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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期 539-540页

作者：戴学栋方超戴晓丽马玉奎山东省医药工业研究所药物安全性评价中心

目的注射用左旋泮托拉唑钠属于新型质子泵抑制剂,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡性疾病,它与消旋体泮托拉唑钠比较应用量减半,具有更高的疗效。本试验通过观察重复静脉给予注射用左线泮托拉唑钠后犬的毒性反应、剂量-效... 详细信息

目的注射用左旋泮托拉唑钠属于新型质子泵抑制剂,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡性疾病,它与消旋体泮托拉唑钠比较应用量减半,具有更高的疗效。本试验通过观察重复静脉给予注射用左线泮托拉唑钠后犬的毒性反应、剂量-效应关系,推测毒性靶器官或靶组织,预测临床试验起始剂量和重复给药的安全范围,提示临床试验需重点监测的指标,为临床试验设计提供参考。方法取检疫合格的Beagle犬30只,随机分为5组,分别为注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg-1.d-1)、中(20 mg·kg-1.d-1)、低(10 mg·kg-1.d-1)组,注射用泮托拉唑钠(40 mg·kg-1.d-1)组和溶媒对照组,每组6只,雌雄各半,给药体积为5 ***-1,每天给药1次,连续给药5 wk。给药结束后,每组取4只动物剖检,剩余动物继续观察2 wk。结果溶媒对照组和低剂量组均未见明显异常。注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg-1.d-1)剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg-1.d-1)组动物在给药后出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,药后1 h后犬均可恢复正常,且注射用左旋泮托拉唑钠毒性反应程度较注射用泮托拉唑钠严重。左旋泮托拉唑钠高(20 mg·kg-1.d-1)剂量组1只动物在给药后出现头部震颤、流涎、食量减少等毒性反应。给药结束血液学和血液生化学检查结果显示,注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg-1.d-1)剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg-1.d-1)组TC,TG和BUN等指标明显高于溶媒对照组,且两组个别动物γ-GT异常偏高。停药后可恢复。其它各组的血液学和血液生化学指标与溶剂对照组基本一致。所有动物心电、眼科检查和尿液粪便检查均未见明显异常,所有动物大体解剖所有脏器均未经明显异常,组织病理学检查均未见药物相关性病理改变。结论注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应与注射用泮托拉唑钠基本一致,均可导致犬出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,均可导致TC,TG和BUN等指标升高。在相同剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应略大于注射用泮托拉唑钠;但在相同药效剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应明显低于注射用泮托拉唑钠。注射用左旋泮托拉唑钠无毒反应剂量为10 mg·kg-1.d-1,约为人临床拟用用剂量(1.4 mg·kg-1.d-1)的8倍左右。注射用左旋泮托拉唑钠可能会对神经系统产生一过性影响,建议临床密切监测神经系统症状。

关键词：注射用左旋泮托拉唑钠 Beagle犬重复给药毒性

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注射用左旋泮托拉唑钠大鼠单次给药和4周重复给药毒性试验研究

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毒理学杂志 2016年第2期30卷 169-172页

作者：岳鹏沈姣乔红群刘晶江苏省药物安全性评价中心江苏南京210009 南京工业大学生物与制药工程学院

泮托拉唑钠是一种新型抗溃疡的质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPIs）,对胃质子泵直接作用[1-2],抑制胃酸分泌,可有效治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。与传统的抗酸剂和H2受体阻断剂相比,泮托拉唑钠有着更有效,更快起效和副作用更少... 详细信息

泮托拉唑钠是一种新型抗溃疡的质子泵抑制剂（Proton pump inhibitors,PPIs）,对胃质子泵直接作用[1-2],抑制胃酸分泌,可有效治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。与传统的抗酸剂和H2受体阻断剂相比,泮托拉唑钠有着更有效,更快起效和副作用更少的特点[3-4]。此外,在弱酸性的环境下,泮托拉唑比奥美拉唑和兰索拉唑等PPIs类抑制剂更稳定,

