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环境与健康杂志 2010年第9期27卷 780-782页

作者：徐兴欣马金龙高彦丽郭成浩刘雯安风仙山东大学附属省立医院病理科山东济南250012 山东大学医学院病理学教研室山东济南2500012

目的探讨热休克蛋白70(HSP70)及p38MAPK信号通路蛋白在高温致神经管畸形中的机制。方法将清洁级雌性金黄地鼠孕鼠于妊娠第8天进行水浴,分别于高温后的8、16、24、48、72、96h取出36只正常对照组孕鼠(水浴温度为37℃,持续20min)和36只高... 详细信息

目的探讨热休克蛋白70(HSP70)及p38MAPK信号通路蛋白在高温致神经管畸形中的机制。方法将清洁级雌性金黄地鼠孕鼠于妊娠第8天进行水浴,分别于高温后的8、16、24、48、72、96h取出36只正常对照组孕鼠(水浴温度为37℃,持续20min)和36只高温致神经管畸形的实验组孕鼠(水浴温度为42℃,持续20min),取胚胎脑组织。应用Western blot检测HSP70和p38MAPK及P-p38MAPK蛋白的表达水平,RT-PCR法检测HSP70和p38MAPK的mRNA表达。结果高温处理后HSP70mRNA及蛋白表达水平在24～96h均不同程度地高于对照组(P<0.05);高温后8～48hp38MAPK磷酸化蛋白产物增加,于16h表达增加最为显著(P<0.01),而8～96h,对照组和实验组间p38MAPKmRNA及蛋白含量差异无统计学意义。结论 HSP70及p38MAPK信号通路蛋白的变化与高温致金黄地鼠神经管畸形密切相关。

关键词：高温金黄地鼠神经管畸形热休克蛋白70 p38MAPK丝裂原活化蛋白激酶类

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高温致神经管畸形过程中神经生长因子及其受体表达变化的观察

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中国组织化学与细胞化学杂志 1999年第3期8卷 241-245,360页

作者：郝晶高英茂刘凯邴鲁军山东医科大学组织胚胎学教研室济南250012

为进一步探讨高温致神经管畸形的机制，本文利用我们已经建立的高温致神经管畸形金黄地鼠模型，在神经管发育的不同阶段，用免疫组织化学法检测了高温对神经管及其周围间充质中神经生长因子（ＮｅｒｖｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ... 详细信息

为进一步探讨高温致神经管畸形的机制，本文利用我们已经建立的高温致神经管畸形金黄地鼠模型，在神经管发育的不同阶段，用免疫组织化学法检测了高温对神经管及其周围间充质中神经生长因子（ＮｅｒｖｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）和ＮＧＦ受体（ｔｒｋＡ）表达的影响。结果显示：ＮＧＦ及其受体广泛分布于神经管及其周围间充质内，并随胎龄增加而呈规律性变化，高温处理后的胚胎神经管上皮及其周围间充质中ＮＧＦ及其受体的免疫组织化学反应不同程度的减弱。结果提示，神经管ＮＧＦ及其受体的减少，

关键词：神经管畸形胚胎神经生长因子高温金黄地鼠

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神经管畸形胚胎发生机理的实验研究

引用

医学研究杂志 1994年第10期28卷 22-23页

作者：高英茂刘凯马金龙山东医科大学

神经管畸形是发病率高、危害大的一类先天畸形,已引起了国内外学者的普遍关注,对其胚胎发生机理的研究已成了该领域的热点。

关键词：神经管畸形胚胎发生先天畸形环境致畸因子金黄地鼠致畸神经上皮间充质细胞大鼠花生凝集素

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高温致金黄地鼠神经管畸形差异表达基因的筛选、鉴定及功能研究

高温致金黄地鼠神经管畸形差异表达基因的筛选、鉴定及功能研究

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作者：杨青山东大学

学位级别：博士

神经管形成是胚胎早期发育中的重要事件，是指从神经板出现、卷折形成神经褶到左右神经褶在背侧中线靠拢愈合形成神经管的连续生物学过程。神经管是中枢神经系统发生的原基，神经管的发生和分化是脑和脊髓正常发育的前提。在神经管发育... 详细信息

