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国际免疫学杂志 2023年第1期46卷 93-97页

作者：龚佳静韩楠男阮敏上海交通大学口腔医学院上海200125 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科、上海交通大学口腔医学院、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、上海市口腔医学重点实验室、上海市口腔医学研究所上海200011

成纤维网状细胞(fibroblastic reticular cells,FRCs)是淋巴结内一类特殊的基质细胞。近年来大量研究发现,FRCs通过构建导管网络支撑淋巴结的三维结构,还产生细胞外基质,分泌细胞因子和趋化因子,参与调控淋巴结微环境的免疫稳态。FRCs... 详细信息

成纤维网状细胞(fibroblastic reticular cells,FRCs)是淋巴结内一类特殊的基质细胞。近年来大量研究发现,FRCs通过构建导管网络支撑淋巴结的三维结构,还产生细胞外基质,分泌细胞因子和趋化因子,参与调控淋巴结微环境的免疫稳态。FRCs在炎症、肿瘤和其他免疫性疾病的发生发展过程中发挥重要作用。文章介绍了FRCs在淋巴结内的分化、分布及功能,阐述了FRCs调控淋巴结微环境的相关机制及意义。

关键词：成纤维网状细胞发育分化淋巴结微环境免疫调控导管系统

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血管内皮生长因子-C对裸小鼠再生淋巴结免疫微环境的影响

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中华整形外科杂志 2020年第6期36卷 672-678页

作者：崔蕾杨峥林娜杨晨董文芳顾勤浩冯验军张晔何乐人中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院整形七科 100144

目的探讨联合血管内皮生长因子-C(VEGF-C)的淋巴结组织移植后,对裸小鼠再生淋巴结的免疫微环境的影响。方法将10只5周龄雌性免疫缺陷裸小鼠按照随机数字表法分为A、B 2组,切除2组裸鼠第一、二乳腺脂肪垫及双腋下蓝染淋巴结、淋巴管及其... 详细信息

目的探讨联合血管内皮生长因子-C(VEGF-C)的淋巴结组织移植后,对裸小鼠再生淋巴结的免疫微环境的影响。方法将10只5周龄雌性免疫缺陷裸小鼠按照随机数字表法分为A、B 2组,切除2组裸鼠第一、二乳腺脂肪垫及双腋下蓝染淋巴结、淋巴管及其周围脂肪组织,将切除的每枚淋巴结横切成两半,置于右腋下血管区域。A组于淋巴结碎片周围注射VEGF-C腺病毒40μl;B组不注射VEGF-C腺病毒,作为对照。淋巴结移植术后2周,于每只裸鼠双侧第2对乳腺脂肪垫中或皮下接种含5×106 MDA-MB-231-Luc-GFP肿瘤细胞的悬液100μl。接种后4周,对右腋下淋巴结进行取材并行HE染色及多光谱免疫荧光检查定性和定量分析,包括淋巴管内皮细胞透明质酸受体-1(LYVE-1)、M2-巨噬细胞表面特异性抗体F4/80、趋化因子CCL21、程序性死亡配体-1(PD-L1)的表达。使用GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析,数据采用均值(四分位差)表示,进行Mann Whitney U检验,以P<0.05为差异有统计学意义。结果HE染色结果显示,A组右腋下再生淋巴结可见淋巴滤泡较B组明显增大,生发中心活跃,被膜下淋巴窦、髓质淋巴窦内充满细胞成分,整个淋巴结表现为细胞浸润现象。A组再生淋巴结LYVE-1表达为21.440(34.675)%,较B组的2.964(4.160)%明显增加,差异有统计学意义(P<0.001);A组中F4/80表达为5.396(7.205)%,较B组的3.573(2.670)%增高,差异有统计学意义(P=0.020);A组CCL21表达为21.470(29.145)%、B组为16.430(23.600)%,2组差异无统计学意义(P=0.166);A组PD-L1表达为10.000(14.430)%,B组为4.070(26.740)%,2组比较差异无统计学意义(P=0.091)。A组再生淋巴结LYVE-1与CCL21、LYVE-1与F4/80共位置表达分别为8.637(13.150)%、6.181(9.050)%,比B组明显增高[1.571(1.680)%、1.454(0.830)%],差异有统计学意义(P<0.001)。结论VEGF-C辅助下再生的淋巴结表现为淋巴管内皮细胞过度增生、髓系衍生的抑制细胞明显浸润、趋化因子CCL21及免疫检查点PD-L1表达增加的趋势。再生的淋巴结在肿瘤细胞作用下呈现出一种更加受抑制的免疫状态。

关键词：淋巴结组织移植血管内皮生长因子-C 淋巴结微环境免疫抑制

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淋巴结再生与淋巴结外周性免疫耐受关系的探索性研究

淋巴结再生与淋巴结外周性免疫耐受关系的探索性研究

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作者：崔蕾北京协和医学院

学位级别：博士

研究背景:目前,伴随着各种恶性肿瘤的高发,肿瘤治疗相关的继发性淋巴水肿仍是临床治疗难点。导致继发性淋巴水肿的根本原因是手术或放疗造成局部淋巴引流区域结构破坏,而其治疗则缺乏共识,多根据医师经验给予保守治疗、减容手术、淋巴... 详细信息