关键词：注射用左旋泮托拉唑钠单次给药毒性重复给药大鼠

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注射用左旋泮托拉唑钠单次和重复给药的毒性作用研究

注射用左旋泮托拉唑钠单次和重复给药的毒性作用研究

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作者：戴晓莉山东大学

学位级别：硕士

作为目前临床治疗消化性溃疡类疾病的一线用药——质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs),可以通过高效抑制胃酸分泌和清除消化道内的幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,Hp),达到快速治愈消化性溃疡类疾病的作用。胃壁细胞中质子... 详细信息

作为目前临床治疗消化性溃疡类疾病的一线用药——质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPIs),可以通过高效抑制胃酸分泌和清除消化道内的幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,Hp),达到快速治愈消化性溃疡类疾病的作用。胃壁细胞中质子泵所驱动的H+与小管内K+交换是胃酸分泌的最关键步骤,而多为苯并咪唑类衍生物的PPIs可作为H/K-ATP酶的抑制剂,阻断这个关键步骤从而达到快速抑制胃酸分泌的作用。因PPIs类药物作用机理的特异性,故其在夜间抑制胃酸分泌、持续时间、疗效、患者用药方便程度等方面均优于以往临床治疗中常用的抑制胃酸分泌类药物-H2受体拮抗剂。泮托拉唑(pantoprazole)作为第三代PPIs由德国研制成功,并于上世纪90年代中期在南非成功上市,与上世纪80年代上市的第一代PPI奥美拉唑相比具有副反应小、使用剂量小、疗效好等特点。近年来,经研究发现泮托拉唑中起主要药理学作用的为其S型异构体——左旋泮托拉唑,故希望能将其开发成具有良好市场前景的治疗消化性溃疡药物。本课题旨在研究注射用左旋泮托拉唑钠单次或重复静脉注射给药的毒性作用,并与其消旋体药物注射用泮托拉唑钠的毒性进行比较,为其下一步临床试验的开展和重点观测指标提供依据。 1.注射用左旋泮托拉唑钠单次给药对小鼠的毒性研究采用Bliss法,观察小鼠单次静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠后,在14d内出现的毒性反应,计算相应LD50,并与市售的注射用泮托拉唑钠比较毒性大小。结果表明：小鼠静脉给予单剂量注射用左旋泮托拉唑钠后即刻出现跳跃、抽搐、呼吸急促、步态不稳、排尿排便、翻正反应消失、俯卧不动等症状,给药后约10-40s内死亡。随着剂量的递减症状逐渐减轻,死亡率降低,各剂量组存活动物药后24h恢复正常,存活动物连续观察至药后14d,动物一般状况较好,无明显异常,体重增长正常。小鼠静脉给予单剂量注射用泮托拉唑钠后与注射用左旋泮托拉唑钠症状基本相同。剖检试验期间死亡小鼠以及观察期结束后存活小鼠,各主要脏器均未发现肉眼可见的形态学改变。小鼠单次静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠的LD50值为298.376mg/kg,95%可信限为272.172～327.103mg/kg;小鼠单次静脉给予注射用泮托拉唑钠的LD50值为223.970mg/kg,95%可信限为208.893～240.136mg/kg。LD50、LD95两两对比结果显示,注射用左旋泮托拉唑钠急性毒性反应明显低于市售的注射用泮托拉唑钠。 2.注射用左旋泮托拉唑钠重复给药对大鼠的毒性研究观察SD大鼠连续5wk重复静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠(20、40、80mg/kg/d,每天1次)的毒性反应,预测供试品可能引起的不良反应,包括不良反应的性质、程度、剂量—反应和时间—反应关系、可逆性等；推测供试品重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；比较注射用左旋泮托拉唑钠与市售的注射用泮托拉唑钠毒性大小。结果表明：SD大鼠静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠,每天一次,连续给药5wk,在≥40mg/kg/d剂量下,可延缓大鼠体重的增长、减少雄性大鼠食量的摄入,并可对动物的一般症状产生一过性影响,表现为动物药后即刻出现呼吸急促、运动不协调、四肢无力、俯卧不动等症状,药后约6min恢复正常,随给药周期的延长,所出现症状的程度逐渐减轻,出现上述症状后恢复正常的时间逐渐缩短。恢复期间各剂量组存活动物一般状况良好,无明显异常,体重增长正常。主要的中毒靶器官为肝脏、肾脏,表现为动物体内蛋白和脂类代谢异常；BUN含量降低；肝脏、肾脏相对重量增大。以上毒性反应停药后皆可恢复。综合分析确定,注射用左旋泮托拉唑钠大鼠重复给药无毒反应剂量为20mg/kg/d,约为人拟用临床日最大剂量的17.5倍。相同剂量下注射用左旋泮托拉唑钠与市售的注射用泮托拉唑钠毒性基本一致。 3.注射用左旋泮托拉唑钠单次给药对犬的急性毒性研究采用近似致死剂量法,观察Beagle犬单剂量静脉给予注射用左旋泮托拉唑钠后在短期内出现的毒性反应,找出近似致死量或最大耐受量,为临床研究的剂量设置提供参考资料,并提供可能进一步深入观察的靶器官,并与市售的注射用泮托拉唑钠进行比较。结果表明：Beagle犬在给药过程中出现流涎,四肢剧烈震颤,给药后出现挣扎,强直,舌头伸出口外,继而昏迷,小便失禁,药后即刻至36h内出现死亡,随着剂量的递减症状逐渐减轻,死亡率降低,各剂量组存活动物药后5min-24h恢复正常,存活动物连续观察至药后14d,动物一般状况较好,无明显异常。剖检试验期间死亡动物以及观察期结束后存活动物,各主要脏器均未发现肉眼可见的形态学改

