检索结果-内蒙古大学图书馆

中医杂志 2015年第13期56卷 1157-1162页

作者：李玉洁宋唯斯 Mayuree Tantisira 杨庆翁小刚陈颖王娅杰李琦郭琰刘栩岑朱晓新 Aree Wanasuntronwong 中国中医科学院中药研究所北京市东直门内南小街16号100700 首都医科大学中医药学院泰国东方大学泰国玛希隆大学

中药药性理论是中医遣方用药的重要依据,对"苦寒"方药的药性本质研究、性效相关研究已成为中药药性研究的热点之一。从中枢神经元、神经胶质细胞及外周神经3方面论述"苦寒"方药的神经保护作用,从减轻脑缺血-再灌注... 详细信息

中药药性理论是中医遣方用药的重要依据,对"苦寒"方药的药性本质研究、性效相关研究已成为中药药性研究的热点之一。从中枢神经元、神经胶质细胞及外周神经3方面论述"苦寒"方药的神经保护作用,从减轻脑缺血-再灌注损伤、抑制神经细胞凋亡、减轻β淀粉样蛋白和兴奋性氨基酸神经毒作用、改善神经退行性变、促进神经细胞增殖、改善胆碱能神经功能、抗氧化、抗炎等多方面系统总结其保护作用的机制,为"苦寒"方药药性实质研究和从"苦寒"中药中筛选具有神经保护作用的中药成分提供文献依据。

关键词：中药药性苦寒方药清热解毒药神经保护作用

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荭草苷对脑缺血再灌大鼠的神经保护作用

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中国临床药理学杂志 2018年第5期34卷 565-568页

作者：王晓茹杜云广颜娟王书华安芳河北北方学院石药集团有限公司河北北方学院第一附属医院

目的研究荭草苷对脑缺血再灌大鼠的神经保护作用及其作用机制。方法按照体重将大鼠随机分为5组,每组15只:假手术组、模型组、对照组和实验I、II组。除了假手术组以外,其余各组用线栓法建立大鼠局灶性脑中动脉阻断（MCAO）模型。术后0,12... 详细信息

目的研究荭草苷对脑缺血再灌大鼠的神经保护作用及其作用机制。方法按照体重将大鼠随机分为5组,每组15只:假手术组、模型组、对照组和实验I、II组。除了假手术组以外,其余各组用线栓法建立大鼠局灶性脑中动脉阻断（MCAO）模型。术后0,12 h,对照组和2个实验组均腹腔注射荭草苷溶液2.9 mg·m L-1,假手术组和模型组给予等剂量0.9%Na Cl。此外,术前0.5,24h,实验I组给予西罗莫司2.24 mg·m L-1,实验II组给予3-甲基腺嘌呤（3-MA）3.0 mg·m L-1,其余各组给予相同剂量0.9%Na Cl。脑缺血再灌24 h,进行神经功能评分,以2,3,5-氯化三苯基四氮唑（TTC）法观察大鼠脑梗死体积,以蛋白免疫印迹观察缺血侧脑内自噬相关蛋白Beclin1与微管相关蛋白轻链3（LC3）的表达情况。结果模型组的脑梗死体积为（36.63±2.06）%,高于假手术组（0.67±0.12）%,差异有统计学意义（P<0.01）;对照组和实验I、II组的脑梗死体积分别为（14.71±1.63）%,（25.22±1.58）%,（6.45±1.07）%,给药组与模型组比较,差异均有统计学意义（均P<0.05）。自噬相关蛋白Beclin1的相对表达:模型组、假手术组、对照组和实验I、II组分别为3.16±0.17,1.00±0.06,1.67±0.15,2.24±0.13,1.21±0.09;自噬相关蛋白LC3的相对表达,这5组分别为2.98±0.12,1.00±0.05,1.54±0.13,2.24±0.12,1.49±0.17。模型组与假手术组比较,上述指标差异均有统计学意义（均P<0.01）;对照组和实验组与模型组比较,给药后差异均有统计学意义（均P<0.05）;实验I组与对照组比较,上述指标差异均有统计学意义（均P<0.05）。结论荭草苷对脑缺血再灌大鼠的神经保护作用可能是通过抑制自噬作用来实现的。

关键词：荭草苷脑缺血再灌自噬神经保护作用

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苦瓜多糖对脑缺血/再灌注损伤的神经保护作用及其机制的研究

苦瓜多糖对脑缺血/再灌注损伤的神经保护作用及其机制的研究

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作者：巩娟娟徐州医学院

学位级别：硕士

目的：本文旨在研究苦瓜多糖对脑缺血/再灌注后神经元损伤的保护作用，并探讨其可能的分子机制。为预防或治疗缺血性脑损伤提供新的对策和药物作用的靶点。\n 方法：采用SD(Sprague-Dawley)大鼠四动脉结扎全脑缺血模型(4-VO)、线栓... 详细信息

