性毒性最大耐受量小鼠毒性靶器官

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致癌染料的生理毒性及分子机制研究

致癌染料的生理毒性及分子机制研究

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作者：沈兵浙江大学

学位级别：博士

中国已成为全球纺织品和服装主要的生产和消费国,产量约占全球的三分之一。染料是纺织服装生产中不可或缺的重要原料,年消耗量约100万吨。除了纺织品的染色和印花外,染料还应用于皮革、纸张、塑料、橡胶、油漆、食品等许多部门。然而,... 详细信息

中国已成为全球纺织品和服装主要的生产和消费国,产量约占全球的三分之一。染料是纺织服装生产中不可或缺的重要原料,年消耗量约100万吨。除了纺织品的染色和印花外,染料还应用于皮革、纸张、塑料、橡胶、油漆、食品等许多部门。然而,随着社会发展,世界各国对绿色环保的要求愈来愈高,很多染料因被证明具有毒性而被禁止或限制使用。欧洲生态纺织品标准Oeko-Tex Standard100将酸性红26 （Acid Red 26）、碱性红9（Basic Red 9）、碱性紫14 （Basic Violet14）、直接黑38 （Direct Black 38）、直接蓝6 （Direct Blue 6）、直接红28 （Direct Red 28）、分散蓝1 （Disperse Blue 1）、分散橙11 （Disperse Orange 11）和分散黄3 （Disperse Yellow 3）九种染料分类为直接“致癌染料”并禁用。然而,目前除了欧洲生态纺织品标准将其列为禁用物质外,其他国家大多数末将其列为禁用物质。其中碱性紫14、直接红28和酸性红26的毒性至今未见报道。本论文利用斑马鱼模式动物对上述九种染料的急性毒性进行了评价和比较;对目前还没有毒性报道的三种染料（碱性紫14、直接红28和酸性红26）的发育毒性进行了研究,并以酸性红26为对象进一步研究了酸性红26的心血管毒性及其对基因表达的影响;最后,选择了三种染料中毒性最大的碱性紫14,研究了它的肝毒性及其分子机制。1.对9种染料的急性毒性进行了评价和比较。通过斑马鱼急性毒性实验,获得了9种染料的MNLC（最大非致死浓度）、LC1o（10%致死浓度）及LC50（50%致死浓度）。酸性红26、碱性红9、碱性紫14、直接黑38、直接蓝6、直接红28、分散蓝1、分散橙11和分散黄3的LC5o分别为：（2500～2800） μg/mL.53.69 μg/mL、60.63 μg/mL、（2000～2500） μg/mL、（1500～2000） μg/mL、476.84μg/mL、 224.43 μg/mL、210.29 μg/mL和755.72μg/mL。所以9种染料按LCso排列的毒性大小如下：碱性红9＞碱性紫14＞分散橙11＞分散蓝1＞直接红28＞分散黄3＞直接蓝6＞直接黑38＞酸性红26。2.对目前还没有毒性报道的碱性紫14、直接红28和酸性红26的发育毒性进行了研究,并以酸性红26为对象进一步研究了酸性红26的心血管毒性及其对基因表达的影响。碱性紫14的发育毒性主要有：卵黄囊吸收延迟（表现为卵黄囊的面积比对照组大）、鳔发育异常（表现为鳔未发育,或者发育不完全,从而导致鳔体积变小）、肠道发育异常（表现为肠道褶皱缺失或比对照组少）、肝脏发育毒性（表现为肝脏变小和肝脏部位发黑）、发生率比较低的心血管毒性（表现为心包水肿）;直接红28的发育毒性主要有：卵黄囊吸收延迟、鳔发育异常、肠道发育异常、发生率比较低的心血管毒性和肝脏毒性;酸性红26的发育毒性主要有：卵黄囊吸收延迟、发生率比较低的心血管毒性和鳔发育异常。尽管低浓度时酸性红26导致的心血管毒性发生率比较低,但浓度大于450 μg/mL时,酸性红26诱发心血管毒性的发生率显著上升。浓度越高,处理时间越长,发生频次及程度越高。心血管毒性实验结果显示,3000 μg/mL及3500 μg/mL浓度组均可导致斑马鱼心血管毒性,表现为斑马鱼心包水肿、心率减慢及血流变慢,4000 μg/mL浓度组斑马鱼在实验观察终点（3dpf）全部死亡。酸性红26导致Nkx2.5基因表达显著上调和GATA4基因表达显著下调。3.对碱性紫14的肝毒性及其分子机制进行了研究。肝毒性实验结果显示,碱性紫14诱发肝毒性,主要表现为卵黄囊吸收延迟、肝萎缩（面积变小）和肝变黑（透明度下降）。随着浓度的递增,肝毒性增强,呈剂量效应。肝脏组织切片显示碱性紫14对斑马鱼肝脏毒性显著,染料处理组肝脏组织损伤严重,伴有炎症、肝细胞坏死、反应性细胞核增大以及纤维增生。碱性紫14导致GCLC、 HSP70、NQO-1基因表达上调,但对VTG基因表达没有显著影响。实验结果显示,1/10 MNLC、1/3MNLC、MNLC和LC10四个浓度的碱性紫14处理组ROS相对水平（与空白对照组相比）分别为119%、118%、187%和308%,还原型GSH的含量分别是1.06、1.04、0.92和0.90μmol/尾斑马鱼（空白对照组GSH的含量为1.02μmol/尾斑马鱼）。碱性紫14使斑马鱼体内ROS水平升高,还原型GSH含量下降,表明碱性紫14导致斑马鱼体内氧化应激。由于碱性紫14能够诱导斑马鱼体内ROS水平升高,GCLC、HSP70和NQO-1基因表达升高,以调控体内ROS水平。彗星电泳实验表明,四个浓度的碱性

