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焦磷酸测序技术快速测定肾移植受体人群CYP3A5~*3基因多态性方法的建立

中国现代医学杂志 2010年第15期20卷 2302-2306页

作者：朱利军李定云李智叶启发王果明英姿成柯赵于军佘兴国周宏灏中南大学湘雅三医院(卫生部移植医学工程技术研究中心) 湖南长沙410013 中南大学临床药理研究所湖南长沙410013

目的建立基于焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)的肾移植受体CYP3A5*3基因多态性的简单、快速、准确、高通量的检测方法。方法提取221例肾移植受体和200例健康人外周血基因组DNA,应用Pyro-MarkID焦磷酸测序仪进行焦磷酸测序,采用Sanger法... 详细信息

目的建立基于焦磷酸测序技术(Pyrosequencing)的肾移植受体CYP3A5*3基因多态性的简单、快速、准确、高通量的检测方法。方法提取221例肾移植受体和200例健康人外周血基因组DNA,应用Pyro-MarkID焦磷酸测序仪进行焦磷酸测序,采用Sanger法DNA测序作为标准对照,观察分析焦磷酸测序法的可靠性,并分析肾移植受体人群CYP3A5*3多态性的分布。结果建立了基于焦磷酸测序技术的CYP3A5*3基因多态性检测新方法,实现了DNA标本的快速、可靠、高通量检测,经重复性检测和Sanger标准法DNA测序可靠性检测,用焦磷酸测序技术检测CYP3A5*3多态性的突变检出率及重复率均达100%。221例肾移植受体CYP3A5*3基因型分布:*1/*1型为23例(10.4%),*1/*3型为89例(40.3%),*3/*3型为109例(49.3%),与正常人群比较等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡。结论与传统的测序方法相比,焦磷酸测序法能够简单、快速、准确地测定肾移植受体CYP3A5*3基因型,适合临床推广应用。

关键词：焦磷酸法测序 CYP3A5＊3多态性肾移植

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肾移植受者CYP3A5基因多态性对术后他克莫司药物代谢的影响

引用

中华器官移植杂志 2010年第5期31卷 280-283页

作者：李定云李智朱利军叶启发杜冰王果明英姿成柯余兴国周宏灏卫生部移植医学工程技术研究中心中南大学湘雅器官移植研究院中南大学湘雅三医院长沙410013 中南大学临床药理研究所

目的研究肾移植受者细胞色素P4503A（CYP3A）酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司（Tac）药物代谢的影响，并探讨测定CYP3A5基因型的方法。方法选取97例肾移植术后常规使用Tac＋吗替麦考酚酯＋泼尼松三联免疫抑制方案的受者。用焦... 详细信息

目的研究肾移植受者细胞色素P4503A（CYP3A）酶系中的CYP3A5基因多态性对术后他克莫司（Tac）药物代谢的影响，并探讨测定CYP3A5基因型的方法。方法选取97例肾移植术后常规使用Tac＋吗替麦考酚酯＋泼尼松三联免疫抑制方案的受者。用焦磷酸测序法测定受者CYP3A5基因型；用均相酶扩大免疫分析法（EMIT）测定受者全血Tac浓度谷值（G0）；比较不同基因型的受者肾移植术后第7天、第14天、1个月、3个月和6个月时的TacG与Tac校正剂量的比值（TacG0／Tac校正剂量）。结果焦磷酸测序法能够快速准确的测定肾移植受者CYP3A5基因型；97例肾移植受者CYP3A5基因型分别为：CYP3A5＊1／＊1型17例（17．5％），CYP3A5＋1／＋3型35例（36．1％），CYP3A5＋3／＋3型45例（46．4％）。CYP3A5＋1／＋1型和CYP3A5＋5／＋3型受者肾移植术后TacC0／Tac校正剂量均显著低于CYP3A5＋3／＋3型受者。结论肾移植受者CYP3A5基因型对Tac药物代谢具有显著的影响。采用焦磷酸法测定肾移植受者CYP3A5基因多态性，有助于确定不同个体移植术后理想的Tac起始剂量，实现Tac个体化用药。

关键词：肾移植他克莫司细胞色素P450 CYP3A5 焦磷酸法测序

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CYP3A5*3基因多态性指导肾移植受体他克莫司个体化用药的临床应用研究

CYP3A5*3基因多态性指导肾移植受体他克莫司个体化用药的临床应用...