神经管形成是胚胎早期发育中的重要事件，是指从神经板出现、卷折形成神经褶到左右神经褶在背侧中线靠拢愈合形成神经管的连续生物学过程。神经管是中枢神经系统发生的原基，神经管的发生和分化是脑和脊髓正常发育的前提。在神经管发育过程中，多种环境致畸因素可对其产生影响，引发神经管畸形（neural tube defects，NTDs）。神经管畸形是发生率最高、危害也最为严重的一类先天畸形，不仅危及患儿的生命和健康，而且给社会和家庭造成沉重的经济负担。从上个世纪开始，科学家开始检测诱发神经管畸形的各种致畸因子，其中高温是较常见且难以预防和避免的一种环境致畸因素。因此，探讨高温致神经管畸形的发生机理成为实验畸形学中的一个研究热点。近年来，人们从细胞、亚细胞和分子水平对高温致神经管畸形的机理进行了大量的动物实验和细胞培养研究，观察了高温对细胞增殖、凋亡、分化、粘着、类聚、组织诱导和器官发生等方面的影响。研究发现，在神经管形成和分化过程中，某一或某些相关基因的特异表达或特异不表达、上调表达或下调表达都会导致神经管发育异常，引发神经管畸形。高温致神经管畸形的发生是一个多基因参与的复杂过程，这其中有些基因上调表达，有些基因下调表达，而关于这些差异表达基因的系统研究至今仍未见报道。抑制性消减杂交（suppression subtractive hybridization，SSH）是一种寻找差异表达基因的技术，可以克隆出与驱动子相比在检测子中特异表达和上调表达的基因。应用抑制性消减杂交方法构建的消减cDNA文库具有特异性和均等化两大突出优点。在本项实验中，我们应用抑制性消减杂交技术构建了高温致金黄地鼠神经管畸形的双向消减cDNA文库，从中筛选到了高温致神经管畸形过程中上调表达和下调表达的基因。通过序列测定和同源性比较对这些差异表达基因进行了分析，然后通过Northern杂交方法进一步证实这些基因在高温致神经管畸形过程中的差异表达情况。随后从这些差异表达基因中，挑选在胚胎发育中起重要作用的下调表达基因——Npm1，对其功能进行了体外研究。第一部分高温致金黄地鼠神经管畸形双向消减cDNA文库的构建及鉴定为筛选高温致神经管畸形过程中的差异表达基因，我们首先构建了高温致金黄地鼠神经管畸形双向消减cDNA文库。实验中，我们分别提取高温组和对照组金黄地鼠胚胎神经管组织总RNA，通过SMARTTM cDNA合成的方法反转录得到双链cDNA（ds cDNA）。将酚氯仿纯化后的ds cDNA用RsaI消化，消化后的ds cDNA再次经酚氯仿纯化，并用双蒸水调整浓度至300ng/μl。取纯化后的ds cDNA用于抑制性消减杂交。按PCR-selectTM cDNA subtraction kit说明进行正反两个方向的消减杂交，以高温组ds cDNA做检测子、对照组ds cDNA做驱动子进行消减杂交，构建高温致金黄地鼠神经管畸形正向消减cDNA文库，可从中筛选高温致神经管畸形过程中上调表达的基因。反之，以对照组ds cDNA做检测子、高温组ds cDNA做驱动子进行消减杂交，构建高温致金黄地鼠神经管畸形反向消减cDNA文库，可从中筛选高温致神经管畸形过程中下调表达的基因。将看家基因Gapdh设立为消减杂交实验的对照以检测消减效率。结果，Gapdh的表达丰度在消减杂交结束后明显降低，表明我们的消减效率很高。将消减杂交得到的产物纯化，然后通过T-A克隆的方法将其与T载体连接，转化感受态大肠杆菌DH5α，铺含氨苄青霉素的LB/X-gal/IPTG平板，构建消减cDNA文库。经蓝白斑初步筛选后，再利用菌落PCR方法进一步鉴定。结果显示，构建的消减cDNA文库中包含150 bp-1 kb的长短不一的差异表达基因片段。这说明我们构建的高温致金黄地鼠神经管畸形双向消减cDNA文库是成功的，可用于筛选差异表达基因。第二部分高温致金黄地鼠神经管畸形差异表达基因的筛选、序列分析及鉴定由于消减cDNA文库中包含的基因信息较多，一般采用随机法挑选文库中的克隆进行测序。本实验中，我们选取经菌落PCR证实插入片段较长的克隆进行测序，并将测序结果通过blastn软件与Genbank数据库中的已知基因进行序列比对和同源性分析。在高温致金黄地鼠神经管畸形反向消减cDNA文库中，我们共筛选到14个下调表达基因，经分析均与已知基因有较高的同源性。这些基因编码的蛋白有核糖体蛋白，参与代谢的酶，翻译及转录因子和其他。随后通过Northern杂交证实了这些基因在高温致畸胚胎神经管中表达水平均明显降低。而在高温致金黄地鼠神经管畸形正向消减cDNA文库中，由于扩增得到的片段普遍较短，

