检索结果-内蒙古大学图书馆

中国生物制品学杂志 2025年第1期38卷 115-121页

作者：付博安能(综述) 郭法谋孙红宾(审校) 郑州轻工业大学食品与生物工程学院生物工程与生物技术系

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,Mtb)中有多种Ⅱ型毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,TA)系统,其中VapBC家族是数量最多的TA系统,包括毒素VapC及其抗毒素VapB。毒素VapC具有PIN(PilT N-terminal)结构域特征,通常是核糖核酸酶(RNase),可通过切割tRNA或23S rRNA的次黄嘌呤-蓖麻毒素环(sarcin-ricin loop,SRL)发挥其毒性;抗毒素VapB可通过与启动子DNA结合调节同源毒素的表达水平或与同源毒素直接结合抑制其毒性。VapBC家族与Mtb的生长、致病性和耐药性等密切相关,因此,本文就Mtb中VapBC家族的功能、毒素VapC的底物特异性、VapBC的结构及基于该结构的药物研发现状作一综述,以期为治疗结核病(tuberculosis,TB)提供新的思路。

关键词：结核分枝杆菌毒素-抗毒素系统 VapBC家族应激反应蛋白结构

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毒素-抗毒素系统对微生物活的非可培养状态形成的影响研究进展

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食品科学 2022年第15期43卷 275-282页

作者：张铁华孟玲玲赵凤吉林大学食品科学与工程学院吉林长春130062

毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,TA)系统广泛存在于微生物中,由稳定的毒素和不稳定的同源抗毒素组成,参与应激反应并可调控微生物生长。活的非可培养(viable but non-culturable,VBNC)状态是某些微生物在不良环境中形成的一种休眠状态,处... 详细信息

毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,TA)系统广泛存在于微生物中,由稳定的毒素和不稳定的同源抗毒素组成,参与应激反应并可调控微生物生长。活的非可培养(viable but non-culturable,VBNC)状态是某些微生物在不良环境中形成的一种休眠状态,处于VBNC状态的微生物在常规培养基上不生长,但VBNC细胞仍具有代谢活性,且在适宜条件下能够恢复可培养性,因此VBNC状态的食源性致病菌对食品安全和人类健康构成潜在威胁。本文综述了TA系统和微生物VBNC状态形成关系的研究,进一步提出了TA系统对微生物VBNC状态形成的可能影响机制,以期为VBNC状态形成机制的研究提供一定参考。

关键词：毒素-抗毒素系统活的非可培养状态基因差异表达形成机制

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毒素-抗毒素系统在细菌生物被膜形成中的作用及调控机制

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畜牧兽医学报 2022年第10期53卷 3326-3334页

作者：侯博王晨燕周伦江福建省农业科学院畜牧兽医研究所/福建省畜禽疫病防治工程技术研究中心福州350013

毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,T-A)系统广泛存在于细菌基因组和质粒中,调控细菌的多种生理活动。细菌生物被膜是细菌适应应激环境(不利环境)而采取的一种生存策略,其具有极强的耐药性及免疫逃逸性,广泛存在于自然界,具有广泛的危害性,... 详细信息

毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,T-A)系统广泛存在于细菌基因组和质粒中,调控细菌的多种生理活动。细菌生物被膜是细菌适应应激环境(不利环境)而采取的一种生存策略,其具有极强的耐药性及免疫逃逸性,广泛存在于自然界,具有广泛的危害性,严重威胁畜禽和人类的健康。本文对不同类型的T-A系统在细菌生物被膜形成中的作用和分子机制进行综述,旨在为更好地了解和掌握细菌T-A系统在生物被膜形成中的作用和调控关系,为生物被膜的清除和控制奠定基础。

关键词：生物被膜毒素-抗毒素系统细菌

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毒素-抗毒素系统的作用机制及其生物学功能的研究进展

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北京师范大学学报（自然科学版） 2023年第4期59卷 513-527页

