检索结果-内蒙古大学图书馆

上海预防医学 2020年第10期32卷 867-871页

作者：姜逸胡娜袁琳林敏陆敏钟霄毓张力文陆雄上海中医药大学科技实验中心上海201203

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病患者视力下降和致盲的重要原因。早在糖尿病视网膜微血管损伤出现之前就已发生了神经退行性变,主要表现为神经节细胞凋亡等,而内质网应激(ERS)参与了这一过程。当细胞稳态异常,未折叠或错误折叠的蛋白质... 详细信息

糖尿病性视网膜病变(DR)是糖尿病患者视力下降和致盲的重要原因。早在糖尿病视网膜微血管损伤出现之前就已发生了神经退行性变,主要表现为神经节细胞凋亡等,而内质网应激(ERS)参与了这一过程。当细胞稳态异常,未折叠或错误折叠的蛋白质在内质网内累积,细胞就会启动自我拯救程序,即未折叠蛋白反应(UPR)O UPR具有三条信号通路:ATF6信号通路、PERK信号通路以及IRE1信号通路。UPR与DR进程中的氧化应激、炎症、细胞凋亡、血-视网膜屏障破坏和血管生成密切相关。深入探索ERS与DR神经节细胞损伤的内在机制,对于寻找新的有效药物预防或治疗糖尿病视网膜病变十分有意义。

关键词：糖尿病性视网膜病变神经退行性变内质网应激

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异常腺苷A2A受体信号在突触核蛋白病小鼠模型中的作用

异常腺苷A2A受体信号在突触核蛋白病小鼠模型中的作用

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作者：胡启迪温州医科大学

学位级别：博士

第一部分脑内注射不同α-synuclein原纤维诱导的病理改变和腺苷A2A受体上调 　　目的:用野生型(wild-type，WT)及A53T突变型α-synuclein（α-Syn）分别进行脑内注射制作突触核蛋白病小鼠模型，观察两种α-Syn诱导的... 详细信息