目的：本文旨在研究苦瓜多糖对脑缺血/再灌注后神经元损伤的保护作用，并探讨其可能的分子机制。为预防或治疗缺血性脑损伤提供新的对策和药物作用的靶点。\n 方法：采用SD(Sprague-Dawley)大鼠四动脉结扎全脑缺血模型(4-VO)、线栓法局灶性脑缺血模型(MCAO)，实验大鼠随机分成：假手术组(sham)、缺血/复灌对照组(I/R)、给药组(腹腔注射苦瓜多糖)等。采用试剂盒检测苦瓜多糖对脑缺血/再灌注损伤引起的SOD、CAT活性和MDA含量的影响；应用形态学方法(焦油紫染色)观察苦瓜多糖对海马CA1区神经元存活的影响，采用2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色观察苦瓜多糖对脑梗死面积的影响；免疫沉淀、免疫印迹等方法检测苦瓜多糖对JNK3和Wnt信号通路的影响。\n 结果：1.相对于缺血/复灌对照组，给予苦瓜多糖可以提高SOD、CAT活性，降低MDA的生成量。在全脑缺血模型和局灶性脑缺血模型中，缺血前或缺血后30min腹腔注射苦瓜多糖，都可以提高SOD和CAT的活性并降低MDA的生成量。\n 2.适量浓度的苦瓜多糖对全脑缺血/再灌注神经元损伤具有保护作用。焦油紫染色显示，给予不同浓度的苦瓜多糖后(50、100、200、300mg/kg)，相对于I/R组，100mg/kg为最适浓度，海马CA1区神经元死亡率降低76%，缺血前或缺血后30min给药100mg/kg都有很好的效果。3.适量浓度的苦瓜多糖减少局灶脑缺血/再灌注的脑梗死面积。局灶性脑缺血/再灌注模型中TTC染色显示，腹腔注射不同浓度的苦瓜多糖后(30、60、100mg/kg)，相对于MCAO组，给药组脑梗死面积明显减少，100mg/kg为最适浓度，缺血前或缺血后30min给药100mg/kg都有明显的效果。4.适量浓度的苦瓜多糖可抑制JNK3及其下游信号通路的活性。实验结果表明，在脑缺血/再灌注损伤中，苦瓜多糖(缺血前30min给药100 mg/kg或缺血后30min给药200mg/kg)可抑制JNK3的激活，并可抑制下游信号通路中c-Jun的激活及Fas-L的表达，抑制细胞色素c的释放和Casepase3的生成。5.苦瓜多糖可增强Wnt经典信号通路的激活。缺血后30min给予200 mg/kg苦瓜多糖，能显著降低Dkk-1的表达、增加GSK-3β磷酸化水平、降低β-catenin磷酸化水平。\n 结论：1.苦瓜多糖可以提高脑缺血/再灌注损伤中的SOD及CAT的活性、降低MDA的含量。2.苦瓜多糖对全缺血性脑损伤中神经元的损伤具有保护作用，这种保护作用和苦瓜多糖的浓度有关。3.苦瓜多糖可减小局灶性脑缺血/再灌注的梗死面积。4.苦瓜多糖通过抑制JNK3及其下游信号通路的激活，进而抑制c-Jun、casepase3的激活，具有抗缺血性脑损伤的保护作用。5.苦瓜多糖通过抑制Dkk-1的表达、抑制GSK-3β的激活，抑制β-catenin的磷酸化水平，增强wnt经典信号通路，具有抗缺血性脑损伤的保护作用。

关键词：脑缺血/再灌注损伤 JNK3信号通路 Wnt信号通路神经保护作用苦瓜多糖活性氧

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基于深度磷酸化蛋白质组学的GFKP--19神经保护作用机制研究

基于深度磷酸化蛋白质组学的GFKP--19神经保护作用机制研究

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作者：喻程郦中国科学院大学

学位级别：博士

阿尔兹海默症(AD)是一种进行性且不可逆的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量和寿命。目前，还没有能够完全有效治疗AD的药物。很多具有治疗或者缓解AD症状的候选药物仍处于研发阶段，例如2-吡咯烷酮衍生物GFKP-19，在AD动物模型... 详细信息

