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山东大学学报（医学版） 2020年第5期58卷 27-37页

作者：刘东路王曦敏李展杜娟娟李建华马神洲侯应龙山东大学附属千佛山医院心内科山东济南250014

目的探讨射频消融术后内在自主神经重构的发生机制,为房颤复发机制提供理论依据。方法选取12只健康成年杂种犬,随机分为1月射频消融组、1月阴性对照组、6月射频消融组和6月阴性对照组,每组3只。1、6月对照组仅行开胸处理;1、6月射频消... 详细信息

目的探讨射频消融术后内在自主神经重构的发生机制,为房颤复发机制提供理论依据。方法选取12只健康成年杂种犬,随机分为1月射频消融组、1月阴性对照组、6月射频消融组和6月阴性对照组,每组3只。1、6月对照组仅行开胸处理;1、6月射频消融组消融右上及右下神经节,分别饲养1、6个月后取消融周围1 cm的心房组织行高通量二代测序,寻找差异表达的长链非编码RNAs(lncRNAs),并预测其靶基因。选取健康成年杂种犬12只,对目的lncRNA进行过表达慢病毒构建,随机分为阴性对照组(右房肌内注射LncRNA056298阴性对照慢病毒)及过表达慢病毒组(右房肌内注射LncRNA056298过表达慢病毒),每组6只。于注射前及注射慢病毒饲养10 d后检测心房有效不应期(AERP)、房颤诱发率,饲养10 d后将实验犬处死取右心房,采用qRT-PCR法和Western blotting法检测LncRNA056298和GAP43基因及蛋白水平的变化,采用免疫组织化学法检测乙酰胆碱转移酶(CHAT)、酪氨酸羟化酶(TH)、生长相关蛋白43(GAP43)及蛋白基因产物9.5(PGP9.5)等与内在自主神经重构相关的指标变化。结果通过生信分析,筛选出差异表达的LncRNA056298及其靶基因GAP43,过表达慢病毒组注射病毒10 d后,发现AERP较注射前明显缩短(95.000 vs 85.000,Z=-3.012,P=0.008),而阴性对照组注射病毒10 d后,AERP较注射前差异无统计学意义(92.500 vs 95.000,Z=0.842,P=0.600)。房颤诱发结果显示,过表达慢病毒组有3只犬诱发房颤,阴性对照组未诱发出房颤。免疫组化结果显示,过表达慢病毒组与阴性对照组相比,内在自主神经重构相关指标GAP43、TH、CHAT及PGP9.5表达均增加。结论 LncRNA056298可通过影响GAP43的表达影响内在自主神经重构的发生,内在自主神经重构的发生可能是影响射频消融后房颤复发的一个重要因素。

关键词：心房颤动神经重构射频消融术长链非编码RNA 长链非编码RNA-056298 生长相关蛋白43

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FNS对MI大鼠HRV和心脏神经重构的作用及部分机制探讨

FNS对MI大鼠HRV和心脏神经重构的作用及部分机制探讨

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作者：张润峰重庆医科大学

学位级别：博士

目的当前临床上用来防治心肌梗死（MI）后心脏性猝死的有效措施尚不完善，若干抗严重心律失常的药物，还可能促发严重的心律失常，使死亡率增高；寻找改善MI预后的有效方法已成为亟待解决的研究课题。近年来发现，电刺激小脑顶核... 详细信息

