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应用目标基因捕获结合二代测序技术检测无遗传性眼病家族史的遗传性视网膜疾病患者的致病基因

中华实验眼科杂志 2017年第12期35卷 1097-1103页

作者：房心荷张芳霞朱艳刘雅妮盛迅伦宁夏回族自治区人民医院宁夏眼科医院西北民族大学第一附属医院银川750001

背景遗传性视网膜疾病（HRDs）是以原发性视网膜病变为主要病理改变、视力和色觉等视敏度严重损害为主要临床表现的致盲眼病，其与遗传因素密切相关，是『晦床上难治性盲的首要原因。目的应用目标基因捕获结合二代测序技术检测HRDs的致... 详细信息

背景遗传性视网膜疾病（HRDs）是以原发性视网膜病变为主要病理改变、视力和色觉等视敏度严重损害为主要临床表现的致盲眼病，其与遗传因素密切相关，是『晦床上难治性盲的首要原因。目的应用目标基因捕获结合二代测序技术检测HRDs的致病基因。方法选择2014年1月至2015年1月在宁夏眼科医院就诊的无遗传性眼病家族史的20例HRDs患者作为研究对象。收集所有患者及其家庭成员临床资料，完善眼科检查，抽取患者和家庭正常成员外周静脉血，提取DNA。针对232个HRDs已知致病基因的目标序列设计并定制目标序列捕获芯片，借助高通量二代测序技术检测患者的遗传变异，数据经分析滤过，候选突变进行Sanger测序验证和致病性评估，明确致病基因和突变，并对表型和基因型间的关系进行分析。结果20例HRDs患者中有11例患者检测到致病性突变位点，共涉及9个基因，阳性率为55％。其中有8例患者检测到复合杂合突变，3例患者为纯合子突变，均为新发现的突变位点。通过对家系成员的基因筛查分析，6例HRDs患者为常染色体隐性遗传，5例遗传类型不确定。结合临床表型以及基因检测结果分析，11例HRDs患者的诊断分别为锥杆细胞营养不良5例，致病基因分别为ABCA4、RPE65、USH2A、RIMSl和RHO；Leber先天性黑嚎3例，致病基因分别为CRBl（2例）和LCA5；先天性静止性夜盲1例，致病基因为PRP乃；Best卵黄样黄斑营养不良1例，致病基因为BESTl基因；Stargardt病1例，致病基因为ABCA4基因。结论目标基因捕获结合二代测序技术可以对视网膜疾病患者进行快速、有效的基因诊断，结合临床特征分析有助于提高隐性遗传及遗传方式不明的HRDs的临床诊断水平。

关键词：遗传性视网膜疾病致病基因目标基因捕获二代测序

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利用目标基因捕获结合第二代测序技术发现腹主动脉瘤致病基因突变

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中国动脉硬化杂志 2015年第2期23卷 153-155页

作者：郭俊蔡伦李小燕王绿娅杜杰首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所心血管重塑相关疾病教育部重点实验室北京市100029

目的建立目标基因捕获结合第二代测序技术对腹主动脉瘤患者原纤维蛋白1(FBN1)基因进行突变筛查,探讨腹主动脉瘤与FBN1基因突变的关系。方法提取4例腹主动脉瘤患者外周血全基因组DNA,利用Gen Cap目标基因捕获技术,设计FBN1的65个外显子... 详细信息

目的建立目标基因捕获结合第二代测序技术对腹主动脉瘤患者原纤维蛋白1(FBN1)基因进行突变筛查,探讨腹主动脉瘤与FBN1基因突变的关系。方法提取4例腹主动脉瘤患者外周血全基因组DNA,利用Gen Cap目标基因捕获技术,设计FBN1的65个外显子区域特异性捕获探针,与基因组DNA文库进行杂交,将目标基因组区域的DNA片段进行富集后,再利用Illumina Hi Seq2000第二代测序仪进行测序,通过数据分析,确定突变位点,用Sanger测序法对突变位点进行验证。结果设计合成的目标基因特异性捕获探针可有效地捕捉并富集基因组DNA的目标靶片段。4例患者目标区域平均测序深度为448.15~536.61,99.5%~99.7%目标区域覆盖度。经过数据分析及Sanger测序验证发现1个新的错义突变c.2753 C>G(***918Arg),db SNP137数据库、千人基因组及内部800名正常汉族人数据库均无此突变。经SIFT预测为有害突变。结论本研究所建立的Gen Cap目标基因捕获技术结合Illumina Hi Seq2000第二代测序技术成功地发现了FBN1的新突变。该方法快速而有效,对腹主动脉瘤分子病因学有更好的认识。