阿尔兹海默症(AD)是一种进行性且不可逆的神经退行性疾病，严重影响患者的生活质量和寿命。目前，还没有能够完全有效治疗AD的药物。很多具有治疗或者缓解AD症状的候选药物仍处于研发阶段，例如2-吡咯烷酮衍生物GFKP-19，在AD动物模型中具有潜在的神经保护作用，可以提高记忆障碍小鼠的记忆能力。这些候选药物作用的分子机制仍需要深入研究。近年来，大规模定量蛋白质组和磷酸化蛋白质组技术迅速发展，成为药物作用信号通路研究的一个有效工具。本研究建立了基于SILAC(stable isotope labeling by amino acids in cell culture)标记的定量蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的方法，对GFKP-19在Neuro-2a细胞中的神经保护作用机制进行了深入研究。在空白对照组、Aβ25-35造模组和GFKP-19保护组细胞中，通过定量蛋白质组学分析，共鉴定到6，727个蛋白质，其中5，180个蛋白质有定量信息。三次重复实验数据的变异系数小、重复性好，肽段鉴定的质谱谱图质量高。发现在24小时药物处理的蛋白质组学实验中，筛选出来的显著差异蛋白质在所有定量蛋白质中占的比例小于1％，表明Aβ25-35和GFKP-19短时程处理导致蛋白质表达水平的变化非常小。因此，初步推断GFKP-19的神经保护作用可能主要作用于蛋白质磷酸化的信号传导通路上。所以，将研究重点放在定量磷酸化蛋白质组学实验上，为了获得深度覆盖磷酸化蛋白质组学数据，同时在Q Exactive和Q Exactive HF两台质谱仪器上平行分析样品，共鉴定到25，715个磷酸化位点，包括18，505个高可信度的一类磷酸化位点，14，761个一类磷酸化位点具有定量信息，两台质谱仪器之间的定量数据具有良好的相关性。通过对比Q Exactive和Q ExactiveHF采集的磷酸化蛋白质组数据，发现相同采集时间内，Q Exactive HF鉴定的磷酸化肽段多于Q Exactive。对比分析药物处理4小时和24小时样品的磷酸化蛋白质组数据，发现Neuro-2a细胞中蛋白质的磷酸化水平在4小时药物处理后出现较为显著的变化。因此，着重分析了药物处理4小时样品的磷酸化蛋白质组数据，以SILAC比值对照组/Aβ25-35处理组和GFKP-19保护组/Aβ25-35处理组的变化倍数一个大于1.5而另一个大于1.2为标准筛选差异磷酸化位点，总共筛选出1，180个差异磷酸化位点。对这些差异磷酸化位点进行细胞功能的Gene Ontology富集分析，发现这些蛋白质的功能多数与细胞骨架功能密切相关，同时还发现Tau蛋白的6个位点的磷酸化水平在Aβ25-35处理后显著上调，而在GFKP-19处理后显著下调。联系到AD的Tau蛋白假说，对差异磷酸化蛋白质中的激酶和磷酸酶进行相互作用分析，发现Tau蛋白可能的激酶MAPK14在T180位的磷酸化平与Tau蛋白磷酸化水平的变化趋势一致，并且T180位的磷酸化为MAPK14的激活所必须。一氧化氮和超氧化物阴离子反应产生的过氧亚硝酸根会引起神经细胞的氧化应激反应，与AD的发病进程相关，而发现一氧化氮合成酶NOS1在S847位的磷酸化水平于Aβ25-35处理后显著下调，而在GFKP-19处理后显著上调，并且S847位的磷酸化会降低NOS1的酶活。综上所述，GFKP-19可以逆转Aβ25-35在Neuro-2a细胞中引起的磷酸化水平变化，并且可能通过两条途径保护神经细胞:1）通过上调一氧化氮合成酶NOS1在S847位的磷酸化水平来减少NO引起的氧化损伤和炎症反应;2）通过下调激酶MAPK14在T180位的磷酸化水平来减少Tau蛋白的过度磷酸化。本研究首次通过基于SILAC的定量磷酸化蛋白质组学策略解析阿尔兹海默症候选药物的作用机制，并在阿尔兹海默症细胞模型上发现了与神经保护药物相关的蛋白质磷酸化网络变化。本研究中所用基于SILAC的定量磷酸化蛋白质组方法也可应用于其他神经保护药物的分子机制研究。

关键词： 2-吡咯烷酮衍生物阿尔茨海默症蛋白质组学神经保护作用

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高压氧治疗对大鼠创伤性脑损伤的神经保护作用及机制研究

高压氧治疗对大鼠创伤性脑损伤的神经保护作用及机制研究

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作者：刘苏南京医科大学

学位级别：博士

背景: 　　创伤性脑损伤(TBI)后炎性因子无论在继发性损伤的起始或发展阶段都起到了重要的作用，是造成继发性损伤的主要原因之一，高压氧(HBO)治疗减轻继发性损伤。本研究假说认为:HBO治疗改善TBI后大鼠神经功能，其... 详细信息