第一部分脑内注射不同α-synuclein原纤维诱导的病理改变和腺苷A2A受体上调 　　目的:用野生型(wild-type，WT)及A53T突变型α-synuclein（α-Syn）分别进行脑内注射制作突触核蛋白病小鼠模型，观察两种α-Syn诱导的病理改变和腺苷A2A受体(adenosine A2A receptor，A2AR)的表达，为突触核蛋白病的早期诊断寻找新的生物标记物。 　　方法:利用基因工程技术体外人工合成WT及A53Tα-Syn原纤维，健康成年雄性C57BL/6小鼠96只，体质量22-26 g，随机分为A、B、C、D四组，每组24只，分别进行纹状体、海马、皮层及黑质四个脑区的单侧立体定位注射造模，A、B、C、D每组再随机分为1、2、3三组，每组8只，分别注射A53Tα-Syn原纤维、WTα-Syn原纤维及无菌PBS。一个月后取造模鼠脑组织进行检测，采用免疫组织化学及免疫荧光染色观察注射脑区及相关脑区的磷酸化α-Syn(pSyn)免疫活性变化，评价α-Syn病理包涵体的形成情况;采用免疫荧光染色观察注射脑区胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）及核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)的表达情况，评价胶质反应及炎症反应情况;采用TUNEL染色检测注射脑区细胞凋亡情况;纹状体造模鼠采用免疫荧光染色观察纹状体区γ H2A.X的表达，评价DNA双链断裂(double strand breaks，DSBs)情况;黑质造模鼠采用免疫荧光染色观察黑质致密部酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)的免疫活性变化，评价多巴胺能神经元受损情况;采用免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹(Western blot，WB)、实时定量PCR(real-time quantitativePCR，RT-qPCR)检测注射脑区A2AR有无表达上调;海马造模鼠采用免疫荧光双标染色分析α-Syn包涵体和A2AR诱导表达的细胞类型以及两者之间的关系。 　　结果: 　　1.各脑区造模鼠A53Tα-Syn组及WTα-Syn组在注射脑区均有pSyn阳性包涵体形成，且A53Tα-Syn组pSyn阳性细胞百分比显著高于WTα-Syn组(p＜0.05)。pSyn阳性包涵体大部分与神经元核抗原(neuronal nuclear antigen，NeuN)共定位，少部分与GFAP和Iba-1共定位。 　　2.海马、皮层、黑质造模鼠A53Tα-Syn组注射脑区GFAP和NF-κB表达水平均显著高于WTα-Syn和PBS组(p＜0.05)。 　　3.海马、皮层、黑质造模鼠A53Tα-Syn组及WTα-Syn组均有TUNEL阳性染色，且A53Tα-Syn组TUNEL阳性细胞数显著高于WTα-Syn组(p＜0.05)。 　　4.纹状体造模鼠A53Tα-Syn组纹状体区γH2A.X阳性细胞数显著高于WTα-Syn组，黑质造模鼠A53Tα-Syn组黑质区TH阳性细胞数显著低于PBS组(p＜0.05)。 　　5.海马、皮层、黑质造模鼠A53Tα-Syn组注射脑区A2AR表达水平均显著高于WTα-Syn和PBS组(p＜0.05)，WTα-Syn和PBS组则无显著性差异。A2AR染色与NeuN、GFAP、Iba-1染色均存在共定位，与pSyn染色也有较好的共标。 　　结论:A53Tα-Syn脑内注射较WTα-Syn诱导更明显的神经退行性变，这一过程伴随A2AR表达的显著上调，提示异常上调的A2AR可作为一个新的突触核蛋白病的生物标记物。 　　第二部分腺苷2A受体敲除对突触核蛋白病小鼠模型的作用 　　目的:用WT及A2AR敲除(knockout，KO)小鼠分别进行A53Tα-Syn脑内注射制作突触核蛋白病动物模型，观察两种小鼠发生的行为学及病理改变，探寻A2AR在突触核蛋白病中的确切作用，推进突触核蛋白病发病机制的研究，并为A2AR信号通路作为疾病有效的治疗靶点提供理论基础。 　　方法:健康成年雄性A2AR KO小鼠及其同窝出生仔WT小鼠各32只，体质量22-26 g，两种基因型小鼠各随机分为A、B两组，每组16只，A组进行双侧纹状体注射造模，B组进行双侧海马注射造模，A组再随机分为1、2两组，每组8只，1组注射A53Tα-Syn原纤维，2组注射无菌PBS，同样B组也随机分为1、2两组，每组8只，1组注射A53Tα-Syn原纤维，2组注射无菌PBS。两个月后所有小鼠先进行旷场试验(open-f

关键词： α-synuclein 腺苷A2A受体突触核蛋白病神经退行性变认知损害动物模型发病机制

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氟暴露所致大鼠发育神经毒性和生殖毒性及其机制研究

氟暴露所致大鼠发育神经毒性和生殖毒性及其机制研究

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作者：张舜华中科技大学

学位级别：博士

第一部分葡萄糖利用减少和神经退行性改变参与氟暴露引起的大鼠认知损伤目的：氟是一种较活泼的微量元素,除了导致氟骨症和氟斑牙、引起骨代谢紊乱外,还能对其它非骨相器官产生严重的损害。近年来,氟对神经系统的发育毒性引起了人们的... 详细信息