引用

作者：李定云中南大学

学位级别：博士

第一章：焦磷酸测序法测定肾移植受体人群中CYP3A5*3基因多态性的分布目的：建立焦磷酸测序法(PyrosequencingTM) CYP3A5*3基因多态性的检测方法,并研究CYP3A5*3基因多态性在肾移植受体人群中的分布,为临床实践中快速、准确、可靠地检... 详细信息

第一章：焦磷酸测序法测定肾移植受体人群中CYP3A5*3基因多态性的分布目的：建立焦磷酸测序法(PyrosequencingTM) CYP3A5*3基因多态性的检测方法,并研究CYP3A5*3基因多态性在肾移植受体人群中的分布,为临床实践中快速、准确、可靠地检测肾移植受体CYP3A5*3提供一种新的技术。方法：选取245例肾移植受体为研究对象,术前或者术后采取血标本并提取外周血基因组DNA,同时提取200例健康人外周血DNA作为正常对照组,应用带有生物素标记的扩增引物,经PCR扩增及磁珠分离,制备CYP3A5*3突变位点焦磷酸测序单链模板,并在PyroMark ID焦磷酸测序仪上进行焦磷酸测序,采用Beckman coulterCEQ800遗传分析仪进行DNA测序作为标准对照,观察分析焦磷酸测序法的可靠性并分析肾移植受体人群CYP3A5*3基因多态性的分布。结果：建立了基于焦磷酸测序技术的CYP3A5*3多态性检测新方法,实现了DNA标本的快速、可靠、高通量检测,经重复性检测和Sanger标准法DNA测序可靠性检测,用焦磷酸测序技术检测CYP3A5*3多态性的突变检查率及重复率均达100%。245例肾移植受体CYP3A5*3基因型分布：*1／*1型为23例(9.4%),*1／*3型为101例(41.2%),*3／*3型为121例(49.4%),CYP3A5*3基因突变频率为70.0%；200例健康对照人群CYP3A5*3基因型分布：*1／*1型为15例(7.5%),*1／*3型为89例(44.5%),*3／*3型为96例(48.0%),CYP3A5*3基因突变频率为70.3%；肾移植受体人群与正常人群比较,等位基因分布符合Hardy-Weinberg平衡。结论：与传统的测序方法相比,焦磷酸测序法能够简单、快速、准确的测定肾移植受体CYP3A5*3基因型,适合在临床上推广应用。在我国肾移植受体人群中CYP3A5表达型(*1／*1型和*1／*3型)与不表达型(*3/*3型)比例相当,术前有必要测定肾移植受体CYP3A5*3基因多态性,以助于免疫抑制剂的个体化治疗。第二章：CYP3A5*3基因多态性对肾移植受体他克莫司药物浓度和疗效的影响目的：采用焦磷酸测序法(PyrosequencingTM)测定肾移植受体CYP3A5*3基因多态性,观察肾移植受体CYP3A5*3基因多态性对术后他克莫司(tacrolimus, Tac, FK506)药物浓度和疗效的影响,探讨服用FK506的肾移植受体CYP3A5*3基因多态性的意义,为CYP3A5*3基因多态性指导肾移植术后FK506个体化用药研究提供依据。方法：选取以FK506为基础免疫抑制剂治疗的86例亲属活体肾移植患者,用焦磷酸测序法(PyrosequencingTM)测定CYP3A5*3基因型,用均相酶扩大免疫分析法(enzyme multiplied immunoassay technique, EMIT)测定患者FK506全血药物谷浓度,并收集患者肾移植术后第7、14天、1月、3月和6月时的FK506药物谷浓度／校正剂量比值以及6月内患者急性排斥反应、药物毒副作用等不良事件的发生情况。结果：86例肾移植受体CYP3A5*3基因型分布：*1／*1型为12例(13.9%),*1／*3型为30例(34.9%),*3／*3型为44例(51.2%)。CYP3A5*1／*1型受体和*1／*3型受体肾移植术后相同时点FK506药物浓度／校正剂量显著低于CYP3A5*3/*3型受体。CYP3A5*1／*1型和CYP3A5*1／*3型患者6月内急性排斥反应显著高于CYP3A5*3/*3型受体,神经毒性、高血糖发生率CYP3A5*3／*3型受体较高,但无统计学差异,药物肾毒性和其他毒副反应发生率比较也无显著差异。结论：CYP3A5*3基因型与肾移植术后FK506药物代谢具有显著影响。CYP3A5*1型携带者需要比CYP3A5*3/*3更高的FK506剂量才能达到有效目标血药浓度。移植术前采用焦磷酸法测定肾移植受体CYP3A5*3多态性,有助于确定不同CYP3A5*3基因型个体移植术后FK506的理想起始剂量,迅速达到有效的免疫抑制,从而提高肾移植的疗效。第三章：CYP3A5*3基因多态性指导肾移植受体他克莫司个体化药物治疗的临床应用研究目的：研究CYP3A5*3基因多态性指导肾移植受体他克莫司(FK506)个体化用药的临床应用价值,初步探讨中国人群中不同CYP3A5*3基因型肾移植受体FK506的理想初始剂量。方法：在术前1-2周内采用焦磷酸测序法(Pyrose

关键词：焦磷酸法测序 CYP3A5*3基因多态性肾移植肾移植他克莫司 CYP3A5基因多态性 CYP3A5*3基因多态性肾移植个体化用药

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