背景: 　　创伤性脑损伤(TBI)后炎性因子无论在继发性损伤的起始或发展阶段都起到了重要的作用，是造成继发性损伤的主要原因之一，高压氧(HBO)治疗减轻继发性损伤。本研究假说认为:HBO治疗改善TBI后大鼠神经功能，其作用机制途径之一是抑制损伤区皮层CCL2-CCR2的表达。 　　目的: 　　第一部分:探索CCL2-CCR2对大鼠TBI后神经功能的影响。 　　第二部分:HBO治疗对TBI大鼠神经功能的作用及可能作用机制。 　　方法: 　　第一部分: 　　1.采用Feeney's自由落体法制备TBI模型。 　　2.采用平衡木测试评分评估大鼠的平衡功能;网屏实验评价运动功能;水迷宫测试评估大鼠认知功能。 　　3.采用尼氏染色法显示损伤皮层区神经细胞的形态学变化。 　　4.用Real-time PCR法检测CCL2 mRNA和CCR2 mRNA的表达。 　　5.免疫荧光染色检测CCL2、CCR2的免疫阳性细胞变化情况;免疫荧光双标染色检测CCL2、CCR2的细胞定位。 　　6.采用TUNEL法检测神经细胞的凋亡。 　　7.采用CCR2拮抗剂药物干预，观察其对神经功能、神经细胞凋亡的影响。 　　第二部分: 　　1.采用平衡木测试评分、网屏实验和水迷宫测试观察HBO治疗后TBI大鼠神经功能的变化。 　　2.观察HBO治疗后脑含水量的变化。 　　3.采用Real-time PCR法检测HBO治疗后TBI大鼠损伤区皮层CCL2mRNA和CCR2 mRNA的变化。 　　4.用western blot法检测HBO治疗后CCR2和caspase-3蛋白含量变化。 　　结果: 　　第一部分: 　　1.大鼠脑外伤后运动功能、平衡功能和认知功能较Sham组均明显下降，可持续14d或21d以上。 　　2.尼氏染色显示损伤皮层区神经元排列稀疏紊乱、细胞间距增大、大量固缩坏死，神经元胞体萎缩、尼氏体减少或消失。 　　***-time PCR检测显示， TBI术后1-21 d CCL2 mRNA和CCR2 mRNA较Sham组均显著增高，术后3d表达量最大。 　　4.免疫荧光染色结果显示，与Sham组相比，TBI后1d、3d、7d和10d脑损伤区皮层CCL2和CCR2均表达上调，术后3d为CCL2和CCR2表达的高峰期。 　　5.免疫荧光双标染色表明大鼠皮层CCL2主要与星形胶质细胞的标记物GFAP共存，表明CCL2主要表达在星形胶质细胞;CCR2主要与神经元的标记物NeuN共存，表明CCR2主要表达在神经元。 　　***后1d脑损伤皮层内TUNEL阳性细胞数量最多，其后渐渐下降。与Sham组相比，术后1d、3d、5d和7 d TUNEL阳性细胞数量均显著增多，其中TBI后1d TUNEL阳性细胞数最多。 　　7.给予CCR2拮抗剂RS504393连续3天后，TBI大鼠神经功能明显改善，损伤区皮层神经细胞凋亡减少。 　　第二部分: 　　***连续治疗3-10d脑损伤大鼠神经功能明显改善。 　　2.与TBI组相比，TBI+HBO组HBO治疗后术后1d、2d、3d脑含水量明显下降，HBO治疗可以减轻脑水肿。 　　***-time PCR检测显示，与TBI组相比，TBI+HBO组术后1d、3d、7d和10d损伤区皮层CCL2 mRNA和CCR2 mRNA表达均显著下降。 　　*** blot法检测显示，TBI后1-10 d损伤区皮层CCR2蛋白含量与Sham组相比均增高，术后3 d CCR2蛋白含量较Sham组增加了2.37倍。与TBI组相比，经HBO治疗后，TBI+HBO组术后3d和7 d CCR2蛋白含量均明显下降。 　　*** blot法检测显示， TBI术后1-10d损伤皮层caspase-3蛋白含量与Sham组相比均显著增高，TBI后1 d caspase-3蛋白含量较Sham组增加了3.29倍。经HBO治疗后，与TBI组相比，TBI+HBO组术后1d、3d和7 d caspase-3蛋白含量均显著下降。