第一部分葡萄糖利用减少和神经退行性改变参与氟暴露引起的大鼠认知损伤目的：氟是一种较活泼的微量元素,除了导致氟骨症和氟斑牙、引起骨代谢紊乱外,还能对其它非骨相器官产生严重的损害。近年来,氟对神经系统的发育毒性引起了人们的广泛关注,但其具体的作用机制还不十分清楚。本研究旨在探讨氟暴露所致发育神经毒性的潜在发生机制。方法：将40只清洁级成年Sprague-Dewley (SD)大鼠(雌雄各半)随机分成四组：对照组(自来水,氟含量低于1mg/L)和25mg/L、50mg/L、100mg/L三个氟化钠剂量组(氟化钠溶解于自来水中),自由饮水染毒10天后,雌、雄大鼠按1：1合笼,受孕期间继续按照上述剂量染毒至仔鼠断乳(出生后第21天),将所有仔鼠按性别和剂量分开,接受与亲代相同的染毒处理,到仔鼠出生后第8周末(出生后第56天)结束。采用Morris水迷宫检测子代大鼠的空间学习记忆能力；应用小动物磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)技术观察活体大脑形态学改变；小动物正电子发射断层显像／计算机断层扫描(Positron emission tomography/Computed tomography, PET/CT)活体检测脑葡萄糖利用情况；电镜下观察海马超微结构改变;Western blot方法检测脑功能相关基因葡萄糖转运蛋白1(glucose transporterl,GLUT1)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)以及胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的蛋白表达水平。结果：与对照组相比,25mg/L、50mg/L和100mg/L氟暴露均可明显增加子代大鼠到达平台的潜伏期和路径,并显著降低大鼠在平台所在象限的游行时间(路径)和总时间(总路径)的比值,且各组内雌雄之间无性别差异；MRJ检测结果显示染氟大鼠侧脑室T2加权信号增强,提示染氟大鼠出现脑室扩张；PET/CT成像检测结果表明,50mg/L和100mg/L两个染氟组子代大鼠脑葡萄糖利用率明显降低；电镜下超微结构显示氟可导致海马CA1区大量空泡化形成、神经元显著变性并发生脱髓鞘改变；脑功能基因检测发现,25mg/L、50mg/L和100mg/L氟处理均可明显下调大鼠脑皮层和海马GLUT1和GFAP的表达水平,并显著上调皮层和海马BDNF的表达水平,上述三个蛋白在相同暴露剂量的雌雄大鼠间的表达水平相近。结论：发育期氟暴露引起的神经毒性与大脑葡萄糖利用减少和神经退行性改变密切相关。第二部分内质网应激和炎症反应在氟暴露所致大鼠睾丸损伤中的作用目的：长期过量氟暴露可对机体多种组织器官造成损伤。虽然氟对雄性生殖系统的损伤作用已被确认并备受人们关注,但氟导致生殖毒性的具体作用机制还未完全阐明。本研究通过模拟人群氟暴露方式建立动物氟暴露模型,旨在探讨内质网应激和炎症反应在氟暴露致子代大鼠睾丸损伤中的作用。方法：将40只清洁级成年Sprague-Dewley (SD)大鼠(雌雄各半)随机分成四组：对照组(自来水,氟含量低于1mg/L)和25mg/L.50mg/L、100mg/L三个氟化钠剂量组(氟化钠溶解于自来水中),自由饮水染毒10天后,雌、雄大鼠按1：1合笼,受孕期间继续按照上述剂量染毒至仔鼠断乳(出生后第21天),将所有雄性仔鼠按与亲代相同的染毒方式处理,到仔鼠出生后第8周末(出生后第56天)结束。应用苏木精—伊红(Hematoxylin-eosin staining, HE)染色、原位末端转移酶标记(Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling, TUNEL)试验检测睾丸组织形态改变及生殖细胞凋亡情况；电镜下观察睾丸超微结构改变；采用比色法测定睾丸组织丙二醛(Methane dicarboxylic aldehyde, MDA)含量及超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)活力；应用Real time PCR检测内质网应激相关分子及促炎症介质的mRNA表达水平；Western blot技术检测内质网应激标志分子及核转录因子κB (nuclear factor-KB, NF-κB)的蛋白表达水平；免疫组织化学检测内质网应激凋亡调控分子生长抑制和DNA损伤同源蛋白153(GADD153/C/EBPhomologous protein, CHOP)以及炎症调控因子NF-ΚB活化亚单位p65的表达和组织定位。结果：与对照组相比,发育期氟暴露可导致明

关键词：氟化物 PET/CT MRI 葡萄糖利用神经退行性变氟化物睾丸氧化应激内质网应激炎症

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全身麻醉药及围术期因素对发育中大脑神经认知功能的影响

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上海医学 2013年第4期36卷 278-283页

作者：刘志强同济大学附属第一妇婴保健院麻醉科上海200040

人们关注全身麻醉药是否影响婴幼儿发育中的大脑是在其临床应用1个世纪后。1953年有文献报道在氯乙烷吸入麻醉下行耳鼻喉手术后儿童发生了长时间的人格改变，随后的一些动物实验证实，氟烷在妊娠大鼠中慢性暴露可以导致仔代神经突触发... 详细信息