关键词：腹主动脉瘤原纤维蛋白1 目标基因捕获第二代测序

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应用目标基因捕获结合第2代测序技术检测遗传性视网膜疾病的致病基因

应用目标基因捕获结合第2代测序技术检测遗传性视网膜疾病的致病...

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作者：房心荷宁夏医科大学

学位级别：硕士

目的:遗传性视网膜疾病(Hereditary retinal disease,HRD)是临床上最常见的遗传性致盲眼底病,具有高度遗传异质性和临床异质性。既往由于受基因检测技术的限制,大量的研究主要聚焦在家系的致病基因的筛查,对散发患者的研究非常少见。本... 详细信息

目的:遗传性视网膜疾病(Hereditary retinal disease,HRD)是临床上最常见的遗传性致盲眼底病,具有高度遗传异质性和临床异质性。既往由于受基因检测技术的限制,大量的研究主要聚焦在家系的致病基因的筛查,对散发患者的研究非常少见。本研究应用目标序列捕获测序技术,对无遗传性眼病家族史的20例HRDs患者进行基因突变检测和临床特征分析。探讨患者的遗传方式、基因突变频谱和临床表型特点。方法:选择2014年1月至2015年1月在宁夏眼科医院就诊的无遗传性眼病家族史的20例遗传性视网膜疾病患者作为研究对象。收集所有患者及其家庭成员临床资料,完善眼科检查,抽取患者、家庭正常成员外周静脉血,提取DNA。针对232个遗传性视网膜疾病已知致病基因的目标序列设计并定制目标序列捕获芯片,借助高通量二代测序技术检测患者的遗传变异,数据经分析滤过,候选突变进行Sanger测序验证和致病性评估,明确致病基因和突变,并对表型和基因型间的关系进行分析。结果:20例HRDs患者中有11例患者检测到致病性突变位点,共涉及9个基因,检测阳性率达到55%。其中有8名患者检测到复合杂合突变,3名患者为纯合子突变,均为尚未报道的新发现的突变位点。通过对家系成员的基因筛查分析,6例HRD患者为常染色体隐性遗传,5例遗传类型不确定。结合临床表型以及基因检测结果分析,11例HRDs患者的诊断分别为:(1)锥杆细胞营养不良5例,分别在5个不同基因上检测到致病性突变:ABCA4(c.C5512T,c.1761-2A>G)、RPE65(c.G997C,c.T149C)、USH2A(c.785-1G>C,c.A11224G)、RIMS1(c.G1228C)、RHO(c.C165G);(2)Leber先天性黑曚3例,致病基因突变:CRB1(c.3934-2A>T,c.70+2T>A)、LCA(c.1013014insGG,c.1012013insGCGC)、CRB1(c.T2822C,c.T2207C);(3)先天性静止性夜盲1例,PRPF3基因c.G1646A致病突变;(4)Best卵黄样黄斑营养不良1例,BEST1基因复合杂合突变c.247+1G>A,c.C404T(5)Stargardt病1例,ABCA4基因复合杂合突变c.A1034G,c.A2894G。结论:目标序列捕获测序技术可以对遗传性视网膜疾病患者进行快速、有效的基因诊断,结合临床特征分析有助于提高隐性遗传及遗传方式不明的遗传性视网膜疾病的临床诊断水平。

关键词：遗传性视网膜疾病致病基因目标基因捕获第2代测序

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目标基因捕获测序技术检测肺动脉高压致病基因突变的研究

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心肺血管病杂志 2015年第3期34卷 228-231页