关键词：高温神经管畸形神经干细胞抑制性消减杂交 RNA干扰凋亡金黄地鼠

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叶酸缺乏致神经管畸形易感基因双链断裂的表观特征及新易感基因筛选

叶酸缺乏致神经管畸形易感基因双链断裂的表观特征及新易感基因筛...

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作者：李建婷山西医科大学

学位级别：博士

目的:利用高通量测序中的表观组学测序联合转录组学测序技术交互分析研究叶酸缺乏导致神经管畸形(Neural tube defects,NTDs)易感基因发生DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSB)区域的染色质的表观特征;根据以上NTDs易感基因的表观... 详细信息

目的:利用高通量测序中的表观组学测序联合转录组学测序技术交互分析研究叶酸缺乏导致神经管畸形(Neural tube defects,NTDs)易感基因发生DNA双链断裂(DNA double-strand break,DSB)区域的染色质的表观特征;根据以上NTDs易感基因的表观特征进一步筛选新的NTDs易感基因,以期为叶酸缺乏导致NTDs发生提供新的理论支撑与研究基础。方法:1、利用叶酸拮抗剂甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)处理小鼠胚胎干细胞(mouse embryonic stem cells,mESCs)24h后,收集mESCs进行组蛋白修饰H3K4me1、H3K4me3、H3K27me3、H3K27ac以及CTCF的ChIP-seq测序,并利用ChroHMM软件对染色质状态进行表征;2、基于课题组前期研究基础利用超几何算法计算MTX诱导mESCs基因组发生DSB区域的表观修饰特征改变;3、利用MTX处理mESCs 24h后,收集mESCs后提取mRNA后进行转录组的RNA-seq测序,分析NTDs易感基因的转录改变与基因组DSB区域表观修饰改变之间的关系;4、利用MTX处理mESCs 24h后,收集mESCs进行ATAC-seq测序,分析基因组染色质的开放性与DSB发生之间的联系;5、联合生物信息学方法分析MTX诱导NTDs易感基因发生DSB的同时伴随的表观修饰特征,并根据该特征筛选新的NTDs易感基因;6、在人低叶酸NTDs胎儿脑组织中通过Nanostring实验验证以上新筛选的NTDs易感基因的转录改变。结果:1、MTX诱导mESCs基因组的DSB主要发生在基因的启动子和增强子区。2、MTX诱导mESCs基因组活性启动子区发生DSB的同时伴随着染色质表观修饰的改变。3、MTX诱导mESCs基因组活性增强子区发生的DSB可以影响启动子活性。4、MTX诱导mESCs基因组的DSB通过CTCF介导的拓扑异构区改变NTDs易感基因的转录。5、根据以上调控模式共筛选出12个新的NTDs易感基因,其中7个基因在PABPC4、MED13L、TPGS1、FAM208A、SF3B5、BMYC、FAM109A在NTDs标本脑组织中得到验证。结论:1、MTX诱导的基因组启动子区发生DSB后导致基因组该区域染色质结构的改变进而影响NTDs易感基因的表达。2、MTX诱导的基因组远端增强子区发生DSB后影响其与启动子之间的相互作用进而导致基因表达紊乱。3、PABPC4、MED13L、TPGS1、FAM208A、SF3B5、BMYC、FAM109A是NTDs的新易感基因。