作者：周世文张俊杰北京师范大学生命科学学院北京师范大学细胞增殖及调控生物学教育部重点实验室北京100875

毒素-抗毒素(toxin–antitoxin)系统(简称TA系统)广泛存在于原核生物的基因组和质粒中,它们由2种基本元件组成:稳定的毒素,其作用是抑制与细菌生长相关的关键环节,如DNA的复制、mRNA的稳定性、蛋白翻译和代谢调控等;不稳定的抗毒素,可... 详细信息

毒素-抗毒素(toxin–antitoxin)系统(简称TA系统)广泛存在于原核生物的基因组和质粒中,它们由2种基本元件组成:稳定的毒素,其作用是抑制与细菌生长相关的关键环节,如DNA的复制、mRNA的稳定性、蛋白翻译和代谢调控等;不稳定的抗毒素,可以发挥拮抗毒素的作用.在某些特定条件下,抗毒素分解或丧失拮抗毒素的作用,从而使毒素发挥作用,抑制细胞生长.迄今已经发现了8种类型的TA系统,它们的作用机制各不相同,参与多种生命活动的调控,在细菌应激反应、抵御噬菌体、细菌持留形成以及致病菌耐药性形成中发挥重要作用.此外,TA系统还被作为工具用于研发新的生物技术,应用于科学研究和疾病防治.本文将综述TA系统的作用机制及其生物学功能,并介绍TA系统相关的生物技术研发进展.

关键词：毒素-抗毒素系统应激反应细菌持留细菌耐药生物技术

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毒素-抗毒素系统介导的细菌基因组编辑及应用

毒素-抗毒素系统介导的细菌基因组编辑及应用

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作者：吴杰中国科学院大学

学位级别：博士

高效的基因组编辑方法是生物学基础和应用研究的核心技术，是细菌生理功能研究、代谢调控机理分析和基因工程菌株构建的先决条件。枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)作为革兰氏阳性细菌的模式菌，广泛应用于各种生理代谢、信号调控以及... 详细信息