作者：朴春梅朱燕习昕张陈杜杰顾虹首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心血管重塑相关疾病教育部重点实验室 100029 首都医科大学附属北京安贞医院小儿心内科 100029

目的:利用目标基因捕获测序技术,对9例肺动脉高压(PAH)患者进行4个已知致病基因突变筛查,探讨利用目标基因捕获测序技术对PAH进行基因诊断的可行性。方法:抽取PAH患者外周血,提取全基因组DNA,制备文库。设计骨形成蛋白2型受体(BMPR2)、... 详细信息

目的:利用目标基因捕获测序技术,对9例肺动脉高压(PAH)患者进行4个已知致病基因突变筛查,探讨利用目标基因捕获测序技术对PAH进行基因诊断的可行性。方法:抽取PAH患者外周血,提取全基因组DNA,制备文库。设计骨形成蛋白2型受体(BMPR2)、激活素受体样激酶1(ACVR1)、细胞内皮糖蛋白(En G),信号蛋白SMAD4基因(SMAD4)外显子区域特异性捕获探计,利用目标基因捕获技术,进行杂交,富集目标基因组区域的DNA片段,利用Illumina Hi Seq 2000进行高通量测序,分析致病基因突变与PAH的相关性。结果:9例患者中,2例患者发现BMPR2基因突变,1例发现ACVRL1突变,BMPR2突变临床症状较重,ACVRL1突变发病年龄较小。结论:本研究利用目标基因捕获测序技术,在9例PAH患者中查出3个致病基因突变。该方法快速有效,可实现对PAH致病基因突变的初步筛查,对PAH的临床基因诊断具有重要价值。

关键词：肺动脉高压目标基因捕获高通量测序突变

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目标基因捕获结合第2代测序技术检测原发性高血压致病基因突变

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新乡医学院学报 2014年第6期31卷 414-416,419页

作者：郭俊蔡伦李小燕王绿娅杜杰首都医科大学附属北京安贞医院北京市心肺血管疾病研究所教育部心血管重塑相关疾病重点实验室北京100029

目的建立目标基因捕获结合第2代测序技术,对原发性高血压（EH）患者的13个已知致病基因进行突变筛查,探讨EH与致病基因突变的关系。方法提取5例EH患者外周血全基因组DNA,利用GenCap目标基因捕获技术,设计内皮素转化酶1（ECE1）、G蛋白... 详细信息

目的建立目标基因捕获结合第2代测序技术,对原发性高血压（EH）患者的13个已知致病基因进行突变筛查,探讨EH与致病基因突变的关系。方法提取5例EH患者外周血全基因组DNA,利用GenCap目标基因捕获技术,设计内皮素转化酶1（ECE1）、G蛋白调节信号5（RGS5）、钠钾三磷腺苷酶通道β1多肽（ATP1β1）、选择素E（SELE）、血管紧张素原（AGT）、血管紧张素受体1（AGTR1）、α-内收蛋白（ADD1）、细胞色素P450 3A亚家族多肽5（CYP3A5）、一氧化氮合酶3（NOS3）、鸟嘌呤核苷酸结合蛋白β3（GNβ3）、一氧化氮合酶2A（NOS2A）、苯基乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）和前列腺素I2合成酶（PTGIS）基因外显子区域特异性捕获探针,与基因组DNA文库进行杂交,将目标基因组区域的DNA片段进行富集后,再利用Illumina HiSeq 2000第2代测序仪进行测序,通过数据分析,确定突变位点,对选定的突变位点用Sanger测序法验证。结果设计合成的目标基因特异性捕获探针可有效捕捉并富集基因组DNA的目标靶片段。目标区域平均测序深度为301.12~431.92,99.30%~99.70%目标区域覆盖度。5例患者中ADD1基因发现3个错义突变;AGT基因发现1个错义突变;SELE基因发现2个错义突变;PNMT基因发现1个剪切位点突变;PTGIS基因发现1个错义突变。结论 GenCap目标基因捕获技术结合Illumina HiSeq 2000第2代测序技术成功发现了EH患者的致病基因突变。该方法快速有效,对深入研究EH的分子病因学有重要意义。

关键词：原发性高血压致病基因目标基因捕获第2代测序

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目标基因捕获技术及其在肿瘤研究中的应用

目标基因捕获技术及其在肿瘤研究中的应用

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2012年全国肿瘤分子标志学术大会与国际肿瘤转化医学论坛暨第七届中国中青年肿瘤专家论坛

作者：伍建美国MyGenostics Inc.

