检索结果-内蒙古大学图书馆

环境与健康杂志 2016年第11期33卷 954-957,F0003页

作者：王晓群贾强张振玲于功昌张玉薄存香邵华济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院山东济南250062 山东省职业卫生与职业病防治研究院毒理科

目的采用气管滴注方式进行甲苯二异氰酸酯(toluene-diisocyanate,TDI)激发给药,改进TDI哮喘小鼠模型建立方法,并对模型的建立进行评价。方法将20只SPF级健康雌性BALB/c小鼠随机分为TDI组和溶剂对照组,每组10只。TDI组小鼠第1、8天于耳... 详细信息

目的采用气管滴注方式进行甲苯二异氰酸酯(toluene-diisocyanate,TDI)激发给药,改进TDI哮喘小鼠模型建立方法,并对模型的建立进行评价。方法将20只SPF级健康雌性BALB/c小鼠随机分为TDI组和溶剂对照组,每组10只。TDI组小鼠第1、8天于耳背分别涂抹20μl 0.3%TDI致敏,第15天采用气管滴注法给予20μl 0.01%TDI进行激发,溶剂对照组给予等量溶剂(丙酮与橄榄油混合物)。激发结束后,观察各组小鼠的行为学改变。致敏实验后每组取6只小鼠收集支气管肺泡灌洗液(BALF)并进行炎细胞计数分类,以ELISA法检测BALF上清中白细胞介素-4(IL-4)、γ-干扰素(IFN-γ)含量;以HE染色观察小鼠肺组织病理变化。结果激发结束后,TDI组小鼠均出现呼吸急促、点头呼吸、弓背、前肢缩抬等行为学改变,溶剂对照组未出现上述症状。TDI组小鼠BALF中白细胞总数、嗜中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数目均高于溶剂对照组,且嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞百分比高于溶剂对照组,BALF中细胞因子IL-4、IFN-γ含量高于溶剂对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。HE染色可见TDI组小鼠肺组织内支气管管壁破坏明显,管腔增厚,支气管管腔内及肺泡腔内有大量的炎细胞浸润,而溶剂对照组未见明显病理变化。结论采用气管滴注方式进行TDI激发给药,可成功建立TDI哮喘小鼠模型。

关键词：甲苯二异氰酸酯职业性哮喘气管滴注小鼠模型

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大气PM2.5对自发性高血压大鼠心律的影响及其机制研究

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环境与健康杂志 2009年第3期26卷 189-191,F0003页

作者：邓芙蓉郭新彪陈威祁琨刘红北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系北京100191

目的探讨大气细颗粒物(PM2.5)对自发性高血压大鼠(SHR)心律的影响及其机制。方法将28只自发性高血压大鼠(SHR)随机分为4组,即空白膜对照组、7.5、15和30mg/kg剂量组。颗粒物采用一次性气管滴注染毒,染毒24h后处死动物。染毒30min、1h、... 详细信息

目的探讨大气细颗粒物(PM2.5)对自发性高血压大鼠(SHR)心律的影响及其机制。方法将28只自发性高血压大鼠(SHR)随机分为4组,即空白膜对照组、7.5、15和30mg/kg剂量组。颗粒物采用一次性气管滴注染毒,染毒24h后处死动物。染毒30min、1h、24h后测定SHR大鼠心电图,采用间接免疫荧光细胞化学方法测定大鼠心脏缝隙连接蛋白Cx43的分布及表达密度,采用免疫印迹法测定连接蛋白Cx43的表达;采用试剂盒法测定心肌组织MDA和SOD水平。结果染毒30min后,各组SHR大鼠均较基础测量时心律失常发生率增加,染毒1h后对照组恢复正常心律,而染毒组仍显示异常心律,染毒24h后各组均恢复正常心律。Cx43免疫荧光结果显示,染毒24h后,15和30mg/kg剂量组SHR大鼠心肌连接蛋白Cx43荧光强度显著降低(P<0.01),其中30mg/kg剂量组心肌细胞闰盘处几乎未见荧光分布;Western blot测定结果显示,随着PM2.5染毒剂量的增加,心肌组织Cx43表达逐渐减少,尤其以15、30mg/kg剂量组蛋白水平降低最为显著(P<0.01),分别为对照的56%和45%;此外,随着PM2.5染毒剂量的增加,心肌组织丙二醛(MDA)含量有所增加,超氧化物歧化酶(SOD)活力逐渐减少,但与对照组相比,差异无统计学意义(P>0.05)。结论大气PM2.5可引起自发性高血压大鼠心律异常的发生,心肌组织Cx43表达的减少可能是其机制之一。

