生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)模型是药物研究的一种重要数学建模方法。它可以利用临床前数据预测药物在人体内的药代动力学行为,也可以探索年龄、种族或疾病状态等各种生理参数对人体药代动力学的影响...
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生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)模型是药物研究的一种重要数学建模方法。它可以利用临床前数据预测药物在人体内的药代动力学行为,也可以探索年龄、种族或疾病状态等各种生理参数对人体药代动力学的影响,指导给药剂量和用药方案,以及评估药物-药物相互作用。近十几年来,PBPK建模在学术界和医药界迅速发展,已被广泛运用于药物研发的各个阶段。本文简要介绍了PBPK建模的基本概念与方法 ,从药物处方前研究、剂型开发、食物效应、群体药代动力学及仿制药的生物等效性等方面讨论了其在药物制剂研发中的应用及前景。
研究目的:肾功能不全患者发生严重感染是与患者高死亡率相关的医学问题,肾功能受损程度及接受肾脏替代治疗导致经肾排泄药物的药代动力学发生复杂的变化。美罗培南是治疗严重感染的常用抗菌药物之一,然而目前在肾功能不全患者中药物浓度达标率低,易导致细菌耐药或发生不良反应。因此本研究拟建立并评估美罗培南在肾功能不全及接受肾脏替代治疗患者中的生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,将复杂治疗过程模型化,并基于仿真模拟进一步探讨最佳给药方案,旨在为临床个体化精准用药提供参考。研究方法:(1)收集美罗培南的理化性质参数以及临床研究数据资料用于PBPK初始模型的构建。对模型参数进行识别优化,建立美罗培南健康成人PBPK模型。(2)基于健康成人PBPK模型,对模型参数进行调整,纳入慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)疾病过程中发生的全身解剖和生理的系统性变化,建立CKD模型。(3)输出终末期肾病个体并在虚拟机体的空间结构中添加肾脏替代治疗仪器并定义其对体内溶质的清除,建立不同肾脏替代治疗治疗模式PBPK模型。(4)分别对构建的模型进行综合性评估,计算平均相对偏差(Mean relative deviations,MRD)和几何平均折叠误差(Geometric mean fold errors,GMFE)值评估相关药代动力学参数的与临床研究观测值之间的差异,并绘制拟合优度图评估模型性能。(5)基于构建的PBPK模型预测CKD患者和接受不同肾脏替代治疗模式患者在各剂量范围内美罗培南的血浆暴露,结合蒙特卡洛模拟法评估模拟给药方案整体达药效学目标的情况。研究结果:(1)共选择了10项临床研究,其中5篇用于模型的构建以及参数优化,其余5篇进行模型验证。构建的美罗培南健康成人PBPK模型预测浓度时间曲线与临床研究实测数据较为吻合,且预测药代动力学参数的MRD和GMFE值均在观测值的2倍范围内。(2)CKD PBPK模型性能表现良好,模型模拟结果显示,随着CKD人群肾功能下降,美罗培南暴露量增加。相比于健康成人,美罗培南的预测曲线下面积(Area under curve,AUC)值在CKD 3期至5期分别升高了3.11倍,5.76倍和8.68倍,预测峰浓度分别增加了1.26倍,1.46倍和1.69倍。(3)成功建立肾脏替代治疗患者PBPK模型,模型包含了间歇性血液透析和多种连续性肾脏替代治疗模式,模型性能表现良好。模拟结果显示,在间歇性血液透析治疗期间,预测的美罗培南血浆浓度在治疗持续时间降低了84%。而在连续性肾脏替代治疗模型中,美罗培南的清除缓慢而持续,随着治疗剂量的改变而变化。(4)根据蒙特卡洛模拟结果,美罗培南的给药方案需根据CKD患者的肾功能情况进一步调整。在CKD 3期患者中,4 g的日总剂量能很好地达到药效学目标要求,而在CKD 5期日总剂量下调至1 g。在间歇性血液透析患者中,模拟结果显示0.5 g iv qd的给药方案在透析间期表现最佳,而在透析当天则选择0.5 g q12h的给药方案。对于连续肾脏替代治疗患者,在接受标准治疗剂量(20 ml/h/kg)的患者中无论哪种治疗模式,0.5g iv q8h的给药方案是最佳的,而接受高治疗剂量(35 ml/h/kg)的患者,在CVVH后稀释和CVVHD治疗模式下,我们推荐剂量更高的给药方案(1 g iv q8h)。结论:本研究建立的PBPK模型成功预测了CKD以及肾脏替代治疗患者美罗培南的药代动力学变化情况,模型性能良好,预测基本准确可靠。建立的PBPK模型可进一步用于优化给药方案优化,为临床个体化用药提供参考。
生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是一种基于解剖生理学信息和药物的理化特征,模拟药物在体内各组织器官吸收、分布、代谢、消除过程的数学模型。本文就运用PBPK模型开展的天然药物药动学研究进行综述,...
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生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是一种基于解剖生理学信息和药物的理化特征,模拟药物在体内各组织器官吸收、分布、代谢、消除过程的数学模型。本文就运用PBPK模型开展的天然药物药动学研究进行综述,从药物相互作用和特殊人群应用方面讨论了PBPK模型的应用与前景,旨在为天然药物的临床前研究和临床使用提供新思路。
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