人们关注全身麻醉药是否影响婴幼儿发育中的大脑是在其临床应用1个世纪后。1953年有文献报道在氯乙烷吸入麻醉下行耳鼻喉手术后儿童发生了长时间的人格改变，随后的一些动物实验证实，氟烷在妊娠大鼠中慢性暴露可以导致仔代神经突触发生延迟及行为异常。1999年Olney实验室研究证实应用氯胺酮可导致新生大鼠脑组织广泛的神经退行性变，类似胎儿酒精综合征的脑部表现。

关键词：神经认知功能全身麻醉药婴幼儿发育中大脑围术期胎儿酒精综合征神经退行性变大鼠脑组织

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老年人群睡眠特征与认知功能的相关性及其机制研究

老年人群睡眠特征与认知功能的相关性及其机制研究

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作者：刘蕊山东大学

学位级别：博士

第一部分老年人群睡眠特征与痴呆患病风险的相关性:横断面研究研究目的:睡眠问题和痴呆的患病率都随着衰老而增加,老年人特定的睡眠特征可能与痴呆患病有关。然而,既往睡眠特征与痴呆及其亚型患病风险关系的横断面研究很少在农村社区老... 详细信息

第一部分老年人群睡眠特征与痴呆患病风险的相关性:横断面研究研究目的:睡眠问题和痴呆的患病率都随着衰老而增加,老年人特定的睡眠特征可能与痴呆患病有关。然而,既往睡眠特征与痴呆及其亚型患病风险关系的横断面研究很少在农村社区老年人群中进行,与老年人痴呆患病相关的具体睡眠特征尚不明确。此外,人口统计学因素和载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因型是否会影响这种联系尚不清楚。因此,本横断面研究旨在探讨中国农村老年人具体睡眠特征与痴呆患病和总体认知功能的关系,并研究这些关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异。研究方法:本项基于中国农村老年人群的横断面研究纳入了来自中国延缓老年痴呆和失能的随机化对照多模干预研究(Multimodal Interventions to Delay Dementia and Disability in Rural China,MIND-China)的4742名受试者(年龄≥65岁,57.1%为女性)。使用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)和 Epworth 嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale,ESS)评估各项睡眠特征,包括睡眠持续时间,睡眠质量,睡眠效率,睡眠潜伏期和日间过度嗜睡等。使用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评估总体认知功能。根据《精神障碍诊断与统计手册:第四版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-IV)痴呆诊断标准诊断全因痴呆,根据美国国立老化研究所和阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging-Alzheimer's Association,NIA-AA)很可能的阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)诊断标准诊断AD。使用二分类逻辑回归模型和一般线性回归模型进行数据分析。研究结果:在4742名受试者中,173人(3.6%)被诊断为痴呆,其中115人(2.4%)被诊断为AD。二分类逻辑回归模型调整多种混杂因素后表明,睡眠持续时间过短(≤4小时vs.>6-8小时)、睡眠持续时间过长(>8小时)、睡眠效率低(每降低10%)和日间过度嗜睡对全因痴呆患病的比值比(odds ratio,OR)(95%置信区间[confidence interval,CI])分别为 1.71(1.07-2.72),1.63(1.05-2.55),1.11(1.03-1.20)和 1.85(1.19-2.89)。睡眠持续时间过短、睡眠效率低和日间过度嗜睡也与更高的AD患病风险显著相关(多因素调整的OR值范围为1.12～2.07;p<0.05)。睡眠问题与全因痴呆和AD患病的相关性主要存在于相对年轻的老年人(<75岁)和APOE ε4等位基因携带者中。在非痴呆受试者中,以上睡眠特征也与更差的总体认知功能表现相关。研究结论:某些睡眠问题,例如睡眠持续时间过短或过长、睡眠效率低、日间过度嗜睡与老年人的痴呆患病和更差的总体认知功能表现有关,尤其是在相对年轻的老年人(<75岁)和APOEε4等位基因携带者中这种关系更为明显。第二部分老年人群睡眠特征与痴呆发病风险的相关性:前瞻性队列研究研究目的:睡眠特征的改变在痴呆发病之前就可能出现,提示某些睡眠问题可能是痴呆发病的危险因素。第一部分中我们已经通过横断面研究发现某些睡眠问题与农村老年人的痴呆患病和更差的总体认知功能表现存在横断面关联,并且这种横断面关联因年龄和APOE基因型而异。然而,农村老年人群睡眠特征与痴呆发病风险和总体认知衰退的纵向关联、以及这种纵向关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异仍不清楚。阐明睡眠特征与痴呆发病风险的相关性有助于识别痴呆可改变的危险因素以期进行早期干预,并有助于筛选痴呆高风险人群以定期进行认知监测。因此,本前瞻性队列研究旨在探讨老年人睡眠特征与痴呆的发病风险以及总体认知衰退的纵向关联,并研究这些关联是否因人口统计学因素和APOE基因型而异。研究方法:本项基于中国农村老年人群的前瞻性队列研究纳入了来自山东阳谷老化与痴呆研究队列(Shandong Yanggu Study of Aging and Dementia,SYS-AD)的 1982 名非痴呆受试者(年龄≥60岁,59.6%为女性)。在基线调查(2014年)和随访(2018年)中,使用PSQI和ESS量表评估基线和随访时的各项睡眠特征,包括睡眠持续时间,卧床时长,就寝时间点,起床时间点,中位睡眠时间点,睡眠质量,睡眠效率,睡眠潜伏期和日间过度嗜睡等。使用MMSE量表评估基线和随