关键词：泮托拉唑注射用左旋泮托拉唑钠质子泵抑制剂毒性研究单次给药重复给药

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注射用左旋泮托拉唑钠的遗传毒性研究

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食品与药品 2021年第5期23卷 449-453页

作者：高梅马会曹冲英永张岱州山东省药学科学院山东省化学药物重点实验室山东济南250101 山东师范大学生命科学院山东济南250014

目的探讨注射用左旋泮托拉唑钠的遗传毒性。方法采用Ames试验、CHL细胞体外染色体畸变试验和体内微核试验3项试验组合,检测注射用左旋泮托拉唑钠的遗传毒性。结果Ames试验表明,注射用左旋泮托拉唑钠各剂量组回变菌落数与溶媒对照组比较... 详细信息

目的探讨注射用左旋泮托拉唑钠的遗传毒性。方法采用Ames试验、CHL细胞体外染色体畸变试验和体内微核试验3项试验组合,检测注射用左旋泮托拉唑钠的遗传毒性。结果Ames试验表明,注射用左旋泮托拉唑钠各剂量组回变菌落数与溶媒对照组比较,均无显著性升高;CHL细胞体外染色体畸变试验表明,各剂量组的染色体畸变率与溶媒对照组比较,差异无统计学意义;小鼠体内微核试验表明,各剂量组的微核率与溶媒对照组比较,差异无统计学意义;三项试验结果均为阴性。结论在本试验条件下,注射用左旋泮托拉唑钠未见遗传毒性作用。

关键词：注射用左旋泮托拉唑钠遗传毒性 Ames试验体外染色体畸变试验微核试验

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注射用左旋泮托拉唑钠Beagle犬重复给药毒性

注射用左旋泮托拉唑钠Beagle犬重复给药毒性

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2013年（第三届）中国药物毒理学年会暨药物非临床安全性评价研究论坛