关键词：碱性紫14 酸性红26 斑马鱼急性毒性毒性靶器官心血管毒性肝毒性分子机制

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TR长期毒性和神经毒性机制研究

TR长期毒性和神经毒性机制研究

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作者：王洁第二军医大学

学位级别：硕士

目的:观察TR注射液连续给药大鼠和Beagle犬后对机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆性,找到无毒性反应剂量,为临床设计人用剂量和主要观察指标提供参考。方法:健康SD大鼠80只按体重随机分为0、25、50、100 mg/k... 详细信息

目的:观察TR注射液连续给药大鼠和Beagle犬后对机体产生的毒性反应及其严重程度、主要毒性靶器官及损害的可逆性,找到无毒性反应剂量,为临床设计人用剂量和主要观察指标提供参考。方法:健康SD大鼠80只按体重随机分为0、25、50、100 mg/kg四个剂量组,每组20只,雌雄各半,腹腔注射;健康Beagle犬26只按体重分为0、5、15、45 mg/kg四个剂量组,其中0、5、15 mg/kg组每组6只动物、45 mg/kg组8只动物,雌雄各半,静脉注射给药。每周周一至周六给药,连续给药90天,恢复期为30天。在给药后1小时内监测动物的一般症状及相关指标如食量、体重、呼吸、肛温、瞳孔等。大鼠在给药后第90天（d90,停药期）和第120天（d120,恢复期）每组各1/2大鼠采血测定各组动物的红细胞计数、血红蛋白定量、红细胞压积、红细胞平均容积、红细胞平均血红蛋白容量、红细胞平均血红蛋白浓度、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、大未染色细胞、网织红细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间及血浆纤维蛋白原等血液学指标以及测定血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆固醇、甘油三脂、肌酸磷酸激酶,血清钙、磷、血清钾、钠和氯等血液生化指标。犬在给药前、给药后第45天、第90天和第120天检测心率、P波电压、P-R间期、R波电压、QRS时间、ST段、T波电压和QT间期等心电图指标;红细胞计数、血红蛋白定量、红细胞压积、红细胞平均容积、红细胞平均血红蛋白容量、红细胞平均血红蛋白浓度、血小板计数、白细胞计数、白细胞分类、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、大未染色细胞、网织红细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间及血浆纤维蛋白原等血液学指标;血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆固醇、甘油三脂、肌酸磷酸激酶,血清钙、磷、血清钾、钠和氯等血液生化指标;测试尿液葡萄糖、蛋白质、胆红素、尿胆原、pH、比重、红细胞、酮体、亚硝酸盐和白细胞等尿液指标。