目的当前临床上用来防治心肌梗死（MI）后心脏性猝死的有效措施尚不完善，若干抗严重心律失常的药物，还可能促发严重的心律失常，使死亡率增高；寻找改善MI预后的有效方法已成为亟待解决的研究课题。近年来发现，电刺激小脑顶核（FNS）具有中枢神经源性神经保护作用，可抑制神经细胞凋亡，促进神经组织的结构重建。预先FNS 1 h ，可使随后发生的脑梗死体积平均缩小50% 。应用FNS治疗大鼠局灶性脑梗死的实验中，使用同心圆电极从小脑顶核引导的电信号显示，体外电刺激可到达小脑顶核，提示体外刺激也可能在实验或临床中产生效果。目前，采用仿生物电，模拟实验性小脑顶核电刺激而研制的小脑电刺激仪已用于许多疾病的临床治疗；尤其在脑梗死患者中，证实FNS可显著改善心率变异性（HRV），增强迷走神经活性。大量研究结果证实，定量评价自主神经功能状况的HRV降低与 MI的总死亡率和猝死率密切相关。受FNS已有研究的启发，本课题拟探索FNS对心肌梗死后大鼠HRV及心脏神经再生的作用，并探讨FNS对心脏神经生长因子（NGF）、炎性细胞因子基因表达以及氧自由基、神经递质水平的影响，为FNS预防MI后的心脏性猝死提供实验依据。方法分别采用小脑顶核电刺激（FNS）或小脑顶核毁损（FNL）技术及左冠状动脉前降支（LAD）结扎法建立大鼠实验模型。实验分组：①MI组，单纯结扎LAD ；②FNS+MI组，即先FNS ，后结扎LAD组；③FNL+FNS+MI组，即毁损小脑顶核后电刺激小脑顶核部位，再行LAD结扎组；④假手术组（Sham组），仅在LAD下穿线不结扎。各组按结扎LAD后的时程又随机分为1 、7 、 21d三个时间点进行研究。通过微机大鼠心率变异性记录分析系统测定大鼠心率功率谱密度，统计MI后大鼠存活率；应用免疫组织化学方法分别检测心肌梗死区（IZ）与非梗死区（NIZ）交感神经与迷走神经纤维密度分布；应用RT-PCR法检测IZ与NIZ的NGF 、 TNF-α 、IL-1β 、IL-6 mRNA的表达；应用四唑氮蓝(NBT)法测定心肌梗死面积；应用高效液相色谱法测定心脏去甲肾上腺素含量；应用生化方法检测心脏乙酰胆碱酯酶（ACHE）活性、超氧化物歧化酶（SOD）活性、总抗氧化能力（TAOC）、丙二醛含量、肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）活性。结果 1. FNS对HRV的作用 MI后1 、7 、21天， MI组与Sham组比较， LF 、HF均显著降低，FD 减小，HFnorm也明显降低 ; LFnorm增高，LF/HF比值升高。如果预先电刺激小脑顶核，MI后各时间点（1 ，7 ，21d）出现HRV参数HF 、LF 、HFnorm 、FD等明显升高， LFnorm 、LF/HF降低。使用鹅膏氨酸提前毁损双侧小脑顶核，则FNS对HRV的改善作用消失。 2. FNS对大鼠存活率的影响 FNS+MI组与MI组的21天存活率分别为86.6% 、40.0% ，二者行卡方检验比较，χ2 =7.03 ， p<0.01 ，统计学差异十分显著。 3. FNS对心脏自主神经纤维密度变化的影响 FNS+MI组大鼠， MI后第1天、7天、21天IZ与NIZ的TH 、CHAT阳性神经纤维较MI组显著增多。毁损大鼠双侧小脑顶核后，与FNS+MI组比较，电刺激顶核部位对心脏神经无显著影响。 4. FNS对心肌梗死面积的影响 FNS+MI组心肌梗死面积明显小于MI组，血清LDH 、CK活性降低；而毁损小脑顶核后再预电刺激小脑顶核部位，上述血清酶学及心肌梗死面积与单纯心肌梗死大鼠相比均无统计学差异。 5. FNS对心脏氧化应激的影响与MI组相比， FNS+MI组心脏组织SOD活性、TAOC显著升高（P<0.01）， MDA含量显著降低（P<0.01）; 而FNL后再电刺激小脑顶核部位，与单纯心肌梗死大鼠相比，上述指标间无统计学显著性差异（P＞0.05）。 6. FNS对心脏神经生长因子表达的影响结扎大鼠LAD后， IZ和NIZ心肌组织NGF基因表达均显著下调。与

关键词：小脑顶核电刺激心率变异性神经重构心肌梗死大鼠

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有氧运动改善心肌梗死心脏交感神经重构的抗炎机制

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山东体育学院学报 2015年第4期31卷 68-73页

作者：邵承颖苏冉山东省举重摔跤柔道运动管理中心山东济南250102 济南市第一人民医院山东济南250011

目的:探讨有氧运动是否通过抑制NF-κB通路激活改善心肌梗死后交感神经重构。方法:45只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、心肌梗死+有氧运动组。结扎冠状动脉左前降支制备大鼠心肌梗死的模型,术后1周心肌梗死+有氧运动组成... 详细信息