作者：戴学栋方超戴晓丽马玉奎山东省医药工业研究所药物安全性评价中心

目的注射用左旋泮托拉唑钠属于新型质子泵抑制剂,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡性疾病,它与消旋体泮托拉唑钠比较应用量减半,具有更高的疗效。本试验通过观察重复静脉给予注射用左线泮托拉唑钠后犬的毒性反应、剂量-效应关系,推测毒性靶器官或靶组织,预测临床试验起始剂量和重复给药的安全范围,提示临床试验需重点监测的指标,为临床试验设计提供参考。方法取检疫合格的Beagle犬30只,随机分为5组,分别为注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg·d)、中(20 mg·kg·d)、低(10 mg·kg·d)组,注射用泮托拉唑钠(40 mg·kg·d)组和溶媒对照组,每组6只,雌雄各半,给药体积为5 ml·kg,每天给药1次,连续给药5 wk。给药结束后,每组取4只动物剖检,剩余动物继续观察2 wk。结果溶媒对照组和低剂量组均未见明显异常。注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg·d)剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg·d)组动物在给药后出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,药后1 h后犬均可恢复正常,且注射用左旋泮托拉唑钠毒性反应程度较注射用泮托拉唑钠严重。左旋泮托拉唑钠高(20 mg·kg·d)剂量组1只动物在给药后出现头部震颤、流涎、食量减少等毒性反应。给药结束血液学和血液生化学检查结果显示,注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg·d)剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg·d)组TC,TG和BUN等指标明显高于溶媒对照组,且两组个别动物γ-GT异常偏高。停药后可恢复。其它各组的血液学和血液生化学指标与溶剂对照组基本一致。所有动物心电、眼科检查和尿液粪便检查均未见明显异常,所有动物大体解剖所有脏器均未经明显异常,组织病理学检查均未见药物相关性病理改变。结论注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应与注射用泮托拉唑钠基本一致,均可导致犬出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,均可导致TC,TG和BUN等指标升高。在相同剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应略大于注射用泮托拉唑钠;但在相同药效剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应明显低于注射用泮托拉唑钠。注射用左旋泮托拉唑钠无毒反应剂量为10 mg·kg·d,约为人临床拟用用剂量(1.4 mg·kg·d)的8倍左右。注射用左旋泮托拉唑钠可能会对神经系统产生一过性影响,建议临床密切监测神经系统症状。

关键词：注射用左旋泮托拉唑钠 Beagle犬重复给药毒性

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注射用左旋泮托拉唑钠Beagle犬重复给药毒性

注射用左旋泮托拉唑钠Beagle犬重复给药毒性

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作者：戴学栋方超戴晓丽马玉奎山东省医药工业研究所药物安全性评价中心

目的注射用左旋泮托拉唑钠属于新型质子泵抑制剂,主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等消化道溃疡性疾病,它与消旋体泮托拉唑钠比较应用量减半,具有更高的疗效。本试验通过观察重复静脉给予注射用左线泮托拉唑钠后犬的毒性反应、剂量-效应关系,推测毒性靶器官或靶组织,预测临床试验起始剂量和重复给药的安全范围,提示临床试验需重点监测的指标,为临床试验设计提供参考。方法取检疫合格的Beagle犬30只,随机分为5组,分别为注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))、中(20 mg·kg~(-1)·d~(-1))、低(10 mg·kg~(-1)·d~(-1))组,注射用泮托拉唑钠(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))组和溶媒对照组,每组6只,雌雄各半,给药体积为5 ml·kg~(-1),每天给药1次,连续给药5 wk。给药结束后,每组取4只动物剖检,剩余动物继续观察2 wk。结果溶媒对照组和低剂量组均未见明显异常。注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))组动物在给药后出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,药后1 h后犬均可恢复正常,且注射用左旋泮托拉唑钠毒性反应程度较注射用泮托拉唑钠严重。左旋泮托拉唑钠高(20 mg·kg~(-1)·d~(-1))剂量组1只动物在给药后出现头部震颤、流涎、食量减少等毒性反应。给药结束血液学和血液生化学检查结果显示,注射用左旋泮托拉唑钠高(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))剂量组和注射用泮托拉唑钠高(40 mg·kg~(-1)·d~(-1))组TC,TG和BUN等指标明显高于溶媒对照组,且两组个别动物γ-GT异常偏高。停药后可恢复。其它各组的血液学和血液生化学指标与溶剂对照组基本一致。所有动物心电、眼科检查和尿液粪便检查均未见明显异常,所有动物大体解剖所有脏器均未经明显异常,组织病理学检查均未见药物相关性病理改变。结论注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应与注射用泮托拉唑钠基本一致,均可导致犬出现全身震颤、四肢无力、俯卧、流涎、食量减少、间隙性水样便等毒性反应,均可导致TC,TG和BUN等指标升高。在相同剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应略大于注射用泮托拉唑钠;但在相同药效剂量下,注射用左旋泮托拉唑钠对Beagle犬的毒性反应明显低于注射用泮托拉唑钠。注射用左旋泮托拉唑钠无毒反应剂量为10 mg·kg~(-1)·d~(-1),约为人临床拟用用剂量(1.4 mg·kg~(-1)·d~(-1))的8倍左右。注射用左旋泮托拉唑钠可能会对神经系统产生一过性影响,建议临床密切监测神经系统症状。

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