关键词：睡眠特征痴呆阿尔茨海默病认知功能基于人群的研究睡眠特征痴呆阿尔茨海默病认知功能基于人群的队列研究睡眠特征轻度认知功能障碍磁共振成像神经退行性变白质高信号基于人群的研究

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饮食限制诱导长寿相关基因与寿命的关系

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中华老年医学杂志 2012年第4期31卷 339-341页

作者：杨风英刘效磊傅力天津医科大学康复与运动医学系 300070

数据显示，到2050年全球60岁以上人口总数将达20亿，比2000年增长逾3倍。老龄人口增多将导致衰老相关疾病，如心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、神经退行性变等发病人数增加，对国民经济和社会造成重大影响[1]。虽然现代医学对上述衰老相关... 详细信息

数据显示，到2050年全球60岁以上人口总数将达20亿，比2000年增长逾3倍。老龄人口增多将导致衰老相关疾病，如心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤、神经退行性变等发病人数增加，对国民经济和社会造成重大影响[1]。虽然现代医学对上述衰老相关疾病的有效治疗能够延长患者的生命，但衰老相关疾病仍严重影响着老年人的生活质量。采用饮食热量限制（caloriere striction，CR）手段延长寿命的研究，自上世纪30年代开始就备受关注。大量研究显示，CR是唯一得到公认的防治衰老相关疾病、延长寿命的有效干预措施[2]，对其机制的研究也一直是医学界关注的热点。

关键词：饮食限制寿命相关基因相关疾病长寿心脑血管疾病神经退行性变数据显示

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锂盐治疗中枢神经系统损伤的研究进展

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中华神经外科杂志 2021年第7期37卷 751-754页

作者：李明熹张定平冯华中国人民解放军96603部队医院(535医院)神经外科怀化418000 陆军军医大学(第三军医大学)西南医院神经外科重庆400038

研究发现,锂盐不仅对双向情感障碍等精神疾病有治疗作用,对中枢神经系统损伤等器质性疾病也有治疗作用。锂盐能维持创伤性脑损伤后血脑屏障的完整性、减轻其造成的神经退行性变和认知损害;锂盐还能减少脑出血、创伤性脑损伤后的炎性反... 详细信息

研究发现,锂盐不仅对双向情感障碍等精神疾病有治疗作用,对中枢神经系统损伤等器质性疾病也有治疗作用。锂盐能维持创伤性脑损伤后血脑屏障的完整性、减轻其造成的神经退行性变和认知损害;锂盐还能减少脑出血、创伤性脑损伤后的炎性反应及水肿;另外,锂盐可促进脊髓损伤实验动物的运动功能恢复。本文就锂盐治疗创伤性脑损伤、脑出血及脊髓损伤这三类中枢神经系统损伤的研究进展进行简要综述。