高效的基因组编辑方法是生物学基础和应用研究的核心技术，是细菌生理功能研究、代谢调控机理分析和基因工程菌株构建的先决条件。枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)作为革兰氏阳性细菌的模式菌，广泛应用于各种生理代谢、信号调控以及系统代谢工程研究，尽管在芽胞杆菌中已建立了反筛方法、位点特异重组酶介导方法以及CRISPR/Cas9等基因组编辑技术，但是现有的方法存在操作过程复杂、外源DNA序列残留、编辑位点受限或假阳性率高等问题，无法高效稳定地对芽胞杆菌等大多数的革兰氏阳性细菌进行基因组编辑。近年来，基于细菌和古菌防御系统建立的高效遗传操作技术是基因组编辑领域的研究热点，如利用限制性修饰(RM)系统建立的DNA甲基化模拟系统(MoDMP)和利用规律成簇的间隔短回文重复序列建立的CRISPR技术。最近发现，毒素-抗毒素系统(Toxin-Antitoxin system)能特异调节细胞生长与休眠，是原核细胞中普遍存在的一种防御系统。因此，利用毒素-抗毒素系统开发新型高效的细菌基因组编辑技术有极其重要的意义。本文以模式菌株枯草芽胞杆菌W168、具有重要工业应用价值的谷氨酸棒杆菌ATCC13032和嗜碱芽胞杆菌Bacillus sp.B001为研究对象，将细菌毒素-抗毒素系统重编程为由抗毒素开关调控的毒素反筛模块(Toxin Counter-selectable Cassette Regulated by an Antitoxin Switch,TCCRAS),并经过优化表达调控元件使其适用于枯草芽胞杆菌、谷氨酸棒状杆菌和嗜碱芽胞杆菌等革兰氏阳性细菌的基因组编辑。　　首先，为精确控制毒素-抗毒素系统的表达，本研究基于组成型与诱导型启动子分别启动毒素与抗毒素基因表达的策略，构建了抗毒素开关调控的毒素反筛模块(TCCRAS)。利用芽胞杆菌组成型启动子PliaG和木糖诱导型启动子PxylA分别表达毒素和抗毒素基因，在枯草芽胞杆菌W168中分别克隆与表达了phd-doc、parDE、relBE、ccdAB和mazEF五种不同来源的Ⅱ型TA系统。通过检测不同的TCCRAS系统对枯草芽胞杆菌细胞生长/休眠的调控能力，筛选得到一个有效的可调控细胞生长/休眠的新反筛模块relBE。　　为了在枯草芽胞杆菌中建立高效的基于毒素-抗毒素系统的基因组编辑技术，进一步利用relBE反筛模块构建了枯草芽胞杆菌通用遗传操作载体pWYE486。利用该载体系统，在枯草芽胞杆菌W168中实现了amyE基因和divIVA基因的高效无痕敲除，反筛和突变效率分别为100％和89.6-100％;并实现了37.7kb pps操纵子和194.9kb的染色体区域删除，反筛和突变效率分别为98.1-99.4％和29.5-61.5％。在外源DNA片段插入方面，利用该方法在W168中实现了5-12kb的thrABC操纵子、trp操纵子、trp-thrABC串联大片段和融合的Pspac-crtI-crtE-crtB基因簇的插入，反筛和突变效率分别为98.1-100％和42.3-52.6％，首次在枯草芽胞杆菌中实现了番茄红素的生物合成。在基因替换和精确点突变方面，利用该方法在W168中也成功实现了gfpmut3a基因替换upp基因和recU基因定点突变，反筛和突变效率分别为97.4-100％和57.7-69.2％。　　为在谷氨酸棒杆菌中实现高效的基因组编辑，以具有重要工业应用价值的谷氨酸棒杆菌ATCC13032为研究对象，利用组成型启动子P45和IPTG诱导型启动子Ptac分别表达毒素relE和抗毒素relB基因，构建了适用于谷氨酸棒杆菌基因组编辑的TCCRAS系统。利用遗传操作质粒pWYE587，在谷氨酸棒杆菌ATCC13032实现了upp基因的无痕敲除、cadA基因替换lysE基因以及高达179.8kb染色体区域的删除，反筛和突变效率分别为100％和17.9-85.9％。表明TCCRAS系统用于基因敲除和基因替换的效率均明显高于传统的SacB系统。此外，利用该方法将谷氨酸棒杆菌的lysE基因替换为大肠杆菌的cadA基因，成功地构建了直接发酵法产戊二胺的谷氨酸棒杆菌工程菌，为今后利用谷氨酸棒杆菌生产戊二胺奠定了基础。　　为进一步评估TCCRAS系统在其它难以进行遗传操作的细菌中的有效性，将枯草芽胞杆菌relBE TCCRAS系统在嗜碱芽胞杆菌Bacillus sp.B001中进行表达，成功实现了对B001菌株的生长或休眠的调控，表明枯草芽胞杆菌中的TCCRAS系统能够应用于嗜碱芽胞杆菌的基因组编辑，为下一步建立嗜碱芽胞杆菌的高效基因组编辑系统提供了研究基础。此外，为提高菌株B001的蛋白酶产量，通过分式析因设计、最速上升实验、中心复合设计和响应面分析等统计学方法优化了Bacillus sp

关键词：革兰氏阳性细菌基因组编辑毒素-抗毒素系统基因表达

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毒素-抗毒素系统及其典型模型研究进展

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药物生物技术 2017年第5期24卷 421-425页

作者：熊建伟杜现礼车永胜陈依军中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

毒素-抗毒素系统广泛存在于细菌及古细菌基因组,毒素与抗毒素共表达形成稳定的复合物,毒素蛋白稳定而抗毒素不稳定。在压力条件下,被激活的毒素蛋白通过作用于旋转酶、mRNA、细胞膜等靶标,导致细菌生长持留或细胞死亡。大量关于毒素-抗... 详细信息