关键词：叶酸神经管畸形 DNA双链断裂易感基因表观特征

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维甲酸致神经管畸形中牡蛎拮抗神经细胞凋亡的实验研究

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中国儿童保健杂志 2013年第5期21卷 494-496页

作者：马永臻山东医学高等专科学校山东临沂276000

【目的】探讨维甲酸(retinoic acid,RA)致神经管畸形(neural tube defects,NTDs)中牡蛎拮抗神经细胞凋亡的分子机制。【方法】建立NTDs模型并给予牡蛎拮抗,观察神经细胞的凋亡情况及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax与Caspase-3表达的变化。【结... 详细信息

【目的】探讨维甲酸(retinoic acid,RA)致神经管畸形(neural tube defects,NTDs)中牡蛎拮抗神经细胞凋亡的分子机制。【方法】建立NTDs模型并给予牡蛎拮抗,观察神经细胞的凋亡情况及凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax与Caspase-3表达的变化。【结果】1)RA组神经管上皮细胞凋亡指数明显高于对照组,牡蛎组凋亡指数明显低于RA组(P<0.05)。2)RA组神经上皮细胞Bcl-2的表达明显低于对照组,牡蛎组Bcl-2的表达明显高于RA组(P<0.05)。3)RA组Bax与Caspase-3的表达均明显高于对照组,牡蛎组Bax与Caspase-3的表达明显低于RA组(P<0.05)。【结论】牡蛎可以拮抗RA引起的神经上皮细胞过度凋亡,其机理可能是通过上调Bcl-2的表达和下调Bax与Caspase-3的表达实现的。

关键词：神经管畸形 Bcl-2 Bax Caspase-3

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环境重金属元素对神经管畸形的影响研究进展

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环境与健康杂志 2014年第12期31卷 1100-1104页

作者：张彦廖一兰徐冰王劲峰中国矿业大学资源与地球科学学院江苏徐州221116 资源与环境信息系统国家重点实验室中国科学院地理科学与资源研究所长安大学地球科学与资源学院

神经管畸形是一种发生率、病死率都很高的先天性出生缺陷,是引起死胎、死产以及影响新生儿健康成长的重要因素。神经管畸形多为环境因素和遗传因素共同作用的结果,其中,环境重金属污染已成为一个备受关注的影响因素。大量研究表明,妊娠... 详细信息

神经管畸形是一种发生率、病死率都很高的先天性出生缺陷,是引起死胎、死产以及影响新生儿健康成长的重要因素。神经管畸形多为环境因素和遗传因素共同作用的结果,其中,环境重金属污染已成为一个备受关注的影响因素。大量研究表明,妊娠期暴露于环境重金属(如铅、砷、镉、汞、铬等)会增大神经管畸形的发生风险。在环境污染日益严峻的形势下,笔者综述了环境重金属与神经管畸形之间的关联,为预防神经管畸形的发生提供重要的理论依据和技术支持。

关键词：神经管畸形金属,重环境污染出生缺陷

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叶酸预防神经管畸形经济学效果的系统评价

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中国妇幼保健 2014年第16期29卷 2644-2647页

作者：吴博生耿劲松黄媛陈英耀复旦大学公共卫生学院卫生计生委卫生技术评估重点实验室上海200032 南通大学医学院

目的:系统评价叶酸预防神经管畸形的经济学效果。方法:在PubMed、Web of knowledge、Embase、NH SEED、CNKI、万方数据库对孕妇叶酸干预的文献进行检索。结果:共检索到6个国家11项研究,9篇是评价叶酸食品强化的成本效果〔3,4-6,8-9,11-1... 详细信息

目的:系统评价叶酸预防神经管畸形的经济学效果。方法:在PubMed、Web of knowledge、Embase、NH SEED、CNKI、万方数据库对孕妇叶酸干预的文献进行检索。结果:共检索到6个国家11项研究,9篇是评价叶酸食品强化的成本效果〔3,4-6,8-9,11-13〕,另外2篇分析的是围孕期补充叶酸的成本效果〔7,10〕,其中只有1项研究〔11〕计算了间接成本,其他10项研究都只计算了花费的直接医疗成本。叶酸食品强化预防NTD的成本效益比,美国为4.3∶1,智利为11.8∶1,南非为30∶1,这些研究都显示通过围孕期补充叶酸预防神经管畸形是一种具有成本效果干预手段(除了新西兰叶酸食品强化项目之外)。结论:叶酸食品强化和围孕期直接补充叶酸,都是有效且具有成本效果的预防神经管畸形的干预措施。