新一代基因测序技术给肿瘤研究人员带来了前所未有的机遇,在此技术基础上,一大批肿瘤基因被发现,成为临床诊断和治疗的基因标志物。我们开发了一种基于液相基因捕获的双链DNA捕获技术结合新一代测序技术,开发了多个相关的临床应用。首先... 详细信息

新一代基因测序技术给肿瘤研究人员带来了前所未有的机遇,在此技术基础上,一大批肿瘤基因被发现,成为临床诊断和治疗的基因标志物。我们开发了一种基于液相基因捕获的双链DNA捕获技术结合新一代测序技术,开发了多个相关的临床应用。首先,临床上对于胰腺囊肿的术前分型判断非常

关键词：肿瘤研究目标基因捕获肿瘤基因

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联合应用微阵列技术和目标基因捕获测序技术对不明原因智力障碍或发育迟缓患儿的诊断价值

联合应用微阵列技术和目标基因捕获测序技术对不明原因智力障碍或...

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中华医学会第十五次全国医学遗传学学术会议暨中国医师协会医学遗传医师分会第一届全国学术会议暨2016年浙江省医学遗传学年会

作者：高志杰姜茜陈倩许克铭首都儿科研究所附属儿童医院

目的探讨单核苷酸多态性(SNP)微阵列和目标基因捕获测序技术在智力障碍临床分子遗传学诊断中的应用价值。方法收集来自首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊的15例智力障碍或发育迟缓患儿,采用单核苷酸多态性微阵列和目标基因捕获测... 详细信息

目的探讨单核苷酸多态性(SNP)微阵列和目标基因捕获测序技术在智力障碍临床分子遗传学诊断中的应用价值。方法收集来自首都儿科研究所附属儿童医院神经内科门诊的15例智力障碍或发育迟缓患儿,采用单核苷酸多态性微阵列和目标基因捕获测序技术对智力障碍患儿进行全基因组拷贝数变异(CNV)及致病基因变异分析,对检测的CNV采用定量PCR方法进行先证者及父母验证,对明确或疑似致病性基因变异采用Sanger测序方法进行验证及父母传递分析。结果 15例患儿中男9例、女6例,进行SNP微阵列检测后发现2例存在微缺失,分别涉及11q24.1q25和21q22.2q22.3区域,且均为新生变异,经Decipher数据库查询,上述变异均与智力障碍或发育迟缓相关;13例SNP微阵列检测结果为阴性的患儿,经目标基因捕获高通量测序、基因变异-临床表型关联分析及遗传学分析,确诊5例患儿为单基因病,2例为疑似,6例阴性。结论通过微阵列技术联合目标基因捕获测序技术,可以明显提高不明原因智力障碍或发育迟缓患儿的分子遗传学病因诊断率。这两种技术的联合使用在智力障碍或发育迟缓的病因诊断中具有重要的临床意义。

关键词：微阵列技术目标基因捕获发育迟缓智力障碍不明原因测序技术

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先天性晶状体半脱位一家系FBN1基因突变研究及手术治疗

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眼科 2018年第2期27卷 85-90页

作者：李北晗宋旭东北京丰台医院眼科 100071 首都医科大学附属北京同仁医院北京同仁眼科中心眼科学与视觉科学北京市重点实验室 100730

目的对一个先天性晶状体半脱位家系进行FBN1基因突变筛查,总结该家系晶状体半脱位的治疗方法。设计回顾性病例系列。研究对象 2014年5月就诊于北京同仁医院白内障中心一个先天性晶状体半脱位家系人员25例。方法提取该家系成员外周血全... 详细信息