关键词：空气污染细颗粒物气管滴注心律失常 Cx43 丙二醛超氧化物歧化酶

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大气细颗粒物对自发性高血压大鼠心血管系统的影响

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环境与职业医学 2013年第6期30卷 471-474页

作者：甄玲燕蒋蓉芳辛峰王广鹤吕鹏宋伟民复旦大学公共卫生学院/教育部公共卫生安全重点实验室上海200032

[目的]观察气管滴注大气细颗粒物(PM2.5)对自发性高血压大鼠(SHR)心血管系统的影响。[方法]将24只雄性SPF大鼠随机分为生理盐水对照组及PM2.5染毒低、中、高剂量(分别为1.6、8.0、40.0mg/kg体重)组,各剂量组均经气管滴注染毒3d。末次染... 详细信息

[目的]观察气管滴注大气细颗粒物(PM2.5)对自发性高血压大鼠(SHR)心血管系统的影响。[方法]将24只雄性SPF大鼠随机分为生理盐水对照组及PM2.5染毒低、中、高剂量(分别为1.6、8.0、40.0mg/kg体重)组,各剂量组均经气管滴注染毒3d。末次染毒24h后,监测记录大鼠的血压、心率和心电图,取腹主动脉血测定大鼠血浆内皮素1(ET-1)、P-选择素和D-二聚体浓度。[结果]与对照组相比,PM2.5各染毒剂量组血压和心率均升高(P<0.05),心率变异性降低(P<0.05),大鼠血浆ET-1水平明显升高(P<0.05)。中、高剂量PM2.5暴露可引起大鼠血浆P-选择素和D-二聚体水平明显升高(P<0.05)。[结论]PM2.5气管滴注可导致大鼠心脏自主神经功能异常并改变凝血纤溶的平衡。

关键词：大气细颗粒物气管滴注自发性高血压心脏自主神经功能凝血纤溶大鼠

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某鱼油产品对细颗粒物引起的急性肺损伤的影响

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环境与职业医学 2015年第8期32卷 717-721页

作者：李莉珊马琼锦杨凌裴益玲杨莹莹蒋蓉芳宋伟民复旦大学公共卫生学院公共卫生安全教育部重点实验室上海200032

[目的]探索某鱼油产品对细颗粒物(PM2.5)气管滴注染毒引起的肺部急性毒性的干预作用。[方法]将36只雄性SD大鼠随机分为6组,即溶剂(玉米油)对照组、鱼油(0.60 g/kg)对照组、PM2.5染毒(8.0 mg/kg)对照组、PM2.5+低、中、高剂量(0.15、0.30... 详细信息

[目的]探索某鱼油产品对细颗粒物(PM2.5)气管滴注染毒引起的肺部急性毒性的干预作用。[方法]将36只雄性SD大鼠随机分为6组,即溶剂(玉米油)对照组、鱼油(0.60 g/kg)对照组、PM2.5染毒(8.0 mg/kg)对照组、PM2.5+低、中、高剂量(0.15、0.30、0.60 g/kg)鱼油给药组。PM2.5染毒对照组、鱼油给药组分别经正常饲养、鱼油灌胃28 d后,行气管滴注染毒PM2.5,滴注量为8.0 mg/kg,隔天1次,共3次。鱼油对照组行鱼油灌胃35 d,溶剂对照组先后行玉米油灌胃(28 d)和生理盐水气管滴注(7 d)。末次染毒后24 h,行肺灌洗,收集支气管肺泡灌洗液,之后切除肺部,制作肺病理切片,分析测定肺灌洗液中白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、Clara细胞蛋白(CC16蛋白)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、丙二醛(MDA)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)的含量。[结果]与溶剂对照组相比:PM2.5染毒对照组大鼠炎症指标IL-1β、IL-6、hs-CRP和TNF-α升高,CC16蛋白降低;氧化应激指标T-SOD降低(均P<0.05)。与PM2.5染毒对照组相比:各剂量的鱼油给药组大鼠IL-1β、IL-6、hs-CRP和TNF-α的释放量均降低,CC16蛋白含量升高,T-SOD含量升高(均P<0.05)。各实验组间MDA含量差异无统计学意义(P>0.05)。[结论]PM2.5气管滴注染毒可以引起大鼠肺部急性损伤,导致炎性因子和氧化应激的变化,该种鱼油产品喂饲对PM2.5急性染毒引起的大鼠肺部损伤具有一定的保护作用。