在给药后第90天和第120天分别对每组各1/2的动物剖检,进行组织病理学检查及骨髓细胞计数分类。结果:1. TR注射液25 ~ 100 mg/kg连续ip大鼠90天毒性试验:（1）100 mg/kg剂量时对雌性大鼠体重增长有轻微影响。（2）对大鼠血液学指标未见明显影响。（3） 100 mg/kg剂量时可使雌性大鼠d90的肌酐明显升高。（4）对骨髓系统无明显毒性作用。（5）对大鼠主要脏器的绝对重量和相对重量无明显影响。未观察到药物对心、肝、肾、肺、脑等实质器官有显著的毒性作用。（6）对给药部位无局部刺激作用。2. TR注射液5 ~ 45 mg/kg iv Beagle犬90天毒性试验:（1）剂量达45 mg/kg时,给药期间动物四肢僵直、站立不稳、侧卧、流涎、呕吐（胃内容物）、排便、部分动物嚎叫、角弓反张（2只）,逐渐安静,1 h左右均可恢复。提示TR对动物消化系统、神经系统和内分泌系统有毒副作用,但作用可逆。药物对Beagle犬体重、肛温、呼吸和瞳孔无明显影响。（2）对ECG无明显影响。（3）对血液学指标无明显影响。（4）对血液生化指标无明显影响。（5）对尿液指标无影响。（6）对骨髓系统无明显毒性作用。（7）病理学检查未发现药物对Beagle犬有明显毒性损伤的形态学证据,无明显血管和肌肉刺激性。结论:（1）TR注射液25 ~ 100 mg/kg连续ip大鼠90天,安全剂量为50 mg/kg,毒性剂量为100 mg/kg,毒性靶器官为消化系统和泌尿系统（肾脏）,但毒性作用均为功能性的且可逆;（2）TR注射液5 ~ 45 mg/kg iv Beagle犬90天,中毒剂量为15 mg/kg,严重中毒剂量为45 mg/kg,毒性靶部分为消化系统、神经系统和内分泌系统,但毒性作用均为功能性的且作用可逆。目的:结合TR注射液90天Beagle犬长期毒性试验进行,对Beagle犬中脑组织进行全基因组变化研究,找到TR神经毒性反应的可能机制。方法:取8只受试犬的中脑组织（停药期0 mg/kg剂量组3只,停药期45 mg/kg剂量组4只,恢复期45 mg/kg剂量组1只）,提取细胞中的RNA,标记并扩增后与基因表达谱芯片进行杂交,经扫描分析筛选出表达差异的基因,对部分有表达差异的基因进行实时定量PCR（Real-time PCR, RT-PCR）基因验证和免疫印迹法（Western Blot, WB）蛋白验证。结果:（1）芯片杂交

关键词： TR 毒性靶器官长期毒性安全剂量中毒剂量 TR 毒性机制基因芯片神经毒性信号通路

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YXCK的临床前毒理学和毒代动力学研究

YXCK的临床前毒理学和毒代动力学研究

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作者：蒋婀娜山东农业大学

学位级别：硕士

YXCK是兰索拉唑右旋对映异构体的注射用制剂,为质子泵抑制剂。本研究通过啮齿类动物单次给药和重复给药毒性试验及毒代动力学试验,观察YXCK可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性;判断毒性靶器官或靶组织;并研究其毒代... 详细信息