目的对一个先天性晶状体半脱位家系进行FBN1基因突变筛查,总结该家系晶状体半脱位的治疗方法。设计回顾性病例系列。研究对象 2014年5月就诊于北京同仁医院白内障中心一个先天性晶状体半脱位家系人员25例。方法提取该家系成员外周血全基因组DNA,利用目标基因捕获技术,收集目标基因组DNA,再利用HiSeq2000进行高通量测序,确定突变位点,用Sanger法验证测序结果。晶状体半脱位90°~180°者4例(8眼)行一期囊袋张力环IOL植入术(Phaco+CTR+IOL),二期晶状体囊袋复合体(IOL-CTR)单点巩膜缝合固定术。晶状体半脱位大于180°者1例(2眼)行晶状体玻璃体切除IOL植入,巩膜缝合固定术(PPL+PPV+IOL)。2例(4眼)行晶状体囊内摘除术(ICCE),1例(1眼)行玻璃体切除术(PPV)。主要指标FBN1基因测序结果、术式、最佳矫正视力(BCVA)。结果该家系所有患者FBN1基因38号外显子mRNA第4588位碱基均出现C→T杂合性错义改变,导致患者均携带c.4588C>T(p.R1530C)突变体,而家系正常个体15人无此突变。行Phaco+CTR+IOL联合二期IOL-CTR术后BCVA 0.5~0.8。行PPL+PPV+IOL术后BCVA 0.3~0.5。结论 FBN1基因c.4588C>T(p.R1530C)突变体是导致该家系的致病原因。采用一期囊袋内张力环IOL植入及二期IOL-CTR单点巩膜缝合固定术矫正IOL偏位效果较好。

关键词：晶状体半脱位 FBN1基因目标基因捕获高通量测序基因突变

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遗传性癫痫伴热性惊厥附加症钾通道致病基因捕获验证和海马氢质子波谱改变

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症钾通道致病基因捕获验证和海马氢质子...

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作者：邹华芳南方医科大学

学位级别：博士

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一个以常染色体显性遗传为主的癫痫综合征,其基因型和表型具有很大的异质性。目前已知的致病基因主要是钠离子通道基因,仍有很多致病基因不明,很多未... 详细信息