关键词：鱼油大气细颗粒物气管滴注肺泡灌洗液肺损伤保护作用

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PM_(2.5)短期高浓度暴露及停止暴露对大鼠肺组织的影响

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毒理学杂志 2022年第2期36卷 113-118页

作者：刘宇胥嘉钰张桥鉴赵琳刘芳盈邢燕阎腾龙胡贵平陈章健陈田贾光北京大学公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系北京100083 山东大学公共卫生学院职业与环境健康学系山东济南250012 淄博市疾病预防控制中心山东淄博255026 北京航空航天大学医学科学与工程学院北京100191 首都医科大学公共卫生学院首都医科大学环境毒理学北京市重点实验室北京100069

目的探讨PM_(2.5)短期高浓度暴露及停止暴露对大鼠肺组织炎症和纤维化相关标志物的影响。方法采集冬季北方某典型复合污染区PM_(2.5)并进行成分分析。32只SD雄性大鼠随机分为PM_(2.5)暴露组和空白滤膜对照组,每组16只。暴露组气管滴注... 详细信息

目的探讨PM_(2.5)短期高浓度暴露及停止暴露对大鼠肺组织炎症和纤维化相关标志物的影响。方法采集冬季北方某典型复合污染区PM_(2.5)并进行成分分析。32只SD雄性大鼠随机分为PM_(2.5)暴露组和空白滤膜对照组,每组16只。暴露组气管滴注超纯水洗脱的PM_(2.5),每次15 mg/kg·bw,每3 d暴露1次,持续30 d;对照组滴注等量超纯水洗脱的空白滤膜。末次染毒后每组随机处死一半大鼠,剩余大鼠停止暴露,恢复15 d后处死,取肺组织,分别进行病理和相关指标的检测。根据病理切片苏木素-伊红(HE)和Masson染色进行肺泡炎和纤维化评价;通过RT-qPCR检测肺组织炎性因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)和纤维化指标(CollagenⅠ、TGF-β和PDGF)的转录水平。结果PM_(2.5)短期高浓度暴露后肺组织形态学显示肺泡炎程度加重,差异有统计学意义(P>0.05),炎性因子转录水平无明显改变(P>0.05);恢复15 d后,与同期对照组相比,暴露组肺泡炎分级差异无统计学意义(P>0.05),IL-6的mRNA表达量明显升高(P<0.05),其余炎性因子均呈现下降趋势,差异有统计学意义(P>0.05)。纤维化结果显示,PM_(2.5)暴露后肺组织胶原纤维含量明显增多(P<0.05),纤维化指标的mRNA水平均无明显改变(P>0.05);恢复15 d后,暴露组在组织层面恢复到对照组水平(P>0.05),CollagenⅠ转录水平比恢复前明显上升(P<0.05),TGF-β则明显下降(P<0.05);与同期对照组相比,暴露恢复组的CollagenⅠ和PDGF的mRNA水平均明显上升,差异有统计学意义(P<0.05)。结论PM_(2.5)短期高浓度暴露会引起大鼠肺部炎症和胶原纤维升高,停止暴露后,组织层面得到恢复,相关因子表达降低,但部分标志物的持续表达提示PM_(2.5)暴露存在后期效应。

关键词： PM_(2.5)大鼠气管滴注肺纤维化肺泡炎自我恢复

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典型地域大气细粒子对细胞毒性和气道损伤的研究

典型地域大气细粒子对细胞毒性和气道损伤的研究

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作者：杜飞山东大学

学位级别：硕士

我国经济欣欣向荣,工业化和城市化进程越来越快,这给环境造成了严重的污染,其中,大气污染更是严重影响着人们健康,应引起我们的重视,已成为威胁人类健康的主要因素之一。大气颗粒物对人体健康的影响非常重要,对人类健康构成极大威胁,是... 详细信息