关键词：叶酸神经管畸形经济学评价

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牛磺酸对环磷酰胺致神经管畸形的保护作用研究

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中国儿童保健杂志 2014年第8期22卷 822-825页

作者：马永臻山东医学高等专科学校山东临沂276000

目的研究环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)引起小鼠神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的动物模型,探讨牛磺酸的保护作用及其作用机理,为预防NTDs的发生提供理论依据。方法建立CP致小鼠NTDs模型,分析比较各组鼠胚神经管发育情况和畸形... 详细信息

目的研究环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)引起小鼠神经管畸形(neural tube defects,NTDs)的动物模型,探讨牛磺酸的保护作用及其作用机理,为预防NTDs的发生提供理论依据。方法建立CP致小鼠NTDs模型,分析比较各组鼠胚神经管发育情况和畸形情况;用免疫组织化学和图像分析技术检测各组鼠胚神经管上皮细胞中Cx26和Cx43蛋白的表达,分析其与NTDs发生的关系。结果 1)用CP建立小鼠NTDs模型的最佳剂量为15mg/kg体重,牛磺酸能有效减少NTDs的发生;2)Cx26和Cx43蛋白定位于神经细胞的胞膜和胞质,CP组Cx26和Cx43蛋白的表达明显高于对照组(P<0.05);中、高剂量牛磺酸组Cx26和Cx43蛋白的表达显著降低(P<0.05)。结论 Cx26和Cx43的过度表达可能是CP致NTDs的途径之一;牛磺酸可能拮抗CP的毒性,保护神经细胞,减少NTDs的发生。

关键词：环磷酰胺神经管畸形牛磺酸 Cx26 Cx43

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WIF-1、SFRP-1在环磷酰胺致大鼠神经管畸形中神经上皮细胞表达的变化

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中国妇幼保健 2012年第27期27卷 4264-4268页

作者：郑敏管英俊李如江山东省日照市东港区人民医院妇产科 276800 潍坊医学院组胚教研室

目的:通过检测WIF-1和SFRP-1在环磷酰胺(CP)致大鼠神经管畸形(NTDs)中神经上皮细胞的表达及表达的变化,研究CP对胎鼠神经上皮细胞Wnt信号通路的影响,探讨NTDs发生的分子机制,为NTDs的预防、基因治疗提供理论依据。方法:将SD孕鼠随机分... 详细信息

目的:通过检测WIF-1和SFRP-1在环磷酰胺(CP)致大鼠神经管畸形(NTDs)中神经上皮细胞的表达及表达的变化,研究CP对胎鼠神经上皮细胞Wnt信号通路的影响,探讨NTDs发生的分子机制,为NTDs的预防、基因治疗提供理论依据。方法:将SD孕鼠随机分为实验组和对照组,分别于妊娠13天8～9时一次性腹腔注射CP(15 mg/kg)和等量的生理盐水。分别于给药后8、12、24 h处死孕鼠,剖腹取出胎鼠,用10%中性福尔马林固定,常规石蜡包埋、连续切片。应用免疫组织化学方法检测WIF-1与SFRP-1在神经管神经上皮细胞的表达及其变化。结果:①WIF-1免疫组化显示,给药后8 h,实验组WIF-1阳性细胞分布与对照组相似(P>0.05);给药后12 h,实验组WIF-1阳性表达增强(P<0.05);给药后24 h,实验组与对照组相比,神经管背侧、顶板区WIF-1阳性表达明显增强(P<0.01)。②SFRP-1免疫组化显示,SFRP-1在实验组和对照组各个时间段均有阳性表达,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:①WIF-1在神经上皮细胞表达增强与CP致NTDs密切相关。②SFRP-1在神经上皮细胞表达的改变未发现与CP致NTDs有相关性。③Wnt信号通路异常与CP致NTDs密切相关。

关键词：神经管畸形环磷酰胺 Wnt信号通路 WIF-1 SFRP-1

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