关键词：创伤性脑损伤高压氧神经炎症趋化因子神经保护作用动物模型

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基于线粒体转位蛋白的咪达唑仑神经保护作用及机制研究

基于线粒体转位蛋白的咪达唑仑神经保护作用及机制研究

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作者：郭文治中国人民解放军医学院解放军总医院解放军医学院军医进修学院

学位级别：博士

咪达唑仑(Midazolam)是短效水溶性苯二氮卓类药物,能迅速进入中枢神经系统,作用于GABAA受体,通过易化GABA介导的氯离子内流而抑制神经信号的传递,产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、肌松、顺行性遗忘等作用。咪达唑仑作为镇静和抗惊厥药... 详细信息

咪达唑仑(Midazolam)是短效水溶性苯二氮卓类药物,能迅速进入中枢神经系统,作用于GABAA受体,通过易化GABA介导的氯离子内流而抑制神经信号的传递,产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、肌松、顺行性遗忘等作用。咪达唑仑作为镇静和抗惊厥药在麻醉和监护病房有广泛的应用。 　　研究发现,咪达唑仑具有双靶标药物特性,不仅作用于GABAA受体,同时也是线粒体转位蛋白(Mitochondrial Translocator Protein, TSPO,18kDa转位蛋白,在中枢神经系统主要分布于神经胶质细胞线粒体外膜,主要功能是将线粒体外膜的胆固醇转运进入线粒体内膜)受体激动剂,与神经胶质细胞线粒体外膜转位蛋白TSPO结合后能够加强内源性神经甾体如孕酮、孕烯醇酮、雌激素及睾酮等的合成,而内源性神经甾体广泛参与焦虑、抑郁等应激情绪反应的调控,也与学习记忆、惊厥、睡眠、进食、神经再生,神经保护等机制的调节有关,但详细机制尚不清楚。 　　本研究拟通过在体动物及离体细胞两种途径分别探讨一、咪达唑仑对大鼠手术创伤后认知功能的影响及其机制;二、咪达唑仑对高浓度皮质酮损伤的星形胶质细胞是否有细胞保护作用及其可能机制。 　　第一部分咪达唑仑对大鼠手术创伤后认知功能的影响及其机制 　　目的:以脾切除术后大鼠为手术应激创伤模型,探讨咪达唑仑对手术创伤后大鼠认知功能的影响及其可能机制。 　　方法:SD雄性大鼠随机分为四组,对照组10只(C组,皮下注射等体积生理盐水,30min后接受2％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射全麻一次);咪达唑仑组30只(M组,皮下注射咪达唑仑2 mg/kg,30min后接受2%戊巴比妥钠30mg/kg全麻一次);手术组30只(S组,皮下注射等体积生理盐水,30min后在2%戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射全麻下行脾切除术);咪达唑仑+手术组30只(MS组,皮下注射咪达唑仑2 mg/kg,30min后在2%戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射全麻下行脾切除术)。术前用Morris水迷宫定位航行实验(Positioning navigation)评价各组大鼠学习认知功能,术后用Morris水迷宫空间探索实验(Probe test)评价其认知功能。所有组别大鼠在手术前5天均接受定位航行训练实验,方法为每天4次,寻找隐藏在水迷宫水平面下固定的隐藏平台。第6天接受脾切除术,术后第1,3和7天用“空间探索实验”评价其空间记忆和认知功能,并记录穿台次数和目标象限停留时间。用酶联免疫法(ELISA)检测术后各组大鼠海马皮质酮、孕酮、以及促炎因子IL-1β、IL-6含量,用免疫荧光组织学方法测定术后各组大鼠海马组织切片星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白( glial fibrillary acidic protein,GFAP)及转位蛋白TSPO的表达。 　　结果:1.定位航行训练实验各组大鼠训练5天后,寻找平台的潜伏期明显缩短,三天后各组之间上台潜伏期无统计学意义。2.空间探索实验 M组大鼠在术后各时间点其目标象限的停留时间和穿台次数与C组相比无显著差异(P>0.05);与C组相比,S组大鼠于术后第1和第3天目标象限的停留时间缩短(P﹤0.05),穿台次数减少(P﹤0.05);MS组与S组大鼠在术后第1和第3天相比较,MS组大鼠目标象限的停留时间延长(P﹤0.05);穿台次数增加(P﹤0.05);术后第7天,各组在目标象限停留时间与穿台次数与对照组相比P>0.05,均无统计学意义。3. ELISA结果显示,术后第一天,S组、MS组与C组相比,其海马皮质酮含量明显增高(P﹤0.001),孕酮含量显著下降(P﹤0.001),而白介素1和白介素6含量均显著升高。MS组与S组相比,其海马皮质酮含量显著降低(P﹤0.001),孕酮含量升高(P﹤0.05),而白介素1和白介素6含量均显著降低(P﹤0.001);术后第三天,S组、MS组与C组相比,其海马皮质酮及白介素6含量均显著增高,只有S组孕酮含量较C组降低,MS组与C组比较无显著差异,白介素1在各组之间均无显著差异。MS组与S组相比,皮质酮及白介素6含量降低(P﹤0.01),孕酮含量虽有增高,但无统计学差异。术后七天,各组皮质酮、孕酮、白介素1、白介素6含量与C组相比均无显著差异。术后1、3、7天M组与C组比较,其海马皮质酮、孕酮及白介素1、白介素6含量均无显著差异。4.免疫荧光组织学方法测定术后第一天,与C组比较,S组纤维酸性蛋白(GFAP)表达增高,转位蛋白(TSPO)表达降低,MS组纤维酸性蛋白与转位蛋白表达均增高。MS组与S组比较,纤维酸性蛋白表达无显著差异,但转位蛋白表达显著增高。术后第三