我国经济欣欣向荣,工业化和城市化进程越来越快,这给环境造成了严重的污染,其中,大气污染更是严重影响着人们健康,应引起我们的重视,已成为威胁人类健康的主要因素之一。大气颗粒物对人体健康的影响非常重要,对人类健康构成极大威胁,是近年来大气污染研究关注的焦点。大气细粒子(particulate matter),特别是可入肺颗粒物(颗粒物直径小于等于2.5微米,PM2.5),越来越成为研究颗粒物对人体健康影响的关键问题。本研究主要探讨大气细粒子对细胞毒性及气道损伤的作用。本研究用玻璃纤维滤膜采集了山东省济南市的粒径在2.5微米的大气颗粒物,用超纯水超声法提取其全颗粒物并配制成不同浓度,以体外培养的人肺上皮细胞(Human lung epithelial cell s)为研究对象进行染毒处理,并探讨不同浓度的颗粒物对人肺上皮细胞的毒性作用。采用MTT比色法测定细胞的存活率,比色法检测细胞毒性时释放的乳酸脱氢酶(LDH)活性；利用X-Gal染色检测细胞的衰老,利用荧光探针DCFH-DA进行细胞内活性氧生成的检测。动物模型采用Wistar大鼠,随机分为四组,每组6只,分别为对照组(生理盐水)、低剂量组(2.5 mg/kg),中剂量组(5.0mg/kg)和高剂量组(10.0mg/kg),采用一次性气管滴注染毒法对4组大鼠进行不同浓度的PM2.5肺部染毒,以1 ml/kg作为滴注量标准,染毒结束24小时后处死实验动物,取左肺组织,制作病理切片并观察病理学改变,同时制备右肺的支气管肺泡灌洗液(BALF),对BALF中的免疫细胞分类计数,同时以荧光显微镜检测肺细胞活性氧(ROS)含量和线粒体膜电位(MMP)的变化,研究大气细粒子对气道急性损伤的作用。结果显示：(1)不同浓度PM2.5对人肺上皮细胞作用24h后,细胞增殖受到影响。PM25低浓度时促进细胞增殖,而高浓度时抑制细胞增殖,当PM2.5的浓度较高时,对细胞的毒性作用明显；随着PM2.5浓度的升高,细胞乳酸脱氢酶(LDH)的活性也呈上升趋势,且具有明显的剂量-效应关系；另外,高浓度的PM2.5对细胞衰老有促进作用。(2)细胞内活性氧(ROS)水平随PM2.5浓度的升高呈持续上升趋势,表明高浓度的PM2.5能诱导细胞发生氧化应激。(3)肺泡灌洗液中免疫细胞分类计数结果显示中性粒细胞明显增多,吞噬细胞数量下降,表明高浓度的PM2.5能引起机体的急性炎症反应；大鼠肺细胞检测结果显示,活性氧含量随PM2.5浓度的升高而明显增加,线粒体膜电位呈降低趋势。 (4)实验结果表明,染毒组部分动物的肺组织肺间质变宽变厚,肺间质与肺实质随着染毒剂量的加大出现不同程度的炎症反应和病变,程度呈加深趋势。

关键词：大气颗粒物(PM2.5) 人肺上皮细胞细胞毒性氧化应激气管滴注急性损伤

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白头翁皂苷B4雾化吸入制剂的研究

白头翁皂苷B4雾化吸入制剂的研究

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作者：狄孟华贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:以具有抗炎、抗菌和抗肿瘤活性的白头翁皂苷B4为研究对象,对白头翁皂苷B4制成雾化吸入制剂的可行性进行研究,为其临床应用提供实验依据。方法:（1）建立B4体外的HPLC分析测定方法,并对该分析方法进行方法学考察。检测B4在水及不同... 详细信息

