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2 篇 芥子气
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机构

1 篇 中国人民解放军军...
1 篇 军事医学科学院疾...

作者

2 篇 束玉磊
1 篇 赵增明
1 篇 李漾
1 篇 彭双清
1 篇 闫夏贝
1 篇 赵君

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检索条件"主题词=永生化表皮角质形成细胞"

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详细简洁

排序：

芥子气及其代谢产物对皮肤细胞DNA损伤效应的研究

芥子气及其代谢产物对皮肤细胞DNA损伤效应的研究

引用

作者：束玉磊中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

芥子气是一种历史悠久的化学战剂,能够引起糜烂性的毒性损伤。自1917年德国率先使用后,各国军队纷纷效仿,在数次战争中造成了严重的军民伤亡。芥子气的化学性质活泼,能够与皮肤、眼和呼吸道等多种组织器官发生反应,引起中毒损伤。皮肤... 详细信息

芥子气是一种历史悠久的化学战剂,能够引起糜烂性的毒性损伤。自1917年德国率先使用后,各国军队纷纷效仿,在数次战争中造成了严重的军民伤亡。芥子气的化学性质活泼,能够与皮肤、眼和呼吸道等多种组织器官发生反应,引起中毒损伤。皮肤面积大,最先与芥子气接触,是中毒损伤的第一靶器官。芥子气中毒机制复杂,自合成至今尚未完全研究透彻。目前有DNA烃化损伤、PARP激活、炎症反应、谷胱甘肽耗竭、蛋白水解酶激活、细胞凋亡和钙稳态失衡等多种假说,但DNA烃化损伤却被普遍认为是芥子气广泛毒性作用的基础。根据文献报道,芥子气在生物体内经过水解、氧化等作用,会生成多种代谢产物。芥子亚砜作为一种砜类代谢物能够继续氧化生成芥子砜,然而芥子砜的化学性质非常活泼,能够快速转化为二乙烯砜。这些砜类代谢产物毒性作用是什么,是否对DNA具有损伤作用目前均不清楚。目的本课题采用Haca T细胞作为毒性评价模型研究芥子气与二乙烯砜的细胞毒性及DNA损伤毒性,旨在比较芥子气与二乙烯砜的毒性大小并揭示DNA损伤的作用模式,为阐明芥子气的毒性机制及相关防治药物的研究提供实验依据。方法将芥子气配制成6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM、200μM、300μM、400μM染毒液,将二乙烯砜配制成3.125μM、6.25μM、12.5μM、25μM、50μM、100μM、200μM、400μM染毒液,采用CCK-8试剂盒和LDH试剂盒检测芥子气与二乙烯砜分别染毒24小时Haca T细胞的存活率及LDH漏出率;采用倒置显微镜观察芥子气与二乙烯砜分别染毒24小时Haca T细胞的形态变化;采用Annexin V-FITC试剂盒检测芥子气与二乙烯砜分别染毒24小时Haca T细胞的凋亡指数;采用单细胞凝胶电泳试验评价芥子气与二乙烯砜分别染毒24小时DNA断裂损伤情况;采用荧光定量PCR检测芥子气与二乙烯砜分别染毒6小时、12小时以及24小时同源重组修复RAD51,核苷酸切除修复XPC、XPD,碱基切除修复AAG、APEX1,直接移除修复MGMT、ABH3,和非同源末端连接修复KU70、KU80等基因的表达变化;采用蛋白印记试验检测芥子气与二乙烯砜分别染毒24小时DNA损伤修复相关蛋白γH2AX、PARP、p53和磷酸化p53的表达变化。结果与讨论Haca T细胞毒性试验结果显示,不同浓度的芥子气对Haca T细胞的增殖均有抑制作用,在一定剂量范围内,并呈明显的剂量依赖性,其半数抑制浓度IC50值为121μM;细胞膜的完整性能够影响LDH的漏出,芥子气染毒后,LDH漏出率呈先增加后降低的趋势。在一定剂量范围内,随着染毒浓度的增加,细胞膜受到的损伤越来越严重,导致LDH漏出率逐渐升高;当染毒浓度达到一定剂量时,大量细胞开始死亡,所以LDH漏出率又出现了下降。通过显微镜观察可以发现,随着染毒剂量的增加,细胞皱缩变圆,漂浮的死亡细胞数逐渐增多,观察的结果与CCK-8检测的毒性试验结果较为一致。二乙烯砜细胞毒性结果显示,在0～25μM浓度范围内,随着染毒剂量的增加,细胞存活率逐渐下降,并呈剂量依赖性。但是在25μM至50μM时,CCK-8检测的细胞存活率又出现明显上升,随后在50～400μM剂量范围内,细胞存活率又逐渐下降。观察细胞形态发现,在0～25μM剂量范围内,随着染毒浓度增加,细胞变圆变小,死亡的细胞漂浮在培养液中;但是在50～400μM范围内,镜下观察发现培养液中几乎没有漂浮的死亡细胞,细胞变圆呈贴壁状,并且细胞内有明显空泡。LDH漏出率也呈先增加后降低又上升的趋势。分析原因可能有:1.二乙烯砜作为一种砜类化合物,在一定剂量时,是否与DMSO相似具有维持细胞膜稳定性的作用;2.在0～25μM剂量范围内二乙烯砜与细胞反应的分子机制与50～400μM时二乙烯砜与细胞的反应机制可能不同,在低剂量时,二乙烯砜细胞毒性作用引起细胞膜的破裂,当剂量达到某一阈值时,二乙烯砜起到了类似于固定液的作用,引起细胞死亡,但仍保持细胞膜的完整性。至于具体的毒性作用机制还有待进一步的试验探索。Annexin是一类钙离子依赖的磷脂结合蛋白,主要存在于细胞浆内。细胞在受到损伤发生凋亡或坏死时,细胞膜通常会发生外翻,此时用荧光探针FITC标记的Annexin V则可以直接检测到这一现象。实验结果显示,染毒后芥子气能引起明显的细胞凋亡,并呈剂量依赖关系,在100μM时约有50%的细胞发生凋亡,凋亡结果与CCK-8检测结果相一致。二乙烯砜细胞凋亡实验结果显示,在0～25μM范围内,细胞凋亡率随着染毒剂量的增加逐渐增加,但是从25μM至50μM时细胞凋亡率出现了下降,然后从50～400μM时,细胞凋亡率又逐渐上升,试验结果与CCK-8细胞毒性试验结果相吻合。分析原因可能是因为Annexin V-FITC