关键词：线粒体转位蛋白咪达唑仑神经保护作用

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甘露醇、尼莫地平及其两药联合应用对脑缺血大鼠神经保护作用的机制研究

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中国临床康复 2004年第4期8卷 658-659页

作者：曲友直高国栋赵振伟秦怀洲解放军第四军医大学唐都医院神经外科陕西省西安市710038

目的:探讨甘露醇与尼莫地平联合应用治疗大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的作用机制。方法:SD大鼠60只,按随机对照实验设计等分成5组,每组12只。A组:假手术组;B组:模型组,即局灶性脑缺血再灌注组;C组:甘露醇组;D组:尼莫地平组;E组:甘露醇与... 详细信息

目的:探讨甘露醇与尼莫地平联合应用治疗大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的作用机制。方法:SD大鼠60只,按随机对照实验设计等分成5组,每组12只。A组:假手术组;B组:模型组,即局灶性脑缺血再灌注组;C组:甘露醇组;D组:尼莫地平组;E组:甘露醇与尼莫地平合用组。采用TUNEL法及TBA法分别观察脑组织凋亡细胞数目及丙二醛含量。结果:①B组缺血侧脑组织凋亡细胞数目(46.6±11.0)个/视野及丙二醛含量(0.75±0.07)μmol/g均明显高于A组假手术侧(t=10.10,15.43,P<0.01)。②C组、D组、E组缺血侧脑组织凋亡细胞数目及丙二醛含量均较B组缺血侧脑组织降低(P<0.05),其中E组脑组织凋亡细胞数目及丙二醛含量降低最显著(P<0.05)。结论:甘露醇、尼莫地平及两药合用均可通过抑制神经细胞凋亡和降低丙二醛含量发挥对局灶性脑缺血再灌注损伤的神经保护作用,其中两药合用效果更佳,为临床两药合用改善缺血性脑血管病患者的神经功能提供了理论依据。

关键词：甘露醇尼莫地平脑缺血大鼠神经保护作用神经细胞神经外科

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外源性血管内皮生长因子VEGF<,164>对大鼠脊髓神经元和星型胶质细胞神经营养及神经保护作用的体外研究

外源性血管内皮生长因子VEGF<,164>对大鼠脊髓神经元和星型胶质细...

引用

作者：丁新民四川大学

学位级别：博士

血管内皮生长因子VEGF是一种促进内皮细胞分裂,血管生成的有丝分裂原,属于神经生长因子家族.在中枢神经系统许多病理生理过程中有特殊作用.近来在脑缺血的研究中提示VEGF有神经保护作用.该研究的目的是通过体外培养实验,观察外源性血管... 详细信息

血管内皮生长因子VEGF是一种促进内皮细胞分裂,血管生成的有丝分裂原,属于神经生长因子家族.在中枢神经系统许多病理生理过程中有特殊作用.近来在脑缺血的研究中提示VEGF有神经保护作用.该研究的目的是通过体外培养实验,观察外源性血管内皮生长因子VEGF<,164>对大鼠脊髓神经元和星型胶质细胞的神经营养和保护作用.