目的:以具有抗炎、抗菌和抗肿瘤活性的白头翁皂苷B4为研究对象,对白头翁皂苷B4制成雾化吸入制剂的可行性进行研究,为其临床应用提供实验依据。方法:（1）建立B4体外的HPLC分析测定方法,并对该分析方法进行方法学考察。检测B4在水及不同p H值缓冲液中的溶解度和B4的正辛醇/水分配系数。考察B4在人工肺液（SLF）中的稳定性。（2）培养Calu-3细胞模型并以促进药物渗透率为指标筛选卡波姆系列中的971P和974P,通过MTT试验进一步确定吸收促进剂的用量。选用Respimat作为雾化装置,配制不同浓度的壳聚糖、羧甲基纤维素钠和黄原胶处方,采用新一代药物撞击器（NGI）进行检测并以细微粒子有效沉积率（FPF）作为指标筛选处方的粘度调节剂和用量。选用尼泊金乙酯为处方防腐剂。确定B4在处方中的用量。（3）按中国药典相关规定对B4雾化吸入剂的细微粒子有效沉积率和每喷主药量含量进行检查。通过稳定性试验考察强光和高温对B4雾化吸入剂的影响。（4）建立B4在大鼠血浆和肺组织中的分析测定方法,考察B4在大鼠血浆和肺组织中的方法专属性和检测限定量限,并进行方法学进行考察。通过气管滴注B4吸入剂并以尾静脉注射组作为对照,对血液中血药浓度-时间变化情况进行研究,采用药动学软件PKSolver V2.0对B4在血浆中药物浓度进行处理,求算相应的药物动力学参数。肺部给予B4吸入剂,考察药物在肺组织中的分布情况。（5）多次经肺部给予B4吸入剂,实验结束后解剖大鼠取出肺脏,进行组织切片和HE染色,切片置显微镜下观察,考察B4雾化吸入剂对肺组织的刺激性。结果:（1）体外分析方法表明B4浓度在15.625μg/m L500μg/m L范围内与峰面积成良好线性关系,日内日间精密度RSD均小于2%,重复性RSD为1.16%,回收率在98%102%之间。B4在水中的溶解度为33.78mg/ml属于药典规定的溶解级。正辛醇/水分配试验结果证明B4为水溶性好而油溶性差的药物。B4在模拟肺液中24h内能稳定存在。（2）筛选出的B4吸入剂处方为:B4用量为10mg/m L;尼泊金乙酯用量为0.03%（w/v）;卡波姆974P和黄原胶用量分别为0.05%（w/v）和0.03%（w/v）。采用Respimat为雾化装置。（3）B4雾化吸入剂经双击玻璃碰撞器（TSI）检测其二级分布瓶沉积率高达71%以上。B4雾化吸入剂每喷主药含量在100μg/喷120μg/喷之间。稳定性试验结果表明,强光和高温对B4雾化吸入剂均无显著性影响。（4）体内分析方法表明B4在血浆和肺组织中浓度分别在0.5μg/ml100.0μg/ml和0.5μg/ml400.0μg/ml范围内与峰面积线性关系良好,该分析方法的精密度和回收率符合生物样品分析检测要求。B4雾化吸入剂经肺部给药后,药物缓慢渗入血液,延长在体内的滞留时间,制剂经静脉注射后药物迅速消除。B4吸入剂经肺部给药后,大量的药物在肺组织中积蓄,释放24h后肺组织的药物浓度仍为125.5μg/g。（5）对大鼠肺部的病理组织学进行考察,结果显示多次经肺部给予B4雾化吸入剂,对肺组织有一定的刺激性。结论:本课题通过细胞学实验和体外粒径大小分布实验分别筛选了吸收促进剂和粘度调节剂,制备了白头翁皂苷B4雾化吸入制剂,体外研究表明制剂的细微粒子有效沉积率符合药典规定,对强光和高温基本稳定。大鼠肺部给予B4吸入剂后,大量的药物在肺部积蓄,药物缓慢释放入血,延长药物在体内的滞留时间。多次给予B4肺部吸入剂,对肺组织有一定的刺激性。

关键词：白头翁皂苷B4 雾化吸入制剂 Calu-3细胞细微粒子有效沉积率气管滴注

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胰岛素脂质体肺吸入粉雾剂的研制

胰岛素脂质体肺吸入粉雾剂的研制

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作者：张莉山东大学

学位级别：硕士

糖尿病发病的日益增多使开发胰岛素的非注射给药途径成为药剂学家关注的焦点。非注射给药包括口服给药系统,鼻腔、直肠等部位的粘膜给药系统,透皮给药系统以及肺吸入给药系统,其中肺部给药最具发展前途。肺部与其它给药部位相比,因其由... 详细信息

