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生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病作用的研究

中国病理生理杂志 2021年第6期37卷 1076-1083页

作者：唐琪蔡瑞平薛锐泽刘月阳姚阳周明生沈阳医学院生理教研室辽宁沈阳110034 沈阳药科大学辽宁沈阳110034

目的:探讨人工合成的生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病和肾脏纤维化的影响。方法:将db/db小鼠随机分为模型组和MR409治疗组,野生型小鼠为对照组,每组10只。MR409治疗组小鼠隔天皮下给予MR409(每只15µg),对照... 详细信息

目的:探讨人工合成的生长激素释放激素受体激动剂MR409对db/db小鼠糖尿病肾病和肾脏纤维化的影响。方法:将db/db小鼠随机分为模型组和MR409治疗组,野生型小鼠为对照组,每组10只。MR409治疗组小鼠隔天皮下给予MR409(每只15µg),对照组和模型组小鼠隔天皮下给予等量溶剂对照,干预8周。取第8周末小鼠血清和尿液进行生化指标检测,HE、PAS、Masson和天狼星红染色用于评价肾损伤和肾纤维化程度,二氢乙啶(DHE)荧光染色检测评价肾脏中活性氧的含量,Western blot检测肾脏纤维化以及氧化应激相关蛋白的表达。结果:与db/db小鼠相比,MR409治疗可显著降低db/db小鼠尿蛋白/肌酐比、血清中胆固醇和甘油三脂含量以及肾间质纤维化和肾小球硬化面积(P<0.05),MR409还可显著降低肾脏中活性氧水平及NADPH氧化酶亚基p22phox和gp91phox、纤连蛋白(FN)和转化生长因子β1(TGFβ1)蛋白的表达量(P<0.05)。结论:生长激素释放激素受体激动剂MR409能有效减轻db/db小鼠糖尿病肾损伤,其机制可能与降低氧化应激和肾纤维化有关。

关键词：生长激素释放激素受体激动剂糖尿病肾病氧化应激肾脏纤维化

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生长激素释放激素受体激动剂MR-409减轻糖尿病小鼠血管钙化

生长激素释放激素受体激动剂MR-409减轻糖尿病小鼠血管钙化

引用

作者：薛锐泽沈阳医学院

学位级别：硕士

目的血管钙化(Vascular calcification,VC)是2型糖尿病(T2DM)发生发展的重要危险因素,它通常伴有心血管并发症,在心血管疾病发病率和死亡率增加的原因中是一个重要危险因素。VC是由血管系统病理矿物沉积引起的,钙化的分类与矿物沉积的... 详细信息

目的血管钙化(Vascular calcification,VC)是2型糖尿病(T2DM)发生发展的重要危险因素,它通常伴有心血管并发症,在心血管疾病发病率和死亡率增加的原因中是一个重要危险因素。VC是由血管系统病理矿物沉积引起的,钙化的分类与矿物沉积的位置有关,血管壁的VC存在于内膜和中层,也可见于瓣膜钙化和钙松弛。内膜钙化的形成与动脉粥样硬化斑块密不可分,是脂质积聚、巨噬细胞侵袭、平滑肌细胞增殖和细胞外基质蛋白功能障碍的结果,是对慢性动脉炎症的反应。中钙化与衰老、糖尿病、高血压、骨质疏松症和CKD有关。即使没有血管狭窄,它也可以发生,血管钙化主要导致血管僵硬及各种心血管疾病并发症发生率的增加。在血管钙化中,血管平滑肌细胞分化成骨细胞状细胞的过程类似于骨骼形成,并且与Runx2,ALP等成骨相关基因的表达有关。目前对于血管钙化治疗上的研究,主要方向是在抑制血管钙化的进一步发生或延缓血管钙化的进展。还没有一种药物能够逆转已经发生的血管钙化。生长激素释放激素(Growth hormone releasing hormone,GHRH)是由下丘脑弧形神经元产生的神经肽:它与垂体中的2级G蛋白耦合受体(Growth hormone releasing hormone receptor,GHRH-R)结合,以依赖CAMP的方式刺激生长激素(Growth hormone,GH)的释放。MR409是一种促生长激素释放激素受体激动剂,相比于天然GHRH肽稳定性提高,已经用于治疗实验糖尿病,心肌梗死和肺损伤。已有研究表明,在骨保护素缺乏小鼠模型中,MR409能够阻断成骨作用来抑制血管钙化。然而在自然人类疾病中,MR409是否具有抑制血管钙化的作用目前尚无文献报道,基因缺陷小鼠Db/Db鼠是模拟人类II型糖尿病良好的疾病模型,本研究旨在通过构建糖尿病小鼠血管钙化模型来模拟人类疾病,研究生长激素释放激素受体激动剂(Growth hormone releasing hormone receptor agonists,GHRHR-A)MR409对基因缺陷小鼠Db/Db(diabetes mouse)鼠血管钙化(Vascular calcification,VC)的保护作用。方法12周龄雄性C57BL/6或Db/Db(diabetes mouse)小鼠随机分为WT对照组(Wild Type,WT)、Db/Db糖尿病组及MR409治疗组,治疗组隔天给予MR409(15μg/次,隔日一次)治疗8周。取第8周末血清进行生化指标检测。苏木素-伊红(HE)染色评价主动脉形态学改变,Masson染色评价主动脉管壁纤维化程度,改良油红O染色评价主动脉脂质沉积情况,茜素红染色和冯库萨(von Kossa)染色检测血管钙化,ALP染色检测主动脉中ALP酶活性。离体血管灌流系统测定乙酰胆碱介导的内皮依赖性血管舒张作用。同时通过二氢乙锭(DHE)荧光染色检测主动脉氧化荧光强度,免疫组化检测钙化相关蛋白Runx2表达。结果与对照组比较,糖尿病组小鼠体重(P<0.05),心脏湿重(P<0.05)和血糖水平(P<0.05)明显升高,血碱性磷酸酶(Alkaline Phosphatase,ALP)水平和血浆钙离子含量升高(P<0.05),主动脉血管肥厚(P<0.05),主动脉管壁肌纤维含量增加(P<0.05),主动脉脂质沉积明显增加(P<0.05),血管舒张功降低能(P<0.05),并有明显的血管钙化,表现为钙盐沉着增加(P<0.05),主动脉ALP酶活性升高(P<0.05),钙化相关蛋白Runx2表达升高(P<0.05),活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)ROS水平升高(P<0.05)。与糖尿病组小鼠相比,MR409治疗组血碱性磷酸酶活性降低(P<0.05),MR409治疗后可以减轻主动脉血管肥厚(P<0.05),减少主动脉管壁肌纤维和脂质沉积(P<0.05),改善血管舒张功能(P<0.05),减轻血管钙盐沉着(P<0.05),降低血管ALP酶活性(P<0.05),降低钙化相关蛋白Runx2表达(P<0.05)及活性氧ROS水平(P<0.05)。结论(1)MR409能够减轻糖尿病小鼠血管肥厚、脂质沉积及血管钙化,同时减轻其血管功能损伤。(2)MR409抗血管钙化的机制可能部分与抑制血管细胞ROS产生和钙化相关蛋白Runx2表达有关。