关键词：创伤性脑损伤双向情感障碍精神疾病运动功能恢复认知损害脊髓损伤神经退行性变血脑屏障

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一种有关大脑老年性退行性变的实验动物模型

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解剖学通报 1990年第4期 322-322页

作者：范冷艳 N.Gregoire 上海第二医科大学解剖教研室法国马赛医学院附属Timone医院神经放射科

对于神经系统病变的动物模型,通常应用的致病因子有神经毒如6-hydroxdopamine、Kainic acid、电刺激等;由于其各自的特性,所产生的动物模型,无论在临床症状方面,或者是组织病理变化,均不能模拟老年退行性神经系统疾病如皮质基底神经节... 详细信息

对于神经系统病变的动物模型,通常应用的致病因子有神经毒如6-hydroxdopamine、Kainic acid、电刺激等;由于其各自的特性,所产生的动物模型,无论在临床症状方面,或者是组织病理变化,均不能模拟老年退行性神经系统疾病如皮质基底神经节脊髓变性综合征（Creutzfeldt-Jakob病）、Kuru病和早老性痴呆（Alzhemier病）。因此寻找适宜的、理想的动物模型,对于研究中枢神经退行性变是非常必要的。作者在法国马赛医学院附属Timone医科神经放射科的脑血流生化实验室进修期间,应用称作Scrapie或称作慢病毒（slow virus or unconventional agents）以微量10-2稀释混悬液0.5μl,经立体定位仪,接种于仓鼠（Hamster）脑的特定部位如纹状体、黑质等。动物于接种后,分别饲养于笼中,给予接种前同样的饮

关键词：动物模型临床症状神经退行性变纹状体基底神经节

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PADMAL变异型的致病基因验证以及SMEK1在中枢神经损伤中的病理机制研究

PADMAL变异型的致病基因验证以及SMEK1在中枢神经损伤中的病理机...

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作者：段若楠山东大学

学位级别：博士

第一部分COL4A1突变导致遗传性脑小血管病PADMAL的研究研究背景常染色体显性遗传微血管病变伴桥脑及脑白质病变(Pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy,PADMAL)是一类 COL4A13’端非转录区突变引起的脑... 详细信息