糖尿病发病的日益增多使开发胰岛素的非注射给药途径成为药剂学家关注的焦点。非注射给药包括口服给药系统,鼻腔、直肠等部位的粘膜给药系统,透皮给药系统以及肺吸入给药系统,其中肺部给药最具发展前途。肺部与其它给药部位相比,因其由单层上皮细胞构成,吸收表面积大,肺泡壁极薄,药物交换的距离短、速度快,可高效递送大分子药物;还能避免肝脏的首过效应;局部酶活性较低,尤适宜多肽类及蛋白质等生物药物的给药。肺部给药剂型中以粉雾剂最受关注,因其依靠主动呼吸启动,可以克服药物释放和吸入不协调的问题;药物以胶囊形式给药,给药剂量范围大;不使用氟里昂,安全环保等。 2006年初,美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂ExuberaTM上市,这是糖尿病治疗史上的里程碑。但该上市胰岛素粉雾剂仅起速效作用,要维持体内胰岛素水平需频繁多次给药;现主要采用每餐前吸入1次,并配合每日注射一针长效胰岛素注射液的方法对IDDM进行治疗,以维持疗效;因此该药虽取得了巨大成功,但仍然不能完全替代注射治疗,因此长效胰岛素粉雾剂的研究势在必行。脂质体主要由卵磷脂组成,而磷脂是肺泡表面活性剂的重要成分,因此脂质体特别适合用于肺内控释给药。本课题将胰岛素包裹入脂质体中,再将其通过喷雾干燥这一微粉化方法制备成吸入粉雾剂,以达到缓释长效的目的。本文第一部分为胰岛素脂质体的制备及性质考察。以氢化磷脂和胆固醇为膜材,溶于适量乙醚中,加入药物溶液,超声后以逆相蒸发法制备胰岛素脂质体。其包封率的检测采用Sephedex-G50凝胶柱,以PBS缓冲液（pH 7.4）为洗脱液可成功分离游离药物和脂质体;采用胆酸钠和氯仿后破坏脂质体,以HPLC法测定胰岛素的含量。胰岛素脂质体在电镜下均为球形或近球形,制备三批产品,重现性良好;粒径大小、zeta电位和包封率分别为289.2±13.80nm,-6.11±0.14mV,33.02±1.97%。本文第二部分筛选了粉雾剂的制备方法,确定通过喷雾干燥法制备胰岛素脂质体粉雾剂;筛选了粉雾剂的载体种类,选择以乳糖为载体;并且筛选了乳糖加入量对胰岛素喷干前后活性和包封率的影响,并根据实际情况,确定所添加乳糖与脂质的质量比为4:1。此外,还通过设计正交试验优化了处方和制备工艺。影响喷雾干燥法制备胰岛素脂质体粉雾剂的因素主要包括:压缩空气流量、进样泵速、喷雾干燥仪入口温度、旋风和待喷干的溶液浓度。本文通过设计正交试验,以粉雾剂的平均粒径、有效部位沉积量、水分含量、复溶后脂质体包封率保留值这四个指标作为产品性质的评价指标,优化处方及工艺。最终确定最佳条件为:空气压缩机气流量为800L/h,泵速5ml/min,入口温度为100℃,旋风量90%,溶液浓度2%。制得的粉雾剂粒子平均粒径为3.22±0.2μm,堆密度0.71±0.10g/cm3,休止角38.42±2.30°,水分含量1.28±0.02%,产品收率70.45±5.31%,气体动力学径3.06±0.45μm,有效部位沉积量21.78±2.17%,排空率97.66±1.12%,雾化特性为“3”级,即极易雾化,符合2005版药典标准。粉雾剂经复溶后胰岛素脂质体在电镜下观察仍为球形或近球形,略有粘连;药物活性可维持92.31±2.44%,包封率保留值为原脂质体初始值的65.65±2.59%,即复溶后的胰岛素脂质体包封率为20.03±1.89%,平均粒径有所增大至376.6±21.57nm,zeta电位值变为-5.45±0.28mV。以上结果表明,采用喷雾干燥这一微粉化技术,可制得适合于肺吸入的粉雾剂,并保持了脂质体的理化特性;既可满足在肺泡上皮区域沉积的要求,又可达到肺内缓慢释药的目的。本文第三部分进行了胰岛素脂质体粉雾剂在糖尿病大鼠肺部给药后的药效学研究,考虑到实际情况,采用将INS-LIP-DPI用PBS（pH 7.4）复溶成胰岛素脂质体混悬液,以气管滴注的方式进行动物实验。通过腹腔注射链脲佐菌素（STZ）建立糖尿病大鼠模型;并对8IU/kg剂量的INS普通溶液、INS与空白脂质体粉雾剂复溶后的混悬液、INS-LIP-DPI复溶后的混悬液气管滴注给药后糖尿病大鼠体内药理相对生物利用度f%的差异进行比较;同时以皮下注射2IU/kg胰岛素溶液组为对照,证实了INS-LIP-DPI复溶后混悬液肺部给药后具有降血糖的长效作用。三种制剂的药理相对生物利用度分别为20.50%、29.03%和36.34%,很好地体现了胰岛素脂质体粉雾剂复溶后肺部给药的长效、高效作用。

关键词：胰岛素脂质体粉雾剂喷雾干燥气管滴注降血糖效果药理相对生物利用度

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纳米碳酸钙在裸鼠体内的分布特征及对大鼠脏器损伤的病理学研究

纳米碳酸钙在裸鼠体内的分布特征及对大鼠脏器损伤的病理学研究

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作者：胡博骅山西医科大学

学位级别：硕士

目的：纳米碳酸钙暴露是否可以引起机体损伤，目前国内外研究尚无定论。本研究旨在通过观察纳米碳酸钙在裸鼠体内的分布情况和纳米碳酸钙亚慢性染毒大鼠脏器组织病理学变化，初步探讨纳米碳酸钙的可能毒性和主要靶器官。方法：第一部分... 详细信息