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(Genetic epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一个以常染色体显性遗传为主的癫痫综合征,其基因型和表型具有很大的异质性。目前已知的致病基因主要是钠离子通道基因,仍有很多致病基因不明,很多未知致病基因或易感基因需进一步发掘和探索。本研究主要对于GEFS+家系钾通道致病基因研究,应用二代测序加目标基因靶向捕获对钾通道基因捕获、然后进行相关功能验证,寻找GEFS+的致病基因,继而探讨GEFS+与海马氢质子波谱(～H Magnetic resonance spectroscopy,MRS)改变的关系。研究对象及方法收集2012年1月～2016年12月就诊于广东省人民医院小儿癫痫专科门诊及病房GEFS+患儿,据2001年国际抗癫痫联盟(ILAE)的癫痫及癫痫综合征的诊断标准和GEFS+定义。收集14个GEFS+家系,先证者14人及家系成员共48人,行二代测序加癫痫目标基因靶向捕获技术检测。在一个GEFS+家系发现KCNQ4基因的错义突变(P537S),应用以上技术再在另13个GEFS+家系和26个热性惊厥(Febrile seizures,FS)先证者及家系验证,通过Sanger测序对发现的KCNQ4突变位点在200例健康人群验证。选取KCNQ4P537S构建质粒脂质体转染HEK293细胞,通过荧光定量PCR比较KCNQ4P537S与KCNQ4野生型组(WT)mRNA水平,Westernblot比较KCNQ4P537S与KCNQ4WT蛋白水平,构建Kv7.4P537S纯合及Kv7.4 P537S/Kv7.3 WT杂合通道,再通过全细胞膜片钳检测Kv7.4 P537S电流与野生型的差异。在此基础上,14例GEFS+先证者行海马MRS检查,计算双侧海马NAA/Cr、Cho/Cr、NAA/(Cho+Cr)值与对照组比较。结果1.在14个GEFS+家系中,发现一个KCNQ4基因突变c.1609C>T,位于外显子12上,可导致蛋白质发生如下变异:***537Ser(脯氨酸→丝氨酸)。另26个FS家系验证中又发现KCNQ4两个突变:c.1177G>T、c.1207G>A位于外显子9上,可分别导致以下蛋白质变异:***393Cys(甘氨酸→半胱氨酸),***403Thr(丙氨酸→苏氨酸)。每个病人仅携带其中一个突变。以上位点国内外未见报道。***+家系外及健康人群验证未发现以上突变。3.荧光定量PCR:KCNQ4 P537S mRNA相对于KCNQ4WT表达量为0.776852,二组mRNA表达量差异比较p值0.1,差异无统计学意义。*** blot:KCNQ4P537S蛋白表达量相对于KCNQ4WT蛋白表达量,二组比较差异p值0.0289,差异有统计学意义。5.膜片钳:细胞膜电压钳制于-90mV,阶跃刺激从-70mV开始至+60mV,步阶 10mV,Kv7.4 P537S 和 Kv7.4 WT 组、Kv7.4 P537S/Kv7.3 WT 组和 Kv7.4 WT/Kv7.3 WT组钾离子通道约在电压-70mv开放,当电压达到50mV左右时通道电流达到峰值,Kv7.4P537S组电流密度为13.27±2.144 pA/pF(n=10),Kv7.4 WT电流密度为25.8±4.147pA/pF(n=8),二者比较P值0.0116,差异有统计学意义。Kv7.4 P537S 组的 I-V 曲线较 Kv7.4 WT 组右移。Kv7.4 P537S/Kv7.3 WT组电流密度为 32.15 ±2.622 pA/pF(n=8),Kv7.4 WT/Kv7.3 WT 电流密度为 61.69±9.225 pA/pF(n=10),二者比较值 0.0135,差异有统计学意义。Kv7.4 P537S/Kv 7.3 WT组I-V曲线较Kv7.4 WT/Kv7.3 WT组右移。Kv7.4 WT的激活曲线V50为14.3mv,而Kv7.4 P537S为11.3mv,二者比较差异无统计学意义。Kv7.4 WT/Kv7.3WT 组 V50 为 3.485mv,而 Kv7.4P537S/Kv7.3WT 为 9.955mv,二者比较差异有统计学意义,而且Kv7.4 P537S/Kv7.3 WT激活曲线右移。6.本研究GEFS+患儿双侧海马波谱NAA/(Cr+Cho)平均值0.71±0.11,正常对照组0.74±0.10,p值0.214,差异无统计学意义。结论1.发现一个GEFS+家系KCNQ4基因突变c.1609C>T,另26个FS家系验证中发现 KCNQ4 两个突变:c.1177G>T、c.1207G>A。***4P537S影响了蛋白质结构的稳定性。3.膜片钳结果显示K

关键词： GEFS+ KCNQ4 突变目标基因捕获膜片钳氢质子波谱

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婴儿胆汁淤积性肝病的临床、病理和基因诊断分析

婴儿胆汁淤积性肝病的临床、病理和基因诊断分析

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作者：高美玲南昌大学

学位级别：硕士

第一部分:婴儿胆汁淤积性肝病临床及病理分析目的:对婴儿胆汁淤积性肝病患儿临床资料和肝活组织检查病理信息进行回顾性研究,分析其在该类疾病诊断中的意义。方法:回顾性收集2014年1月至2015年7月在首都儿科研究所住院治疗的86例胆汁淤... 详细信息