关键词：血管钙化 2型糖尿病 Runx2 生长激素释放激素受体激动剂基因缺陷小鼠

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生长激素释放激素受体激动剂MR409减轻糖尿病Db/Db小鼠血管钙化

引用

中国动脉硬化杂志 2021年第8期29卷 661-667页

作者：薛锐泽蔡瑞平唐琪刘月阳徐茜周明生沈阳医学院基础医学院生理学教研室辽宁省沈阳市110034

目的研究生长激素释放激素受体激动剂MR409对基因缺陷小鼠Db/Db糖尿病小鼠(Db/Db小鼠)血管钙化(VC)的保护作用。方法以12周龄雄性野生型(WT)C57BL/6小鼠为WT组(对照组),12周龄雄性Db/Db小鼠随机分为Db/Db组(糖尿病组)和MR409组(MR409治... 详细信息

目的研究生长激素释放激素受体激动剂MR409对基因缺陷小鼠Db/Db糖尿病小鼠(Db/Db小鼠)血管钙化(VC)的保护作用。方法以12周龄雄性野生型(WT)C57BL/6小鼠为WT组(对照组),12周龄雄性Db/Db小鼠随机分为Db/Db组(糖尿病组)和MR409组(MR409治疗组)。MR409组隔天给予MR409(15μg/次)治疗8周。第8周末,检测小鼠血清碱性磷酸酶(ALP)和血糖水平。HE染色观察小鼠主动脉形态变化。von Kossa染色、茜素红染色检测主动脉钙盐沉积。离体血管灌流系统测定内皮依赖性血管舒张功能。免疫组织化学染色检测主动脉钙化相关蛋白Runt相关转录因子2(Runx2)蛋白表达。二氢乙锭荧光染色检测主动脉活性氧(ROS)水平。结果与WT组比较,Db/Db组血清ALP活性升高,血管壁厚度增加,血管舒张功能降低,主动脉ROS水平增加(P<0.05);与Db/Db组比较,MR409组ALP活性降低,主动脉肥厚减轻,血管舒张功能改善,主动脉ROS水平降低(P<0.05)。与WT组比较,Db/Db组有明显的VC,表现为主动脉钙盐沉积增加,Runx2蛋白表达升高(P<0.05);与Db/Db组比较,MR409组主动脉钙盐沉积减轻,Runx2蛋白表达降低(P<0.05)。结论MR409能显著抑制糖尿病小鼠VC,减轻主动脉增厚,改善血管内皮功能,其机制可能与抑制氧化应激诱导的Runx2表达升高有关。

关键词：生长激素释放激素受体激动剂 MR409 血管钙化钙盐沉积 Runt相关转录因子2 血管舒张 Db/Db小鼠

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