目的：纳米碳酸钙暴露是否可以引起机体损伤，目前国内外研究尚无定论。本研究旨在通过观察纳米碳酸钙在裸鼠体内的分布情况和纳米碳酸钙亚慢性染毒大鼠脏器组织病理学变化，初步探讨纳米碳酸钙的可能毒性和主要靶器官。方法：第一部分：选取32只BAIB/c-nu雄性裸小鼠，用10%水合氯醛麻醉，染毒组24只裸小鼠用注射器向气管内滴注0.1g/ml Cy5.5标记纳米碳酸钙生理盐水悬浮液0.1ml，对照组8只滴注等量生理盐水，分别于染毒后0.5、1、1.5、2、3、4、18、24h采用多光谱活体荧光分子成像系统观察采集裸小鼠活体荧光图像，处死裸小鼠后分离脏器，观察采集脏器荧光图像。其中，每个时间点染毒组观察3只，对照组观察1只裸小鼠。另选取32只BAIB/c-nu雄性裸小鼠，采用尾静脉注射的方法染毒纳米碳酸钙，分别于染毒后1、4、8、12、24、48、72、96h观察和采集图像。分组、染毒剂量和观察方法同气管滴注试验。第二部分：选取100只健康SD大鼠，随机分为对照组（生理盐水）、微米碳酸钙组（200mg/kg）、纳米碳酸钙组（12.5mg/kg、50mg/kg、200mg/kg）5组，每组20只，雌雄各半。采用滴鼻法按0.1ml/100g体重剂量染毒,每周5次，连续12周。染毒结束24小时后，麻醉并腹主动脉采血，取部分心、肝、脾、肺、肾、脑组织，常规固定，石蜡包埋、切片、封片，用荧光病理切片扫描仪采集高清病理数字图像。将上述部分脏器组织制成10%组织匀浆，离心取上清，按试剂盒说明步骤，用酶标仪检测组织匀浆上清中GSH及MDA含量。全自动生化分析仪检测大鼠血清中AST、ALT酶的活力及BUN、SCr含量。结果：第一部分：气管滴注组裸鼠注射纳米碳酸钙0.5h后，可观察到纳米颗粒大量分布在裸鼠肺脏内，少量进入脑及肝脏中。2小时后，观察到心脏、脾脏及肾脏中纳米碳酸钙的出现。4小时后心脏及脾脏中纳米碳酸钙消失，脑组织及肺组织荧光强度达到峰值。18小时后肝脏中纳米碳酸钙荧光强度达到峰值,至24小时时，裸鼠脑、肺、肝及肾组织内仍有荧光分布。尾静脉注射组裸鼠注射纳米碳酸钙后，纳米颗粒可以迅速分布到全身各主要脏器，肝和肾组织在注射8小时后纳米碳酸钙荧光强度达到峰值，而脑组织和肺在注射12小时后纳米碳酸钙荧光强度达到峰值。12-24小时裸鼠体内各脏器纳米碳酸钙荧光强度大幅下降，至注射后24小时时，心、脾组织中的纳米碳酸钙荧光消失，注射后96小时脑、肺、肝、肾组织内仍有荧光分布。第二部分：亚慢性纳米碳酸钙染毒后，可观察到纳米碳酸钙染毒组大鼠肺组织炎性细胞侵润，肺泡壁充血水肿，部分肺泡含气量减少、闭合，支气管粘膜明显萎缩、甚至剥脱。相同剂量时，损伤比微米碳酸钙组肺组织损伤更为严重。纳米碳酸钙组大鼠可见肺部小血管有不同程度的玻璃样变，肾小球充血肿胀，囊间隙缩窄、甚至消失，肝细胞出现脂肪样变等病理学改变。纳米碳酸钙各染毒组肺组织匀浆上清中GSH含量显著低于对照组和微米碳酸钙组，差异有统计学意义（P＜0.05）。纳米碳酸钙高剂量组大鼠肺、肾组织匀浆上清中MDA含量显著高于对照组及微米碳酸钙组，差异有统计学意义（P＜0.05）。纳米碳酸钙低、中、高剂量组大鼠血清中ALT活性和BUN含量显著高于对照组（P＜0.05），其中低剂量染毒组ALT活性和高剂量染毒组BUN含量显著高于微米碳酸钙组，差异有统计学意义（P＜0.05）。各组之间AST活性和SCr含量无显著性差异（P＞0.05）。结论:1、纳米碳酸钙经呼吸道和尾静脉染毒后，均可以进入裸鼠脑、肺、肝、肾、心及脾等脏器。其中在肺、脑、肝、肾中沉积剂量较大，时间较长。 2、亚慢性纳米碳酸钙染毒可造成染毒大鼠肺不张、肺支气管淋巴细胞侵润、肺小血管玻璃样变、肝组织脂肪变性、肝汇管区淋巴细胞侵润、肾小球肿胀等组织病理学改变。表明，亚慢性纳米碳酸钙染毒可造成肺、肝、肾组织损伤。 3、纳米碳酸钙暴露可导致肺、肝、肾组织损伤，肺、肝、肾是纳米碳酸钙暴露的主要靶器官。长期暴露是否可导致脑、心和脾脏等组织的损伤尚需进一步研究证实。