目的:探讨有氧运动是否通过抑制NF-κB通路激活改善心肌梗死后交感神经重构。方法:45只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、心肌梗死+有氧运动组。结扎冠状动脉左前降支制备大鼠心肌梗死的模型,术后1周心肌梗死+有氧运动组成活大鼠进行4周跑台运动。采用免疫组织化学方法观察心肌梗死灶周及左室游离壁TH阳性神经纤维分布及表达;采用western blot检测心肌中NF-κB p65及IκBα蛋白表达;采用实时定量RTPCR检测IL-1β及TNF-αmRNA表达。结果:与假手术组大鼠相比,心肌梗死组心肌中TH阳性神经纤维密度明显增加,形态粗大且空间分布紊乱,尤以梗死灶周为著;有氧运动干预后TH阳性神经纤维密度显著降低,形态更趋于正常。心肌梗死可激活NF-κB通路,表现为心肌核蛋白中NF-κB p65含量增加,胞质蛋白中IκBα含量降低,其下游转录产物IL-1β及TNF-αmRNA明显上调;而有氧运动干预可明显抑制NF-κB通路激活,减少NF-κB p65及增加IκBα蛋白表达,并下调IL-1β及TNF-αmRNA表达。结论:有氧运动通过抑制心肌梗死后NF-κB及其转录系统的激活,减少心肌组织炎症反应的过度放大,抑制交感神经过度再生,从而改善心肌梗死后交感神经重构。

关键词：有氧运动心肌梗死神经重构 nuclear factor-κB 炎症

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加减薯蓣丸对血管性痴呆大鼠海马神经重构干预的研究

加减薯蓣丸对血管性痴呆大鼠海马神经重构干预的研究

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作者：李红兵湖北中医药大学

学位级别：博士

[目的]神经重构是血管性痴呆(Vascular dememtia,VD)发生及维持的重要机制,包括神经元丢失、神经胶质增生、轴突及树突重构、突触联系紊乱及变性等。本课题通过研究加减薯蓣丸对VD大鼠海马神经细胞凋亡与炎症的干预,探索加减薯蓣丸减少... 详细信息

[目的]神经重构是血管性痴呆(Vascular dememtia,VD)发生及维持的重要机制,包括神经元丢失、神经胶质增生、轴突及树突重构、突触联系紊乱及变性等。本课题通过研究加减薯蓣丸对VD大鼠海马神经细胞凋亡与炎症的干预,探索加减薯蓣丸减少海马椎体元丢失及预防神经重构的作用;研究加减薯蓣丸对VD大鼠海马神经胶质细胞中少突胶质细胞及星型胶质细胞增生干预及促进神经纤维再生的作用,探索其对VD神经胶质及神经纤维重构的干预;研究加减薯蓣丸对VD大鼠海马神经突触的保护并促进突触重建作用,探索其增强神经突触联系,预防突触重构的作用。从干预神经重构的三个方面的作用进一步探讨加减薯蓣丸对VD的治疗及改善智能的机制。[方法]选取SPF级SD雄性大鼠40只,分为假手术组、模型组与药物组三组。模型组与药物组采用改良双血管阻断法制备VD模型,假手术组除不阻断双侧颈总动脉外余操作同手术组。手术一周后药物组以加减薯蓣丸浓缩制剂(由湖北省中医院制剂室制备,剂量按1ml/100g体重)灌胃治疗45天,另两组以生理盐水灌胃,剂量、疗程同药物组。记录三组大鼠在术前、术后与取材前体重变化,观察大鼠精神、饮食、进水等情况。以水迷宫行为学实验(包括定位航行实验与空间探索实验)评定三组大鼠学习记忆能力。水迷宫实验结束后处死大鼠,对大鼠海马取材,取新鲜海马组织以进行电镜观察及RT-PCR检测;取灌注海马组织以进行HE染色与免疫组化染色。HE染色重点观察大鼠海马CA1区组织改变,包括椎体细胞层、辐射层、腔隙层、及多形细胞层改变;免疫组化测定海马CA1区Bax、Bcl-2与NF-κB以分析VD大鼠海马神经细胞凋亡与炎症调控,反应神经保护与预防神经重构;检测Olig-2、GFAP以分析少突胶质细胞与星型胶质细胞增生情况以反映海马神经胶质重构;检测SYP、PSD-95、MAP-2分析海马突触蛋白改变以研究突触生成、突触破坏与重建;采用RT-PCR分析海马组织GAP-43m RNA表达以进一步研究神经再生与突触重建的基因调控;采用透射电镜重点观察突触超微结构的改变。[结果]一般情况观察:在改良2-VO手术结束后,手术组大鼠进食、进水明显减少,精神差、活跃程度明显低下、嗜睡等现象。一周后体重比假手术组明显下降(F值:19.535,P:0.000),术后经过2周左右的康复及喂养,手术组快速恢复,在进食、饮水等方面明显增多,经过45天的饲养,在取材当天称重,三组体重已无差异(F值:0.010,P:0.990)。水迷宫实验中,各组逃避潜伏期及逃避距离在实验最初两天相互间没有统计学差异,第三天开始,假手术组逃避距离及逃避潜伏期与模型组相比下降较多,达到显著性差异(P<0.05)。第四天药物组逃避距离及逃避潜伏期下降较快,与假手术组接近,二者与模型组相比达到显著性差异(P<0.05,P<0.05)。在空间搜索实验中,与模型组相比,假手术组及药物组跨越平台次数均较模型组多,达到显著性差异(P<0.01及P<0.05)、平台所在象限游行时间及游行距离多,达到显著性差异(P<0.05及P<0.01)。三组总游行距离及速度没有统计学差异。HE染色观察:假手术组海马CA1区锥体细胞排列3-5层,层次分明,相邻细胞排列整齐致密,细胞质均质红染,胞核大而圆,核仁清晰。辐射层呈较规则的辐射状排列,胶质细胞较少,可见呈圆形核的少突胶质细胞。分子层排列致密,细胞间腔隙较少。模型组海马CA1区细胞数目减少,细胞排列紊乱稀疏,椎体细胞分1-3层,细胞形态不完整,胞浆内可见空泡,细胞核深染、固缩,呈三角形或不规则形,核仁不明显,部分细胞核消失。辐射层明显疏松,极性紊乱,延续到分子层和腔隙层。腔隙层纤维错乱,缝隙较多较大。可见胶质细胞增生。药物组海马CA1区神经元排列较为整齐,椎体细胞明显增多,排列5-7层,结构相对正常。辐射层致密,排列较规整。分子层及腔隙层可见大量椎体细胞及胶质细胞增生。RT-PCR测定GAP-43m RNA表达来看,假手术组表达最低,模型组较之明显升高,达到极显著性差异(P<0.01)。而药物组进一步升高,与假手术组及模型组相比均达到统计学差异(P<0.01及P<0.05)。免疫组化结果:1.凋亡及炎症指标:Bax表达:模型组最高,与药物组及假手术组相比均达到极显著性差异(P﹤0.01,P<0.01);假手术组最低,与药物组相比达到极显著性差异(P﹤0.01)。Bcl-2:药物组Bcl-2表达最高,与假手术组及模型组相比均达到极显著性差异(P﹤0.01,P<0.01);假手术组Bcl-2表达比模型组高,达到极显著性差异(P﹤0.01)。NF-κB:药物组和假手术组均明显低于模型组,达到极显著性差异(P﹤0.01),药物组高于假手术组,达到显著性差异(P﹤0.05)。2.神经胶质细胞增生指标:Ol