研究背景:目前,伴随着各种恶性肿瘤的高发,肿瘤治疗相关的继发性淋巴水肿仍是临床治疗难点。导致继发性淋巴水肿的根本原因是手术或放疗造成局部淋巴引流区域结构破坏,而其治疗则缺乏共识,多根据医师经验给予保守治疗、减容手术、淋巴通道旁路手术或淋巴通道重建手术。诸多治疗方案中,通过淋巴结移植进行淋巴通道重建的手术方式因其技术可行性,符合生理结构的再通机制成为研究热点。以乳腺癌为例,整形外科医生利用改良的DIEP或msTRAM皮瓣,在重建乳房的同时,将旋髂浅血管周围淋巴结移植至腋窝腋静脉区域,改善患肢淋巴水肿效果明显,并尝试将此术式用于淋巴水肿预防。另外,既往在羊、狗、大鼠的动物实验中已经证实联合应用血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C)的非血管化的淋巴结移植(avascularized lymph nodes transfer,AVLNT),可产生同样的甚至更好的改善淋巴水肿的效果。但对于肿瘤患者而言,恶性肿瘤在疾病初期,肿瘤细胞即可侵袭入血循环,存活下来的肿瘤细胞可处于休眠状态,在复杂机制作用下,肿瘤细胞会复苏并攻克机体免疫防御功能,造成复发、转移病灶的出现。而且,恶性肿瘤细胞表达并分泌促淋巴管生成因子VEGF-C,可增加肿瘤淋巴结、远处脏器转移的机会。故本研究从临床出发,基于肿瘤复发的角度,探索用于治疗继发性淋巴水肿的联合应用VEGF-C的淋巴结移植的安全性问题。目的:1.建立能兼顾肿瘤治疗、肿瘤复发和淋巴结移植两方面要求的动物模型。2.从淋巴结内微环境包括脉管系统、浸润细胞分类、趋化因子及免疫检查点的表达等方面评估再生淋巴结的免疫反应,从而研究其对肿瘤细胞的影响。研究方法:1.实验分组:于实验组A(n=5)、实验组B(n=5)裸鼠进行双侧“类乳腺癌改良根治术”,右腋下非血管化淋巴结移植术,实验组B裸鼠右腋下进行VEGF-C质粒局部注射的操作。对照组(n=5)裸鼠双侧乳腺脂肪垫、双腋下淋巴结未予处理。2.通过小动物活体吲哚菁绿(Indocyanine Green,ICG)荧光成像、淋巴结HE染色、双侧上肢皮肤淋巴管内皮透明质酸受体-1(Lymphatic Vessel Endothelial Hyaluronan Receptor-1,LYVE-1)免疫荧光染色等检查方法评估淋巴结再生、淋巴通道重建的情况。3.培养并接种MDA-MB-231-Luc-GFP肿瘤细胞。实验组A(n=5)、实验组B(n=5)裸鼠于相当于双侧第2对乳腺脂肪垫水平皮下接种含细胞数5×106个细胞的100μL细胞悬液,对照组(n=5)于双侧胸壁第2对乳腺脂肪垫接种包含同等数量肿瘤细胞的细胞悬液。4.利用荧光素酶小动物生物发光活体成像监测肿瘤生长特点。5.收集肿瘤引流区域淋巴结,通过LYVE-1、趋化因子CCL21、高内皮微瓣膜(high endothelialvenule,HEV)、程序性死亡配体-1(programmed death ligand-l,PD-Ll)、F4/80免疫荧光染色定性、定量分析淋巴结微环境。研究结果:1.于5周龄裸小鼠胸壁进行“类乳腺癌改良根治术”、腋窝进行淋巴结清扫、淋巴结移植手术,术中、术后并发症少,术后恢复快,裸鼠能够耐受此类手术操作。2.经ICG小动物活体成像检查,术后1月实验组B(n=5)裸鼠右腋下即可见淋巴结影像。病理HE染色证实,再生的淋巴结组织近似正常淋巴结形态,皮髓质结构清晰、被膜下淋巴窦、髓质淋巴窦可见淋巴管生成,淋巴结内细胞增生。实验组A(n=5)淋巴结呈无功能的纤维化改变,淋巴细胞明显减少。3.外源性VEGF-C的腋下局部注射对胸壁肿瘤局部生长无影响(P<0.05)。4.无转移的实验组B(n=5)肿瘤引流区域再生淋巴结与对照组(n=5)比较,LYVE-1(P<0.001)、F4/80(P<0.01)表达增高,有统计学意义,CCL21、PD-L1、HEV表达两组之间无统计学差异(P>0.05)。实验组B再生淋巴结LYVE-1/CCL21及LYVE-1/F4/80双阳性表达明显增高,较对照组有显著统计学差异(P<0.001)。结论:1.裸鼠能够同时耐受胸壁、腋下的手术操作,联合VEGF-C的非血管化淋巴结移植可在裸小鼠腋窝进行,手术简单易行,术后1月即可实现淋巴结再生,为接种肿瘤提供时间上的可行性。***-C基因辅助下再生的淋巴结表现淋巴管内皮细胞增生、髓系衍生的抑制细胞浸润、趋化因子CCL21及免疫检查点PD-L1表达增加的趋势,故推测再生的淋巴结在肿瘤细胞作用下同样呈现出一种外周免疫抑制状态、利于肿瘤细胞迁移、定植、免疫逃逸等反应。

关键词：淋巴结再生血管内皮生长因子-C 淋巴结微环境淋巴结转移

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