关键词： VEGF神经元星型胶质细胞神经保护作用脊髓神经元

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二十二碳六烯酸的神经保护作用及其机理研究

二十二碳六烯酸的神经保护作用及其机理研究

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作者：别娜娜天津科技大学

学位级别：博士

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid,DHA）是一种n-3系的多不饱和脂肪酸,其含有22个碳原子和6个顺式双键,其主要来源是海洋动物、浮游植物。人体主要通过食物摄取来补充DHA。研究发现,DHA具有许多生理活性,包括增强免疫力、抗炎、调... 详细信息

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid,DHA）是一种n-3系的多不饱和脂肪酸,其含有22个碳原子和6个顺式双键,其主要来源是海洋动物、浮游植物。人体主要通过食物摄取来补充DHA。研究发现,DHA具有许多生理活性,包括增强免疫力、抗炎、调节脂质代谢、促进胎儿发育等。DHA在老年慢性病,例如阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease,AD）中的作用越来越受到重视。但是关于DHA对突触功能及认知功能的影响的研究相对匮乏。本文以DHA为研究对象,以大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞和AD模型小鼠为受试对象,从体外和体内两个方面共同探讨DHA的神经保护作用以及相关的分子机制。首先,以H2O2作用PC12细胞建立氧化损伤模型,研究DHA对PC12细胞内氧化损伤的保护作用。通过MTT实验可知,不同浓度的H2O2作用于PC12细胞12 h,引起细胞存活率剂量依赖性地降低,400μM H2O2处理后,细胞存活率下降为50.2%。不同浓度DHA（20,40和80μM）预处理后,细胞存活率均得到显著提高,其中40μM DHA处理使细胞存活率达到83.6%。DAPI和AO-EB染色结果显示H2O2处理使细胞呈现凋亡现象,而40μM DHA处理可以降低PC12细胞的凋亡率。扫描电镜结果显示,DHA作用PC12细胞,细胞形态明显改善。氧化应激水平测定结果显示,H2O2处理显著增加了细胞内MDA含量,显著降低了SOD酶活力;DHA干预可以降低细胞内MDA含量,增加SOD酶活力。此外,H2O2处理使得PC12细胞ATP酶活力显著降低,DHA处理显著增加了ATP酶活力。线粒体膜电位（MMP）测定结果显示:H2O2处理显著降低了MMP水平,而40μM DHA减缓了MMP水平的改变。活性氧（ROS）生成量测定结果显示:H2O2处理显著增加了PC12细胞内ROS的生成量,而DHA使ROS生成量明显降低。以上结果说明:DHA增加了PC12细胞存活率,改善细胞形态,减轻了H2O2引起的PC12细胞内氧化应激水平。接下来,进一步研究DHA对PC12细胞神经突起生长的影响及其机制。F-actin染色结果显示:H2O2处理损伤了细胞骨架成分微丝（F-actin）,细胞突起明显变短;40μM DHA处理细胞后,F-actin损伤的情况明显好转,说明DHA对H2O2引起的细胞突起长度变短和数目减少有一定的预防作用。神经递质测定结果显示:H2O2显著降低了乙酰胆碱转移酶活力,而提高了乙酰胆碱酯酶的活力,导致了PC12细胞内乙酰胆碱（Ach）含量的降低;DHA处理PC12细胞后,明显逆转了以上情况,增加了细胞间Ach含量。此外,DHA减少Glu释放量,增加γ-GABA释放量,减轻了H2O2引起的细胞兴奋性毒性。Western blotting实验结果表明:DHA作用PC12细胞后,通过激活细胞表面受体Trk B,进而上调PLCγ1,Ca MKⅡ以及ERK1/2蛋白的磷酸化水平,进一步促进细胞核内转录因子CREB的活化。采用Trk B和Ca MKⅡ的专一性抑制剂考察蛋白通路内各蛋白的相互调控关系,结果表明:DHA通过上调Trk B-PLCγ1-Ca MKⅡ-ERK1/2-CREB信号通路保护PC12细胞神经突起免受氧化损伤,促进神经突起生长和发育,从而调节神经递质的释放。以APP/PS1转基因小鼠及其野生型小鼠为实验对象,研究DHA对AD模型小鼠脑内淀粉样病变（Aβ）的影响。试验期间,DHA未对各组小鼠体重产生明显影响,但会明显增加模型小鼠全脑指数,改善小鼠脑萎缩现象。脑内脂肪酸含量测定结果显示:模型小鼠脑内饱和脂肪酸（SFA）和单不饱和脂肪酸（MUFA）的含量增加,多不饱和脂肪酸（PUFA）的含量下降;DHA干预后,小鼠脑内SFA和MUFA含量下降,而PUFA含量明显增加,其中DHA高度富集。模型小鼠脑内ATP酶活力较野生型对照组显著降低,DHA可以显著提高ATP酶活,提高神经元能量供应。Aβ和Tau免疫双荧光染色结果显示:模型组小鼠脑内出现大量Aβ斑块沉积和Tau纤维缠结,DHA干预可以显著降低小鼠脑组织的Aβ斑块负荷,并降低Tau蛋白磷酸化水平。Western blotting实验结果阐释了DHA减轻Aβ生成的可能途径:DHA干预下调了脑内APP,BACE1以及Aβ蛋白的表达,增加BACE2蛋白的表达,而对IDE蛋白的表达无显著影响。此外,模型小鼠脑内Tau蛋白过度磷酸化,DHA通过下调NMDAR蛋白的表达,进而下调GSK-3β和Tau磷酸化水平,从而减轻了AD模型小鼠脑内AD样病理变化的发生。最后,研究了DHA对突触功能以及小鼠认知功能的影响。Nissl染色结果表明:模型组小鼠神经元丢失,尼氏体崩解;DHA干预明显改善了神经元的损伤情况。利用透射电镜