关键词：纳米碳酸钙气管滴注尾静脉注射亚慢性染毒 BAIB/c-nu裸鼠 SD大鼠分布组织病理学

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细颗粒物对大鼠炎症损伤及免疫功能影响的研究

细颗粒物对大鼠炎症损伤及免疫功能影响的研究

引用

作者：黄宁华中国疾病预防控制中心

学位级别：硕士

目的:本研究通过建立细颗粒物持续暴露的动物模型，观察细颗粒物的暴露过程中对机体炎症损伤以及免疫功能的影响，探讨细颗粒物与肺部疾病的关系。\n 方法:1.应用气管滴注建立细颗粒物的持续暴露动物模型，雌性Wistar大鼠分为四组，... 详细信息

目的:本研究通过建立细颗粒物持续暴露的动物模型，观察细颗粒物的暴露过程中对机体炎症损伤以及免疫功能的影响，探讨细颗粒物与肺部疾病的关系。\n 方法:1.应用气管滴注建立细颗粒物的持续暴露动物模型，雌性Wistar大鼠分为四组，分别暴露于0.3mg，0.75mg，2mg的PM2.5悬浮液以及生理盐水，每次滴注进0.2ml的颗粒物悬浮液或生理盐水。大鼠分别于染毒后的一个月，三个月，六个月分批处死，并观察肺部组织的病理学变化。\n 2.对大鼠进行肺泡灌洗，收集灌洗液上清，检测总蛋白，唾液酸的水平。\n 3.采用ELISA检测肺泡灌洗液上清中细胞因子TNF-α，IL-6的含量，同时采用RT-PCR方法检测肺组织中这两种细胞因子的表达水平。\n 4.收集肺泡巨噬细胞，采用孔雀绿比色法检测巨噬细胞的吞噬功能。取脾脏，采用MTT方法检测淋巴细胞的增殖功能。\n 结果:1.染毒动物肺脏弹性变差，肺组织表面弥漫细颗粒物的沉积点。另外随着时间的增加，高剂量组大鼠的肺组织中发现肉芽肿结节。同时肺组织的正常结构遭到一定程度的破坏。\n ***中的总蛋白和SA水平都随着剂量和暴露水平的增加而不断增加，出现明显的剂量-效应关系。\n 3.一个月时，BAL中TNF-α水平随着染毒剂量有轻微升高的趋势，但是六个月时，细颗粒物染毒组反而比生理盐水组轻微降低；另外细颗粒物染毒组动物的TNF-α水平随着染毒时间延长而有轻微下降的趋势，但是差异都没有统计学显著性意义。\n 4.一个月时，与阴性对照组和低剂量染毒相比，中剂量组，高剂量组的IL-6水平均明显增加(p＜0.05)，三个月和六个月时，高剂量组水平最高，与其他四组之间存在显著性差异。IL-6随时间变化不明显，除了低剂量组三个月和六个月水平明显高于一个月时的水平，其它各剂量组在不同时间段的水平无显著性差异。\n 5.一个月时肺组织中TNF-αmRNA水平随着剂量不断升高而升高，三个月时和六个月时，TNF-α水平随着染毒时间的延长而不断降低，而IL-6mRNA水平呈现明显的剂量-效应关系，随着染毒剂量的增加而增加。\n 6.肺泡巨噬细胞的吞噬功能随着剂量的增加而下降，呈剂量反应性关系(P＜0.05)。淋巴细胞增殖功能没有出现显著性变化。\n 结论:1.细颗粒物的过度暴露可以引起机体的持续性炎症损伤，这种炎症损伤呈现出一定的剂量-反应关系，在中剂量和高剂量组中表现更为明显，并随着时间的延长有逐步增加的趋势。\n 2.细颗粒物的过度暴露引起细胞因子网络的紊乱，这也是机体持续损伤过程中的表现。\n 3.

关键词：细颗粒物气管滴注炎症损伤免疫毒性

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