YXCK是兰索拉唑右旋对映异构体的注射用制剂,为质子泵抑制剂。本研究通过啮齿类动物单次给药和重复给药毒性试验及毒代动力学试验,观察YXCK可能引起毒性反应的性质、程度、量效和时效关系及可逆性;判断毒性靶器官或靶组织;并研究其毒代动力学特征,了解毒性研究中暴露剂量与毒理学结果之间的关系;为药物研发与临床使用提供必要参考。本研究包括两部分试验,ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验及SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究。ICR小鼠单次静脉注射给予YXCK毒性试验,共设5组,溶媒对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(150 mg/kg/天),尾静脉推注给药,给药1次,药后连续观察14天。研究结果表明,在本试验条件下,YXCK75、100、150 mg/kg剂量组动物,药后30 min内观察开始出现毒性症状,主要表现为步态不稳、俯卧、翻正反射消失,给药后4 h基本恢复;YXCK150 mg/kg剂量组和注射用兰索拉唑组给药后30 min内部分动物死亡;恢复期内注射部位出现水肿、焦痂,刺激性的严重程度与供试品浓度相关。YXCK单次尾静脉推注给予ICR小鼠,最大耐受剂量(MTD)为100 mg/kg;与150 mg/kg注射用兰索拉唑的单次给药毒性进行比较,未见YXCK对小鼠的毒性反应增加。SD大鼠连续28天静脉注射给予YXCK毒性试验及毒代动力学研究,毒性试验组及毒代卫星组均分5组,给予相同剂量的受试物,对照组给予氯化钠注射液,受试物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的剂量给药,对照药品组给予注射用兰索拉唑(45 mg/kg/天),尾静脉缓慢推注给药,每天给药1次,连续给药28天,停药后恢复性观察28天。给药期结束和恢复期结束毒性试验组每组分别取20、10只大鼠(雌雄各半)进行血液学指标、凝血指标、血清生化学指标和尿液分析检查,安乐死后进行大体解剖观察、脏器称重及组织病理学检查。各毒代试验组大鼠分别于首次、末次给药前及给药后不同时间点采集血样进行毒代检测并进行毒代参数分析。毒性试验结果显示:45 mg/kg YXCK剂量组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;随着给药期延长,部分大鼠鼻部和/或眼部出现分泌物(红色);45 mg/kg注射用兰索拉唑组大鼠给药后即刻自主活动减少、流涎;15、45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组部分大鼠尾部出现刺激性。5 mg/kg组动物未见毒性反应。YXCK 5～45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠给药28天后,体重、摄食量、血液学、凝血、血清生化和尿液分析等指标,均未见与供试品相关的毒性反应。YXCK 15、45 mg/kg剂量组及注射用兰索拉唑组大鼠28天给药期结束可见胸腺重量及系数降低,组织病理学检查发现45 mg/kg YXCK剂量组及注射用兰索拉唑组动物的胸腺皮质萎缩(皮质淋巴细胞减少),但恢复期末均得到良好恢复。毒代动力学研究结果显示:YXCK 5～45 mg/kg剂量下,YXCK暴露量随剂量基本呈比例增加,大鼠连续给药28天,药物无蓄积,雌雄大鼠暴露量之间无性别差异。注射用兰索拉唑雌性大鼠体内的暴露量高于雄性大鼠。以右兰索拉唑计,YXCK首末次给药大鼠的暴露量基本上是注射用兰索拉唑组的2倍。SD大鼠连续28天静脉注射给予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官为胸腺;与注射用兰索拉唑的毒性比较,在右兰索拉唑近2倍暴露量的情况下,未见毒性增加;YXCK对大鼠的最大耐受剂量(MTD)为45 mg/kg,最大未观察到作用剂量(NOEL)为5 mg/kg。

关键词：质子泵抑制剂毒性靶器官重复给药毒代动力学胸腺

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KCN慢性毒性及神经毒性机制研究

KCN慢性毒性及神经毒性机制研究

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作者：姚欣第二军医大学

学位级别：硕士

第一部分KCN慢性毒性研究目的：观察KCN连续灌胃对Wistar大鼠的慢性毒性反应及其对各组织器官的损害程度、主要毒性靶器官及损害的可逆性，找到慢性毒性反应的有效剂量，为慢性氰化物中毒提供数据。方法：健康Wistar大鼠60只按体重随机... 详细信息