关键词：加减薯蓣丸血管性痴呆神经重构突触

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有氧运动对心肌梗死大鼠心脏交感神经重构的影响

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山东体育学院学报 2015年第3期31卷 73-77页

作者：邵承颖苏冉王琳山东省举重摔跤柔道运动管理中心山东济南250102 济南市第一人民医院山东济南250011 山东体育学院研究生处山东济南250102

目的:探讨8周有氧运动对心肌梗死大鼠心脏交感重构的影响及其机制。方法:42只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、心肌梗死+有氧运动组。结扎冠状动脉左前降支制备大鼠心肌梗死的模型,术后1周心肌梗死+有氧运动组成活大鼠进行... 详细信息

目的:探讨8周有氧运动对心肌梗死大鼠心脏交感重构的影响及其机制。方法:42只健康雄性SD大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、心肌梗死+有氧运动组。结扎冠状动脉左前降支制备大鼠心肌梗死的模型,术后1周心肌梗死+有氧运动组成活大鼠进行8周跑台运动。采用免疫组织化学方法观察心肌中GAP43、TH阳性神经纤维分布及表达;采用western blot检测心肌中NGF蛋白表达;采用实时定量RT-PCR检测IL-1β及TNF-αmRNA表达。结果:与假手术组大鼠相比,心肌梗死组心肌中GAP43、TH阳性神经纤维密度明显增加(P<0.01),形态粗大且空间分布紊乱;NGF蛋白,IL-1β及TNF-αmRNA表达显著上调。有氧运动干预后心肌组织神经纤维密度明显降低(P<0.01),形态更趋于正常;心肌中NGF、IL-1β及TNF-α表达显著下降。结论:有氧运动减少心肌梗死后心肌局部炎症反应,下调梗死灶周组织NGF表达,抑制交感神经过度再生,从而改善心肌梗死后交感神经重构。

关键词：有氧运动心肌梗死神经重构炎症

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快速起搏致房颤犬的自主神经重构和普萘洛尔的干预作用

快速起搏致房颤犬的自主神经重构和普萘洛尔的干预作用

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作者：于阳哈尔滨医科大学

学位级别：博士

目的：通过对快速起搏致房颤犬心肌和脂肪挚中交感神经支配、迷走神经支配及肽能神经支配神经生长因子(NGF)表达研究，探索快速起搏致房颤犬的神经重构和β受体阻滞剂的干预作用。方法：建立持续性房颤犬模型，并以正常犬做对照。... 详细信息