第一部分COL4A1突变导致遗传性脑小血管病PADMAL的研究研究背景常染色体显性遗传微血管病变伴桥脑及脑白质病变(Pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy,PADMAL)是一类 COL4A13’端非转录区突变引起的脑小血管病。PADMAL的遗传特质与其他脑小血管病如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)、脑视网膜血管病变(Retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy,RVCL)完全不同,作为COL4A1相关脑小血管病,PADMAL与COL4A1转录区突变所致疾病的表现也不相同,但其与瑞典遗传性多发性梗死性痴呆(hereditary multi-infarct dementia,hMID)在临床表现及遗传基因方面有较多相似性。PADMAL的临床诊断主要依赖于核磁共振(MRI)中桥脑更易受累,而颞叶受累罕见。与CADASIL相比,PADMAL患者颅内微出血较少见。研究目的1、鉴定一中国PADMAL家系的致病基因。2、比较PADMAL与瑞典hMID疾病临床特点、遗传因素的异同。研究方法1、对家系患者进行病史采集及神经系统查体。2、采集家系成员外周血后提取DNA,对患者DNA行全外显子组测序,Sanger测序验证可能的致病基因。3、对家系患者行颅脑及颈髓核磁共振扫描。4、对患者行皮肤活检并用电镜观察血管病理改变。研究结果1、家系患者于40岁左右时起病,临床表现以急性脑梗死引起的肢体无力及进行性痴呆为主。2、全外显子组测序提示家系患者COL4A1 3’端非转录区的一处杂合突变(c.*32G>A)。Sanger测序验证该突变位点在家系成员中共分离。3、家系患者颅脑及颈髓核磁共振成像中可见双侧脑白质病变及桥脑、颈髓腔隙性梗死灶。4、皮肤活检电镜中可见血管内皮细胞与平滑肌细胞之间有纤维沉积,皮肤小血管管腔变窄。结论1、报道中国人群中第一例常染色体显性遗传微血管病变伴桥脑及脑白质病变(PADMAL),家系患者致病基因为COL4A1(c.*32G>A)。2、新发现家系患者颈髓病变,根据家系患者的临床特点、影像学表现、病理改变及致病基因,将PADMAL与瑞典hMID归类于同一疾病。第二部分SMEK1通过影响微管稳定性导致神经退行性病变的机制研究研究背景蛋白磷酸酶4(Protein phosphatase 4,PP4)是一种广泛表达于各组织器官中的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。PP4参与了细胞中生物过程及信号通路,其中包括核转录因子κB(NF-κB)信号通路、氨基末端激酶(JNK)信号通路、凋亡传导通路、胰岛素受体底物4(IRS4)及雷帕霉素机制靶点(mTOR)通路。作为催化酶复合体,PP4包含催化亚基PP4C和调节亚基PPP4R3A(Protein phosphatase 4 regulatory subunit 3A,SMEK1)和 PPP4R3B(Protein phosphatase 4 regulatory subunit 3B,SMEK2)。PPP4R3A又名 SMEk1(Suppressor Of mitogen-activated protein kinase 1 null)编码保守表达的 Smek1 蛋白,广泛存在于神经系统中,其主要定位于细胞核内、核周及细胞骨架处。根据细胞所处的分裂周期,Smek1的亚细胞定位会发生相应改变,在分裂间期、前期时Smek1大多定位于细胞核内,而前中期至后期时进入细胞质中,这与Smek1的核定位功能域相关。研究表明Smek1在神经发生中起重要作用。在神经前体细胞及神经干细胞中,Smek1可以通过Mbd3、Par3和Ryk调节神经细胞的分化和增殖,从而影响神经发生。为了进一步研究SMEK1在成年小鼠神经系统中的作用,本研究通过构建Smek1 flox/flox C57BL/6小鼠,利用Cre-LoxP重组酶系统将SMEK1全身敲除,探讨SMEK1在神经系统尤其是神经退行性改变中的潜在分子机制。研究方法1、探究Smek1在神经系统中的表达特性(1)利用公共数据库数据分析SMEK1在神经系统中的表达模式。(2)确定小鼠特定脑区中Smek1的表达情况及亚细胞定位。2、构建Smek1敲除小鼠(1)构建基因打靶所需的载体:通过同源重组在SMEK1线性化载体的第二外显子两端插入loxP位点,同时引入Neo标签以便筛选;(2)重组载体通过电转技术导入胚胎干细胞,经过药物

关键词：脑小血管病 PADMAL COL4A1 瑞典hMID SMEK1 神经退行性变微管 Kif2a Tau 线粒体 SMEK1 实验性自身免疫性脑脊髓炎小胶质细胞 IL-1β IDO1 AHR

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脊髓小脑共济失调3型多模态脑影像研究

脊髓小脑共济失调3型多模态脑影像研究

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作者：郭婧电子科技大学

学位级别：博士

脊髓小脑共济失调3型(SCA3)是常染色体显性遗传性疾病。该疾病是由基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列的扩增引起蛋白质ataxin的异常结构形式,导致脑细胞变性。以进行性疾病为特征的残疾累积在晚期导致患者无法站立。同时,... 详细信息