关键词：芥子气二乙烯砜永生化表皮角质形成细胞 DNA损伤

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芥子气对皮肤细胞DNA损伤效应的研究

芥子气对皮肤细胞DNA损伤效应的研究

引用

2017（第三届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会

作者：束玉磊赵增明闫夏贝李漾赵君彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心

目的:探究芥子气对人永生化表皮角质形成细胞(HacaT)损伤的毒性特征,构建剂量/效应关系,确立DNA损伤修复信号通路在芥子气损伤中的作用。方法:采用CCK-8试剂盒、LDH试剂盒、Annexin V-FITC试剂盒和ATP检测试剂盒检测染毒24小时HacaT细... 详细信息

目的:探究芥子气对人永生化表皮角质形成细胞(HacaT)损伤的毒性特征,构建剂量/效应关系,确立DNA损伤修复信号通路在芥子气损伤中的作用。方法:采用CCK-8试剂盒、LDH试剂盒、Annexin V-FITC试剂盒和ATP检测试剂盒检测染毒24小时HacaT细胞的存活率、LDH漏出率、细胞凋亡率和ATP含量;采用单细胞凝胶电泳试验和PI染色法评价芥子气染毒24小时细胞DNA断裂损伤情况和细胞周期的变化;采用荧光定量PCR检测芥子气分别染毒6小时、12小时以及24小时同源重组修复RAD51,核苷酸切除修复XPC、XPD,碱基切除修复AAG、APEX1,直接移除修复MGMT、ABH3,和非同源末端连接修复KU70、KU80等基因的表达变化;采用蛋白印记试验检测芥子气染毒24小时DNA损伤修复相关蛋白γH2AX、PARP、P53和磷酸化P53的表达变化。结果:(1)芥子气作用HacaT细胞24h,随着染毒剂量的增加,细胞存活率和ATP含量逐渐降低,细胞凋亡指数和彗星拖尾率逐渐增加,LDH漏出率先升高后降低,细胞周期S期细胞数逐渐增多。(2)染毒24小时,DNA损伤修复基因RAD51和ABH3增加明显,分别升高约6倍和5倍,其余基因表达都只增加约2～3倍;染毒12小时,RAD51和ABH3分别增加4倍和3倍,其余基因表达在2倍以下;染毒6小时,基因表达变化不明显。(3)DNA损伤修复相关蛋白P53和磷酸化P53的表达量随染毒剂量的增加先升高后降低,PARP的表达量随染毒剂量的增加逐渐降低,γH2AX的表达量则是逐渐上升。结论(1)芥子气对HacaT细胞具有明显的细胞毒性作用,能够引起LDH漏出、细胞凋亡和ATP含量降低;(2)芥子气具有一定的遗传毒性,能引起DNA的断裂损伤和细胞周期S期阻滞。(3)芥子气引起的HacaT细胞DNA损伤可能主要由同源重组修复和直接移除修复两种方式进行修复;(4)芥子气引起的DNA损伤能够激活p53信号通路,启动修复蛋白PARP,发挥双向调节作用。

关键词：芥子气永生化表皮角质形成细胞 DNA损伤

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