毒素-抗毒素系统广泛存在于细菌及古细菌基因组,毒素与抗毒素共表达形成稳定的复合物,毒素蛋白稳定而抗毒素不稳定。在压力条件下,被激活的毒素蛋白通过作用于旋转酶、mRNA、细胞膜等靶标,导致细菌生长持留或细胞死亡。大量关于毒素-抗毒素系统的报道,试图阐述病原菌本身的作用与毒素-抗毒素系统之间的关系。通过构建不同的试验模型及实验方法,探索所研究的毒素-抗毒素系统可能发挥的生理作用。目前研究已初步形成了一些理论模型,但是仍然存在许多的疑问。其中,以毒素-抗毒素系统为靶点,通过人工激活毒素-抗毒素系统,释放游离的毒素蛋白杀死病原菌或病毒,被认为是一种潜在的新型抗菌或抗病毒策略。研究毒素-抗毒素系统特征及其生物学功能,尤其是毒素-抗毒素参与的细菌持留模型和细菌程序性细胞死亡模型,有助于开发抗菌药及抗病毒药。

关键词：毒素-抗毒素系统共表达持留靶标程序性细胞死亡抗病毒药

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细菌毒素-抗毒素系统的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2008年第9期35卷 991-997页

作者：王晓蕾赵龙旋张俊杰北京师范大学生命科学学院教育部细胞增殖及调控生物学重点实验室北京100875

毒素-抗毒素系统(toxin-antitoxin system,TA)由两个共表达的基因组成,其中一个基因编码不稳定的抗毒素蛋白(antitoxin),另一个基因编码稳定的毒素蛋白(toxin).毒素-抗毒素系统最早发现于一些低拷贝的质粒,用来维持低拷贝质粒在菌群中... 详细信息

毒素-抗毒素系统(toxin-antitoxin system,TA)由两个共表达的基因组成,其中一个基因编码不稳定的抗毒素蛋白(antitoxin),另一个基因编码稳定的毒素蛋白(toxin).毒素-抗毒素系统最早发现于一些低拷贝的质粒,用来维持低拷贝质粒在菌群中的稳定存在.随后的研究表明,毒素-抗毒素系统广泛存在于细菌,包括一些致病菌的染色体上.在营养缺乏等不良生长条件下,由于基因表达的抑制和蛋白酶的降解作用,不稳定的抗毒素蛋白减少,从而产生游离的毒素蛋白,导致细菌的生长抑制和死亡.毒素-抗毒素系统的生理功能目前还存在争议,有学者认为细茼染色体上的毒素-抗毒素系统可以在不良生长状况下介导细菌的死亡,即细茼程序性细胞死亡(baeterial programmedcell death).但也有证据显示,毒素-抗毒素系统的功能更偏向于应激状态下的生理调节方面,即只起应激状态下的抑菌作用而不是杀菌作用.对细菌生长调控中毒素-抗毒素系统的作用机理进行综述,并探讨毒素-抗毒素系统研究的理论和应用价值.

关键词：毒素-抗毒素系统细菌生长调控细菌程序性细胞死亡

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毒素-抗毒素系统介导持留菌形成机制的研究

毒素-抗毒素系统介导持留菌形成机制的研究

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作者：赵婧吉林大学

学位级别：硕士

持留菌(persister)是一种能在致死剂量抗生素作用下仍然存活的休眠细菌,并且在恢复正常培养环境后,依然可以继续繁殖的表型变异菌株。近年来,越来越多的研究者将慢性感染无法根治的问题归结于持留菌的存在。目前关于持留菌形成机制的研... 详细信息