关键词：二十二碳六烯酸神经保护作用淀粉样蛋白突触结构氧化应激

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雌激素神经保护作用的分子机制研究

雌激素神经保护作用的分子机制研究

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作者：徐运南京大学

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中风是严重威胁人类健康的疾病，其发病和死亡率已跃居疾病谱的前三位；致残率居第一位。女性发病率普遍高于男性。多为更年期后的妇女。长期临床、流行病学调查结果和动物实验研究都证明，哺乳动物雌激素-17β-雌二醇(17p-estradiol)... 详细信息

中风是严重威胁人类健康的疾病，其发病和死亡率已跃居疾病谱的前三位；致残率居第一位。女性发病率普遍高于男性。多为更年期后的妇女。长期临床、流行病学调查结果和动物实验研究都证明，哺乳动物雌激素-17β-雌二醇(17p-estradiol)可减轻脑损伤和神经元损害，具有肯定的脑保护作用。我们在体内外研究发现雌激素可缩小梗塞体积(TTC染色)，减轻缺氧状态下的神经元凋亡和死亡(PI/Calcein，TUNEL)。其结果与文献报道一致，雌激素具有脑和神经保护作用，但其作用的分子机制尚不清楚。本课题试图从三个方面作一探讨。\n 研究目的：从不同方面探讨雌激素神经保护作用的分子机制，寻找新的分子靶点和脑、神经保护剂；最终为临床研究提供新的理论基础，并为临床服务。\n 研究方法：1、我们用一侧大脑中动脉线栓大鼠和小鼠模型(MCAO)、原代神经元细胞培养及缺糖缺氧神经元模型(OGD)；2、TTC染色测定梗塞面积、PI/Calcein和TUNEL测定细胞凋亡和死亡。3、克隆方法克隆了带GFP人的雌激素受体α(ERα)、膜型ERα(Rhodopsin-ERa)、Cocaine-amphetamine-regulatedtranscript(Cart)基因等。脂质体将质粒转染进神经元，荧光倒置显微镜下(Nikon TE200)观察雌激素受体α在神经元中的亚分部。报告基因检测方法、Western Blot、免疫组化和共聚焦、Northern blot、原位杂交、放免测定、流式细胞仪、基因芯片技术等研究分子机制。\n 研究结果：\n 1、体内外研究结果提示：1)雌激素减少缺血后脑梗塞体积；2)雌激素减轻OGD神经元凋亡和死亡。\n 2、ERα存在于皮层神经元核内、胞奖和细胞膜上，ERα在细胞内的亚分布受雌激素及其拮抗剂的调控。在雌激素作用下，膜型ERα激活迅即的非基因途径。同时发现膜型ERα也能激活核性通路，其作用是核型ERtα的3倍以上，可能通过核膜孔进入核内膜激活核内的ERE转录途径。\n 3、体内外研究提示，a、雌激素上调缺血皮层、缺氧神经元内的CART；b、CART缩小梗塞体积，减轻缺氧状态下的神经元凋亡和死亡；c、可能与抑制细胞凋亡的信号通路有关。\n 4、雌激素抑制缺血—再灌注后皮层升高FADD mRNA和蛋白表达；并抑制随之增强的Caspase—8，Caspase-3活性：同时抑制Fas诱导的神经元凋亡；\n 结论和意义：雌激素对卒中后脑损害具有明显保护作用；其机制可能1、通过膜型ERα激活快速非基因途径：2、上调脑保护基因—CART；3、抑制Fas/FADD/Caspase—8细胞凋亡途径。\n 意义：1、在急性脑血管病的早期，增加膜型ERα表达非常重要；2、CART可研制为脑保护剂；3、Fas/FADD/Caspase 8途径可为中风后脑保护治疗研究的重要靶点。\n 进一步研究：1、浆膜型ER纯化和ERa相互作用蛋白的研究；2、CART保护作用的可能分子机制；3、直接干扰Fas/FADD信号通路的分子靶点是否具有脑保护作用。

关键词：雌激素神经保护作用分子机制中风流行病学神经保护剂脑损害保护

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