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药学学报 2021年第6期56卷 1544-1550页

作者：蒋欣李丹斯陆勤龚卫静伍三兰黄建耿华中科技大学同济医学院药学院湖北武汉430030 深圳大学总医院广东深圳518000 华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部湖北武汉430022 湖北省重大疾病精准用药临床医学研究中心湖北武汉430022

特异质药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)是一种发生在少数特殊易感个体,且无法预测的严重药物不良反应。虽然对IDILI发生机制尚未完全了解,但人们提出了多种假说来解释IDILI的作用模式和具体机制,其中炎... 详细信息

特异质药物性肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)是一种发生在少数特殊易感个体,且无法预测的严重药物不良反应。虽然对IDILI发生机制尚未完全了解,但人们提出了多种假说来解释IDILI的作用模式和具体机制,其中炎症应激假说是最重要假说之一。炎症应激条件下,药物与炎症相互作用,可通过诱导炎症细胞因子产生、激活凝血系统、影响代谢物活性、诱导胆汁淤积以及影响线粒体损伤等多种机制介导IDILI的发生。本文将就炎症应激条件下IDILI的主要发生机制和影响因素进行综述,以期为临床前药物开发和药物性肝损伤的基础研究提供参考。

关键词：炎症应激特异质药物性肝损伤脂多糖发生机制

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免疫应激介导的淫羊藿苷协同补骨脂甲素致特异质肝损伤的拟靶向代谢组学研究

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科学通报 2023年第33期68卷 4570-4584页

作者：李蓥滢林蒙蒙曹波徐静肖小河李国辉李春雨国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021 中国人民解放军总医院第五医学中心北京100039

既往研究显示,仙灵骨葆(Xianling Gubao capsule,XLGB)肝损伤具有特异质属性,但是XLGB中免疫促进成分和肝损伤易感成分如何协同导致特异质肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)机制尚不清楚,本研究采用拟靶向代谢组... 详细信息

既往研究显示,仙灵骨葆(Xianling Gubao capsule,XLGB)肝损伤具有特异质属性,但是XLGB中免疫促进成分和肝损伤易感成分如何协同导致特异质肝损伤(idiosyncratic drug-induced liver injury,IDILI)机制尚不清楚,本研究采用拟靶向代谢组学探讨其可能机制.建立了肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)介导的体内外免疫应激模型,检测了细胞上清液中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放量和小鼠血浆中天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)及丙氨酸氨基转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)含量,并用HE染色观察了肝脏病理学变化情况,对比考查了补骨脂甲素(bavachin,Bav)和淫羊藿苷(icariin,Ica)单用或联合TNF-α的毒性差异.采用超高效液相色谱-四级杆飞行时间串联质谱(ultra performance liquid chromatography-quadrupole time-of-flight mass spectrometry,UPLC-QTOF/MS)技术分析不同组别小鼠血浆样品的代谢轮廓谱,结合多元统计分析方法研究了补骨脂甲素和淫羊藿苷对特异质肝损伤小鼠血浆中内源性代谢物的影响,筛选代谢标志物,并借助全基因组及代谢途径数据库(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)进行代谢富集通路分析.细胞和动物表型实验结果初步表明,TNF-α可成功诱导HepG2细胞和小鼠免疫应激,此时补骨脂甲素和淫羊藿苷配伍给药对肝细胞和肝脏的损伤程度显著增加(P<0.01),肝脏生化和组织病理学分析也显示了类似的结果.拟靶向代谢组学结果显示,TNF-α组和对照组筛选并鉴定了26个与免疫激活相关的差异代谢物,Bav/TNF-α组和TNF-α组以及Ica/TNF-α组和TNF-α组分别筛选并鉴定了24和32个与肝损伤相关的差异代谢物,Bav/Ica/TNF-α组和Bav/TNF-α组以及Bav/Ica/TNF-α组和Ica/TNF-α组分别筛选并鉴定了12和23个与肝损伤相关的差异代谢物,Venn图和受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,Roc curve)分析得到3个由补骨脂甲素和淫羊藿苷协同影响的肝损伤代谢标志物,分别是磷脂酰乙醇胺36:5、磷脂酰乙醇胺38:6和S-硫代-L-半胱氨酸(area under the curve(AUC)>0.9).进一步将Bav/Ica/TNF-α组和Bav/TNF-α组以及Bav/Ica/TNF-α组和Ica/TNF-α组间的差异代谢物分别进行KEGG通路富集分析,共同富集的通路是甘油磷脂、花生四烯酸和亚油酸代谢.综上,在TNF-α介导免疫应激的条件下,细胞和机体内代谢网络的改变可能是淫羊藿苷协同补骨脂甲素导致IDILI的潜在机制.