持留菌(persister)是一种能在致死剂量抗生素作用下仍然存活的休眠细菌,并且在恢复正常培养环境后,依然可以继续繁殖的表型变异菌株。近年来,越来越多的研究者将慢性感染无法根治的问题归结于持留菌的存在。目前关于持留菌形成机制的研究已经涉及到了很多重要的生理过程及相关基因,但由于持留菌本身的复杂性,我们还未能完全明确其形成机制,仍然需要进一步的研究。毒素-抗毒素(toxin-antitoxin,TA)系统是持留菌形成机制中比较重要的一个部分。TA系统通常由稳定的毒素蛋白和不稳定的抗毒素组成,根据抗毒素的性质,可将TA系统分为六种不同的类型,其中II型TA系统与持留菌形成的关系最为密切。在II型TA系统中,抗毒素是一种不稳定的蛋白质,在正常的生长环境中,毒素会被抗毒素所中和。当细菌处于抗生素等压力环境下时,不稳定的抗毒素被蛋白酶所降解,导致毒素的过表达,会影响DNA的复制、蛋白质的合成等生理过程,从而抑制细菌的生长。由于hip A是第一个被发现与持留菌的形成相关的TA系统基因,目前对于hip BA的研究最为广泛。在本文中首先利用分子克隆方法构建了毒素蛋白Hip A过表达质粒,并为其引入了不同的可诱导型启动子,同时将hip A基因与红色荧光蛋白m Cherry进行融合,并且通过DNA测序对目标序列进行对比验证。通过诱导毒素蛋白过表达对融合蛋白的毒性、荧光信号进行了检测,证明了在我们的系统中毒素蛋白的过表达可以降低细胞的生长速度,并且在Plac-lac UV5作为启动子的系统中,存在着随毒素蛋白的逐渐增加细胞的生长速度逐步降低的梯度效应。并且为了使系统的毒素蛋白基底表达降低,我们还采用了改变lac I的起始密码子及其启动子的方法,通过提高阻遏蛋白Lac I的表达对这一系统进行了优化。然后我们对毒素蛋白介导持留菌的形成机制进行了研究,我们通过调节毒素蛋白的表达量,并对处于不同初始状态的细胞进行诱导Hip A过表达,发现毒素蛋白介导持留菌的形成依赖于细胞的初始状态。对于初始状态处于平台期的细胞,毒素蛋白的过表达很容易影响细胞的生长速度,并且最终形成持留菌的比例也会受到影响;但毒素蛋白的表达水平与持留菌的形成并不是呈线性相关的,当毒素蛋白的表达水平超过某一临界值时,过量的毒素反而会导致细胞死亡,从而使得持留率下降。而对于初始状态较为活跃的细胞,即使诱导产生同样的毒素蛋白表达量,也仅会对细胞的生长速度产生较小的影响,而不会对持留菌的形成产生影响。对于MG1655和DH5α两种菌株,同样的诱导条件下也会产生不同的结果。为了进一步对该条件下持留菌的形成进行研究,我们对同样处于对数期的不同启动子诱导的Hip A过表达质粒进行了分析,发现在含有p BAD启动子的系统中,由于启动子的诱导效率很高,在加入诱导剂后,细胞的生长很快便处于几乎停滞的状态;而在需要较长时间及较高浓度的诱导剂作用下才能被诱导的Plac系统中,则无法看到这种现象。进而对同样处于平台期的不同培养条件下的Plac系统进行了诱导毒素蛋白过表达,发现在营养较为丰富的EZ-Rich培养基中,由于其细胞生长速度过快,毒素蛋白无法积累,导致其很难诱导持留细胞的产生。这一结果表明毒素蛋白介导持留菌的形成不仅与细胞的初始状态相关,还与毒素蛋白的积累速度相关。综上所述,本文以毒素蛋白Hip A为切入点,研究了其过表达对持留菌形成的影响,揭示了持留菌形成的一种新策略,为进一步研究持留菌的形成机制及抗菌药物的设计提供了思路。