脊髓小脑共济失调3型(SCA3)是常染色体显性遗传性疾病。该疾病是由基因胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤(CAG)三核苷酸重复序列的扩增引起蛋白质ataxin的异常结构形式,导致脑细胞变性。以进行性疾病为特征的残疾累积在晚期导致患者无法站立。同时,随着疾病进展,患者的语言能力、书写能力衰退,理解能力逐步下降,最后失去意识,昏睡不醒。SCA3的高失能和高致残率对患者本人、家庭及公共卫生带来了严重的疾病负担。目前尚无有效的治疗方法,临床治疗集中在对症缓解。遗传学和病理学研究都表明错误折叠的蛋白质遵循大脑连接组的模式分布,是SCA3的神经生物学基础。近年来,神经磁共振成像技术实现了脑结构与脑功能异常的可视化与定量化。因此,本论文借助多模态磁共振探测SCA3脑网络的变化,从结构网络和功能网络两个角度,识别与症状联系的影像标志物,探究SCA3的潜在神经生物学机制。主要研究内容包括以下5个部分:主要研究内容包括以下四个方面:1.针对脊髓小脑共济失调3型灰质萎缩自然史这一科学问题,应用结构因果协变网络分析模型,探究脊髓小脑共济失调3型神经退行性变的自然历史进程问题。该模型从协变网络角度,在灰质萎缩分期基础上,应用格兰杰因果统计方法分析。研究发现,脊髓小脑共济失调3型临床前期被试已经存在局灶性灰质萎缩,萎缩位置在小脑蚓部。随着病程的延长,小脑脑叶、新纹状体、大脑皮层的额叶和顶叶出现进行性灰质萎缩。表现出由近端向远端进展的皮层萎缩。萎缩的区域从小脑蚓部延伸至小脑-新纹状体-皮层网络的主要脑区。脊髓小脑共济失调3型特定网络的区域性脑萎缩的有序时空顺序过程从脑形态学角度解释了该疾病的进展性临床症状可能的底层神经机制,促进了对该疾病脑结构损伤的自然历史的理解。2.针对为脊髓小脑共济失调3型中枢神经系统退行性变与外周代谢表型之间关联这一问题,应用体积自动分割与中介分析方法,探究脊髓小脑共济失调3型患者下丘脑体积与身体质量指数之间的关系。研究发现,脊髓小脑共济失调3型被试表现出明显的下丘脑体积萎缩。萎缩的区域表现在全下丘脑,下丘脑前区及下丘脑管状亚区。并且,萎缩的下丘脑管状亚区体积与低身体质量指数之间呈现显著的正相关。中介分析揭示了CAG重复扩增片段数通过管状下丘脑的体积降低部分介导了身体质量指数的降低。该项研究揭示了中枢神经系统神经退行性变介导疾病遗传病因与外周代谢表型变化之间的相互作用。3.针对为脊髓小脑共济失调3型神经退行性变如何影响小脑-大脑网络整合改变这一问题,采用基于体素的形态测量和网络连通性分析,探究小脑网络萎缩以及小脑-大脑功能连接的改变。研究结果发现了脊髓小脑共济失调3型患者的小脑网络的广泛的灰质体积萎缩。此外,网络连通性分析发现小脑和大脑皮层网络之间的功能连接减少,包括躯体运动网络、额顶叶网络和默认网络;小脑和大脑背侧注意网络之间的连通性增加。这些异常的连接模式与CAG重复扩张和全局认知障碍有统计学相关。该项研究表明了小脑-大脑网络整合的改变与小脑的神经退行性变有关。4.针对脊髓小脑共济失调3型小脑-丘脑-皮层网络连接模式如何影响自主运动的问题,基于任务态的功能磁共振数据,从有向连接角度出发,使用动态因果模型分析脊髓小脑共济失调3型被试小脑-丘脑-大脑皮层网络功能驱动和有向连接的改变。研究发现脊髓小脑共济失调3型患者的小脑的驱动输入减少。其次,小脑-丘脑-皮层网络的有效连接功能完整性在脊髓小脑共济失调3型中损伤,主要表现在运动小脑脑区和丘脑之间的有效连通性增加。此外,小脑输入的减少,可以预测临床共济失调的严重程度。该研究为理解小脑驱动小脑-丘脑-大脑皮层网络的连通性紊乱在运动障碍中的作用提供了新证据。综上所述,本论文针对“脊髓小脑共济失调3型脑影像的表征及其与临床行为的关系”这一科学问题,借助多模态神经磁共振成像技术,基于错误折叠的蛋白质遵循大脑连接组的模式分布这一神经生物学基础,从大尺度网络角度,分别从结构和功能探究了脊髓小脑共济失调3型脑网络的变化,并识别与症状联系的影像标志物,拓展了探测神经退行性疾病病理学机制的宏观视角,并为脊髓小脑共济失调3型早期干预提供了可能的高敏感性影像标志物表征。

关键词：脊髓小脑共济失调3型磁共振成像神经退行性变功能整合小脑-大脑网络

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