关键词：仙灵骨葆特异质药物性肝损伤补骨脂甲素淫羊藿苷肿瘤坏死因子-α 拟靶向代谢组学

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药学学报 2024年第3期59卷 621-632页

作者：李蓥滢林蒙蒙曹波李莹徐静肖小河李国辉李春雨国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院北京100021 解放军总医院第五医学中心北京100039

特异质药物性肝损伤(IDILI)一直是药物研究的难点和热点。囿于中药成分的复杂,中药相关IDILI物质基础的阐明已成为目前研究的瓶颈问题。本研究以淫羊藿和补骨脂为例,通过建立体外评价模型,拟为初步筛选中药相关IDILI成分提供一种高通量... 详细信息

特异质药物性肝损伤(IDILI)一直是药物研究的难点和热点。囿于中药成分的复杂,中药相关IDILI物质基础的阐明已成为目前研究的瓶颈问题。本研究以淫羊藿和补骨脂为例,通过建立体外评价模型,拟为初步筛选中药相关IDILI成分提供一种高通量的评价方法。本研究首先建立TNF-α介导的HepG2细胞易感模型,以淫羊藿和补骨脂所含指标成分为研究对象,以细胞上清液中乳酸脱氢酶(LDH)释放量为检测指标,构建浓度−毒性响应曲线,并结合协同毒性指数确定两种中药中所含成分的协同毒性作用及强弱关系。LDH测定结果表明,补骨脂甲素、补骨脂酚、补骨脂定、补骨脂乙素、异补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、淫羊藿次苷I和淫羊藿次苷II对正常细胞和易感状态下的细胞均具有毒性作用,即这些成分既是直接肝损伤成分,又是特异质肝损伤成分;其中补骨脂甲素和新补骨脂异黄酮对正常细胞无毒性作用,但是在易感状态下有明显的细胞毒性作用,即二者为潜在特异质肝损伤易感成分。随后,本研究以补骨脂甲素为代表筛选免疫促进肝损伤成分。结果显示,淫羊藿中10种成分与补骨脂中3种成分属于直接免疫促进肝损伤成分;而特异质免疫促进肝损伤成分在淫羊藿中有10种,补骨脂中有4种;其中新补骨脂异黄酮、补骨脂定和异补骨脂二氢黄酮属于潜在的特异质免疫促进肝损伤易感成分。协同毒性指数结果显示,13种特异质免疫促进肝损伤成分(除脱水淫羊藿素外)与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用;3种特异质免疫促进肝损伤易感成分与补骨脂甲素联用具有协同增毒作用,其中与新补骨脂异黄酮联用协同毒性指数最大,而与补骨脂定联用协同毒性指数最小。综上,该方法可成功筛选淫羊藿和补骨脂中肝损伤成分及免疫促进肝损伤成分,并可以区分肝损伤成分类型、各成分的毒性强弱程度和协同作用关系,符合IDILI的特点,以期为中药相关IDILI物质基础研究提供一种有效模型工具。

关键词：淫羊藿补骨脂特异质药物性肝损伤肝损伤成分免疫促进肝损伤成分

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基于肝细胞可逆转化及3D培养的新型体外3D肝细胞模型的构建

基于肝细胞可逆转化及3D培养的新型体外3D肝细胞模型的构建

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作者：王振宇上海交通大学

学位级别：硕士

目的肝细胞是体外药物毒性筛选和疾病建模中的重要的工具,但是它们的研究严重受限于目前暂无合适的体外肝细胞模型这一问题。故本课题在总结我们先前研究的基础上,建立了永生化的肝前体样细胞(i Hep LPC)及其配套的分化方案,旨在为以制... 详细信息

目的肝细胞是体外药物毒性筛选和疾病建模中的重要的工具,但是它们的研究严重受限于目前暂无合适的体外肝细胞模型这一问题。故本课题在总结我们先前研究的基础上,建立了永生化的肝前体样细胞(i Hep LPC)及其配套的分化方案,旨在为以制药工业为主的肝细胞工业提供一种可靠而实用的体外肝细胞模型。方法和内容本研究通过增殖曲线、倍增时间及核型分析分析了iHepLPCs的增殖特性,并使用QPCR、PAS、生化检测,分析改良型肝细胞成熟培养基(m HMM)对2D及3D培养的iHepLPCs的分化能力,并通过RNA-Sequence进一步表征。随后使用3D培养联合m HMM分化的iHepLPCs、Hep G2、Hepa RG和原代肝细胞检测了一系列肝毒性药物的肝毒性并比较其毒性反应的差异,并通过6株不同供体来源的iHepLPCs检测药物的异质性肝毒性,通过这些方法证明本研究所研发模型的实用性及可靠性。最后,通过QPCR、PAS、免疫荧光及生化检测分析改良型肝细胞成熟培养基对于Hepa RG细胞系的分化能力,说明m HMM同样具有广阔的应用前景。结果iHepLPCs可以有效扩增至少40次,具有稳定的增殖特性。它们能够在10天内容易地在体外分化回功能性肝细胞。此外,在三维培养条件下,它们形成的肝球体显示出与原代人肝细胞接近的多种肝功能和毒性特征。重要的是,通过产生一定数量的这种细胞系,使得我们在一定程度上模拟群体异质性,这允许我们分析一些药物的特异质毒性。最后,我们发现m HMM也可以在短时间内诱导Hepa RG细胞的成熟。结论iHepLPCs-Hep-3D可作为一种可靠的体外肝细胞模型应用于制药工业及生物人工肝装置的研发。而作为分化体系重要部分的m HMM,也可以作为Hepa RG细胞系的有效分化方式。

关键词： HepLPCs 三维培养异质性特异质药物性肝损伤受体酪氨酸激酶抑制剂

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