关键词：持留菌毒素-抗毒素系统 HipA 细胞初始状态

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结核枝杆菌中毒素-抗毒素系统的鉴定

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微生物学报 2011年第2期51卷 214-223页

作者：贤一博崔丽丹张俊杰北京师范大学生命科学学院教育部细胞增殖及调控生物学重点实验室北京100875

【目的】鉴定结核分枝杆菌基因组上MazF同源蛋白基因与其上游基因是否组成毒素-抗毒素系统,阐明毒素蛋白的作用机理,并初步探讨毒素-抗毒素系统在营养缺乏时的表达调控。【方法】在大肠杆菌和耻垢分枝杆菌中将MazF同源蛋白单独表达或与... 详细信息

【目的】鉴定结核分枝杆菌基因组上MazF同源蛋白基因与其上游基因是否组成毒素-抗毒素系统,阐明毒素蛋白的作用机理,并初步探讨毒素-抗毒素系统在营养缺乏时的表达调控。【方法】在大肠杆菌和耻垢分枝杆菌中将MazF同源蛋白单独表达或与其对应的抗毒素蛋白共同表达,鉴定MazF同源蛋白对细菌生长的抑制作用以及其对应的抗毒素蛋白能否消除这种生长抑制;通过体外RNA切割实验,检测MazF同源蛋白是否具有RNA切割活性;检测正常生长条件下和饥饿条件下毒素-抗毒素系统的启动子活性,探讨其在应激条件下的表达调控。【结果】结核分枝杆菌MazF同源蛋白中,Rv0659c、Rv1495和Rv1942c不具有抑制细菌生长的毒素蛋白活性,Rv1991c、Rv2801c、Rv1102c和mtPemK能够抑制细菌生长,而且它们的抑制作用可以分别被其对应的抗毒素Rv1991a、Rv2801a、Rv1103c和mtPemI解除。Rv1991c、Rv2801c和Rv1102c具有RNA切割活性,mtPemK则不能切割RNA。Rv1991a-1991c和Rv2801a-2801c系统的启动子在饥饿条件下活性显著升高。【结论】结核分枝杆菌基因组上Rv1991a-1991c、Rv2801a-2801c、Rv1103c-1102c和mtPemI-mtPemK是毒素-抗毒素系统。毒素蛋白Rv1991c、Rv2801c和Rv1102c通过切割RNA发挥抑菌或杀菌活性,mtPemK具体作用机理目前还不清楚。Rv1991a-1991c和Rv2801a-2801c系统可能参与结核分枝杆菌在营养匮乏条件下的生长调控。

关键词：结核分枝杆菌 MazF同源蛋白毒素-抗毒素系统

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细菌毒素-抗毒素系统的功能

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生物工程学报 2018年第8期34卷 1270-1278页

作者：何志利王慧军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所病原微生物生物安全国家重点实验室北京100071

毒素-抗毒素(Toxin-Antitoxin,TA)系统广泛存在于原核生物和古细菌的染色体和质粒中。此系统由2个共表达的基因组成,分别编码稳定的毒素蛋白和易降解的抗毒素,毒素通常发挥毒性作用抑制细菌生长,而抗毒素则可中和毒性,二者相互作用对细... 详细信息

毒素-抗毒素(Toxin-Antitoxin,TA)系统广泛存在于原核生物和古细菌的染色体和质粒中。此系统由2个共表达的基因组成,分别编码稳定的毒素蛋白和易降解的抗毒素,毒素通常发挥毒性作用抑制细菌生长,而抗毒素则可中和毒性,二者相互作用对细菌生长状态起精密调节作用。根据TA的组成和抗毒素的性质,目前已经发现有6型TA,这些TA系统在细菌中发挥的作用一直是近年来学者们研究的热点,文中对细菌TA的功能研究进展进行了综述。

关键词：毒素-抗毒素系统环境适应性持留态细胞生物被膜细菌毒力

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