糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是由糖尿病所导致的最典型的微血管并发症之一。以往DR发病机制和治疗的研究主要集中在微血管;近年来,许多学者认为DR不仅仅是一种微血管病变,而且还伴有视网膜神经退行性变。近期研究表明,自噬与高迁移率族蛋白B1(high mobility group box protein 1,HMGB1)通过多条通路参与到糖尿病视网膜微血管病变和神经退行性变中,通过调控自噬或HMGB1可能为DR治疗提供一种新的思路。本文就自噬与HMGB1在糖尿病视网膜微血管病变和神经退行性变发病中的研究进展进行综述。
研究背景甲基苯丙胺(Methamphetamine,METH)致神经退行性变的机制主要包括神经元兴奋性毒性、线粒体功能障碍及自噬功能受阻等。帕金森病致病蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)可介导METH诱导的中枢神经毒性,同时伴有阿尔茨海默病致病蛋白微管相关蛋白Tau的磷酸化水平的升高。本课题组前期研究发现抑制α-syn可缓解METH诱导的Tau的磷酸化,基于此,本研究拟通过敲除α-syn鼠,制作慢性METH模型,通过检测相关蛋白水平,观察小鼠相关脑区病理改变,探讨α-syn对Tau磷酸化的影响,以及此过程在METH诱导的神经退行性病变中的具体机制。此外,由于足细胞与神经元结构及功能的相似性,本研究一并探讨了 Tau磷酸化在METH诱导的足细胞损伤中的机制。目的研究α-syn对Tau磷酸化的影响,p-Tau分别在METH致神经退行性变及肾毒性中的作用机制。方法第一章通过免疫组织化学染色及超微结构观察METH作用黑质及海马病理改变,以及敲除α-syn对这些病理改变的影响。第二章通过免疫蛋白印迹及免疫组织化学染色检测METH作用后α-syn及不同磷酸化位点Tau在黑质及海马区域的表达水平,以及敲除α-syn对Tau磷酸化水平、微管数量及自噬溶酶体形成的影响。第三章通过免疫组织化学染色检测GSK3β及CDK5的表达水平,探讨α-syn对Tau磷酸化的具体机制;第四章通过组织病理学及免疫组织化学技术检测GSK3β、p-Tau以及足突蛋白 Synaptopodin 及 Podocalyxin like 1 表达水平,探讨 GSK3β—p-Tau 在 METH致肾病理改变及足细胞损伤中的作用。结果第一章(1)METH作用后,升高的α-syn主要在海马CA1、CA2及CA3的始层、锥体层、分子层及辐射层;在亚细胞层面上,α-syn主要聚集在神经元线粒体及髓鞘内;(2)METH作用后可导致线粒体空泡化、髓鞘崩解形成髓鞘球样结构及突触囊泡减少;黑质-纹状体系统DA能神经元及海马神经元数量减少;胶质细胞数量增加;敲除α-syn可缓解以上病变。第一章(1)METH作用后海马及黑质α-syn单体及多聚体水平明显升高;(2)METH慢性模型中,黑质及海马核团α-syn的表达升高与p-Tau表达升高存在正相关关系。(3)METH可使p-Tau水平升高;使微管解聚,数量减少;自噬体与溶酶体融合障碍;而敲除α-syn可缓解METH诱导的p-Tau水平的升高、以及微管数量的降低及自噬体溶酶体融合障碍;第三章在METH可使黑质及海马区域GSK3β向活化型转变,使CDK5表达水平上调,而敲除α-syn可使活性型GSK3β及CDK5表达水平下调;第四章METH可诱导肾小球病理改变及纤维化;使活化型GSK3β与Tau磷酸化水平升高;造成足细胞足突蛋白Synaptopodin及Podocalyxin like 1降低;在METH慢性模型中,LiCl可缓解肾小球病理改变及足突损伤,降低活化型GSK3β与Tau水平,以及上调Synaptopodin及Podocalyxin like 1水平;黄酮类药物木犀草素也可缓解METH诱导的肾小球病理改变及足突损伤、活化型GSK3β与Tau水平的升高以及Synaptopodin及Podocalyxin like 1水平的降低。结论(1)METH可导致α-syn水平的升高,α-syn可直接损伤线粒体、髓鞘及突触囊泡,间接损伤作用为α-syn通过GSK3β及CDK5促进Tau磷酸化,微管解聚,自噬体与溶酶体融合障碍,自噬受阻,直接损伤作用与间接损伤作用共同导致神经退行性病变;(2)METH可激活GSK3β—p-Tau通路损伤肾足细胞,LiCl及木犀草素可通过抑制GSK3β缓解METH诱导的病理改变及足细胞损伤。
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