第一部分:婴儿胆汁淤积性肝病临床及病理分析目的:对婴儿胆汁淤积性肝病患儿临床资料和肝活组织检查病理信息进行回顾性研究,分析其在该类疾病诊断中的意义。方法:回顾性收集2014年1月至2015年7月在首都儿科研究所住院治疗的86例胆汁淤积性肝病患儿临床及病理资料,进行归类总结。根据临床和腹腔胆道探查结果分为胆道闭锁组（biliary atresia,BA）和非胆道闭锁组（非BA组）,并进行两组间资料对比分析。入选标准:均符合第九届美国儿科学会推荐的诊断标准:ALT和（或）AST值增高,血清TBil<85umol/L（5mg/d1）、DBIL>17.1umol/L（1mg/dl）或血清TBil>85umol/L、DBIL/TBil>20%;其中年龄>1岁因发病年龄在婴儿期纳入研究。结果:1、非BA组和BA组临床资料比较,结果发现发病年龄、就诊年龄、肝肿大、陶土便、r-GGT、PT和APTT有统计学差异（P<0.05或P<0.01）,而CMV感染、脾肿大、WBC、HB、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、TBA和D-Dimer无统计学意义。2、共收集到本院病理资料68份（79.1%）,302医院光镜病理26份。其中37例BA组病理主要表现为小胆管增生和纤维增生;非BA组病理结果主要显示为肝细胞显著肿胀、变性和淤胆,多核巨细胞形成和肝小叶结构尚存或欠清;光镜病理主要显示为肝细胞及毛细胆管不同程度的胆汁淤积,肝细胞肿胀、变性、坏死,多核巨细胞形成,汇管区扩大,小胆管增生、闭锁、消失,纤维组织增生,窦周炎及窦周纤维化,以肝细胞内和肝窦内炎性细胞浸润为著。3、临床检查结果结合病理和基因诊断,68（79.1%）例患儿已经确诊,其中因肝脏胆管和胆道系统异常引起的婴儿胆汁淤积性肝病占主要原因,共49例（57.0%）。分别是胆道闭锁Ⅲ型36例、胆道闭锁Ⅰ型1例、肝内小叶间胆管消失或闭锁12例（其中ALGS4例）。其他是希特林蛋白缺乏症10例,进行家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）2例,先天性高直接胆红素血症2例,糖原累积症4型1例,静脉营养性胆汁淤积性肝病2例,巨细胞病毒性肝炎2例。结论:两组间资料对比研究发现陶土便、r-GGT、凝血功能、肝脏肿大和病理结果均对鉴别非BA和BA有重要作用;胆汁淤积性肝病病因中BA占很大一部分,病理改变较非BA组特异性明显;非BA组遗传代谢性肝脏疾病占比较高,肝脏病理改变结合临床资料增加了检出率。第二部分:目标基因捕获结合第二代测序技术在婴儿胆汁淤积性肝病中的运用目的:建立目标基因捕获结合第二代测序技术对10例遗传代谢性肝病患儿进行基因检测,以明确其病因,并探讨其技术在遗传代谢性肝病中的运用价值。方法:收集10例2014年1月至2015年7月年收入首都儿科研究所附属儿童医院临床诊断不明确,并高度怀疑是遗传代谢性肝病的患儿及其父母外周血（1例患儿缺失父母血）,提取全血基因组DNA,采用目标基因捕获结合第二代测序技术（NGS,next generation sequencing）进行基因检测,运用Sanger法对基因突变型进行验证。结果:最终4例患儿检测到Alagille综合症（ALGS）JAG1基因致病性突变,其中1例为新的插入突变,c.1779-1780ins A,传递分析表明患儿母亲携带c.17791780ins A杂合突变;3个错意突变,c.703G>A,c.839C>T,c.1720C>T,传递分析表明该3例患儿父母均不携带相关JAG1基因突变;糖原累积症Ⅳ型1例,为复合杂合突变,c.1544C>T,c.1229A>C;希特林蛋白缺乏症1例,为新的移码突变c.852855del TATG和c.16631664ins CCCGGGCAG CCACCTGTAATCTC,传递分析表明突变分别来自于母亲和父亲。Sanger法验证结果与第二代测序结果一致。结论:目标基因捕获结合第二代测序技术可以对导致婴儿胆汁淤积性肝病的多个基因同时进行检测,很大程度上提高了检测效率,为临床医生的诊治提供了分子诊断依据,具有很好的临床运用前景。

关键词：婴儿胆汁淤积性肝病胆道闭锁病理学临床表现目标基因捕获第二代测序技术胆汁淤积性肝病

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