第一部分KCN慢性毒性研究目的：观察KCN连续灌胃对Wistar大鼠的慢性毒性反应及其对各组织器官的损害程度、主要毒性靶器官及损害的可逆性，找到慢性毒性反应的有效剂量，为慢性氰化物中毒提供数据。方法：健康Wistar大鼠60只按体重随机分为对照组、低剂量组和高剂量组三组，每组20只，雌雄各半，按0mg/kg、5mg/kg、10mg/kg连续灌胃给药14天，恢复期7天。每天测定代谢笼中动物的食量，在给药第7天、第14天、恢复期第7天测定动物的体重。在给药第14天（d14，停药期）和第21天（d21，恢复期）每组各1/2大鼠采血测定红细胞计数、血红蛋白定量、红细胞压积、红细胞平均容积、红细胞平均血红蛋白容量、红细胞平均血红蛋白浓度、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、大未染色细胞、网织红细胞计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间及血浆纤维蛋白原等血液学指标以及血清丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆固醇、甘油三脂、肌酸磷酸激酶，血清钙、磷、血清钾、钠和氯等血液生化指标。在给药第14天和第21天分别对每组各1/2的动物剖检，进行组织病理学检查及骨髓细胞计数分类。结果：（1）给药组大鼠在给药后出现呼吸抑制、震颤等毒性反应，高剂量组较为严重，但均在20-30分钟内恢复正常。（2）连续灌胃KCN14天对大鼠的体重没有明显影响。（3）给药后各组动物的进食量没有明显变化。（4）KCN对大鼠的血液学指标没有明显影响。（5）KCN对大鼠的血液生化指标无明显影响。（6）KCN给药后，对大鼠的骨髓细胞没有明显影响。（7）停药期时，高剂量组雌性大鼠脑组织的绝对重量及相对重量均显著下降；部分高剂量组大鼠大脑皮质层小胶质细胞灶性增生，形成胶质小结样病变；灰白质交界处个别神经元细胞变性坏死，神经胶质细胞灶性浸润填充；更有个别动物大脑白质呈灶状空泡样变性，伴随有髓纤维数量的减少；部分动物甚至出现大脑基底部白质的灶性脱髓鞘样改变；少量动物海马回神经细胞锐减，甚至出现局灶性海马神经细胞大量脱落，且脱落区域可见大量神经胶质细胞浸润填充。其余脏器未见明显异常。恢复期时未见明显异常。结论：对大鼠连续14天的灌胃KCN试验，给药组大鼠在给药时出现严重的毒性反应，毒性靶器官为中枢神经系统，毒性作用可逆。第二部分KCN神经毒性机制研究目的：结合KCN14天的灌胃试验，对Wistar大鼠大脑组织进行全基因组变化研究，找到KCN神经毒性反应可能涉及的信号通路；并对大鼠的血液和尿液进行代谢组学分析，揭示KCN给药对代谢产物的影响。方法：（1）基因组学研究：取12只大鼠（停药期0mg/kg剂量组4只，停药期10mg/kg剂量组4只，恢复期10mg/kg剂量组4只）的大脑组织，提取RNA，标记并扩增后与基因表达谱芯片进行杂交，经扫描分析筛选出给药组与对照组表达差异的基因。（2）代谢组学分析：收集对照组、低剂量组和高剂量组大鼠(每组8只)给药第14天的尿液及血清样本，做代谢组学分析。筛选出能体现KCN毒性的生物标志物。结果：（1）芯片杂交信号清晰，背景低，信噪比高，基因芯片检测和聚类分析结果有效。（2）经过T-test检验，筛选出显著上调（信号比值≥2）或显著下调（信号比值≦0.5）的差异表达基因289个。（3）按照基因功能分类体系（Gene Ontology, GO）分析差异表达基因，结果显示，差异基因体现的生物学功能多样，包括正向调节成神经细胞的增殖、大脑皮层发育、负向调节神经细胞凋亡、正向调节细胞增殖、钙离子应答过程、动作电位的调节、细胞分化的调节等。（4）导致KCN神经毒性的可能信号通路有：粘着斑信号通路、多巴胺能突触信号通路、谷氨酸能突触信号通路、细胞外基质受体相互作用信号通路、神经受体配体相互作用信号通路、神经营养因子信号通路、钙信号通路。（5）代谢组学分析：大鼠血清中磷酸胆碱，甘油磷酸胆碱，谷氨酰胺及甲基组氨酸的水平显著升高，赖氨酸的水平显著降低；大鼠尿液中氧化三甲胺，对羟基乙酸苯酯，羟丙茶碱，马尿酸盐，二甲胺水平相对溶媒对照组显著增加，丁二酸，乳酸盐，肌酸，瓜氨酸，乙酸盐水平显著降低。结论：（1）KCN的中枢神经毒性作用可能和其以下特性有关：KCN神经毒性的产生与神经细胞内钙稳态失调，Ca2+内流有关；KCN对粘着斑信号通路和细胞外基质受体相互作用信号通路的ITGB6有一定的调控作用，影响细胞与细胞间的相互作用；KCN对多巴胺能突触和谷氨酸能突触信号通路中GRIN2A有一定的调控作用，影响神经细胞间的突触传递和信号转导；对神经营养因子信号通路中NTRK2基因有一定的调控作用，影响神经营养因子与酪氨酸激酶受体Trk

关键词： KCN 毒性靶器官慢性毒性神经毒性毒性机制基因芯片神经毒性信号通路代谢组学

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