目的：通过对快速起搏致房颤犬心肌和脂肪挚中交感神经支配、迷走神经支配及肽能神经支配神经生长因子(NGF)表达研究，探索快速起搏致房颤犬的神经重构和β受体阻滞剂的干预作用。方法：建立持续性房颤犬模型，并以正常犬做对照。从各组犬的左心耳、左房游离壁、房间隔、右房游离壁、右心耳和肺静脉取材，并留取房间隔背侧脂肪垫。通过免疫组化的方法检测心肌中和脂肪垫中交感神经支配，迷走神经支配、肽能神经支配，神经生长因子的蛋白表达。同时利用放免的方法检测心房肌中去甲肾上腺素(NE)、神经肽Y(NPY)、血管活性肠肽(VIP)和降钙素基因相关肽(CGRP)的含量。结果：(1)房颤后心房肌和脂肪挚中均存在交感神经过度支配。(2)房颤后心房肌和脂肪垫中均存在迷走神经失支配。(3)房颤后心房肌和脂肪垫中均存在NPY能神经过度支配。(4)房颤后心房肌和脂肪垫中均存在VIP能神经失支配。(5)房颤后心房肌和脂肪垫中均存在CGRP能神经失支配。(6)房颤后心房肌中神经生长因子蛋白表达增多，与交感神经过度支配相关。(7)房颤后心肌中NE含量增高。(8)房颤后心肌中NPY含量增高。(9)房颤后心肌中VIP含量降低。(10)房颤后心肌中CGRP含量降低。(11)普萘洛尔能降低交感神经、NPY能神经的密度，增加迷走神经、VIP能神经和CGRP能神经密度并降低NGF蛋白的表达。(12)普萘洛尔能降低心外神经和心内神经中交感神经和NPY能神的密度，并且增加心外神经和心内神经中迷走神经、VIP能神和CGRP能神经的密度(13)普萘洛尔能降低心肌中NE、NPY的含量，提高VIP、CGRP的含量。结论：快速起搏致房颤犬心房的心外神经和心内神经中的交感神经、迷走神经与肽能神经存在过度支配和失支配，并且交感神经过度与心肌局部的NGF相关。普萘洛尔能改善快速起搏致房颤犬的自主神经重构。

关键词：心房颤动神经重构普萘洛尔

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卡托普利对心肌梗死后心脏神经重构的影响

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山东大学学报（医学版） 2007年第8期45卷 792-796页

作者：程文娟闫素华邢启崇王清胡和生薛梅山东大学医学院山东济南250012 山东省千佛山医院心内科山东济南250014

目的:探讨心肌梗死后早期应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利对心脏自主神经重构的影响。方法:42只兔随机分为三组:卡托普利组(n=15)结扎冠状动脉前降支及卡托普利(10 mg/kg.d)干预;对照组(n=15)结扎冠状动脉前降支;假手术组(n=... 详细信息

目的:探讨心肌梗死后早期应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)卡托普利对心脏自主神经重构的影响。方法:42只兔随机分为三组:卡托普利组(n=15)结扎冠状动脉前降支及卡托普利(10 mg/kg.d)干预;对照组(n=15)结扎冠状动脉前降支;假手术组(n=12)穿线不结扎冠状动脉。术后8周行电生理检测,并用免疫组织化学及RT-PCR的方法观察心脏S100、GAP43及TH等神经标志物蛋白或基因表达水平的变化。结果:对照组在术后8周室性心律失常诱发率显著高于假手术组(P<0.01),而卡托普利干预后其诱发率较对照组显著下降(P<0.01)。对照组梗死灶周S100及GAP 43阳性神经纤维密度显著高于假手术组(P均<0.01),且神经纤维分布紊乱;卡托普利组神经密度较对照组有所下降(P=0.07,P=0.13),但神经形态及分布状况更接近于假手术组。在非梗死左室游离壁,对照组神经密度显著高于假手术组(P均<0.01),而卡托普利组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。同时,对照组梗死灶周及非梗死左室游离壁TH mRNA表达水平显著高于假手术组(P<0.01),而卡托普利组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。结论:卡托普利可降低心肌梗死后室性心律失常的发生率,其机理可能与改善心脏神经纤维异常的形态及分布有关。

关键词：心肌梗死神经重构卡托普利室性心律失常

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瑞舒伐他汀对心肌梗死兔心房神经重构与电重构的影响

瑞舒伐他汀对心肌梗死兔心房神经重构与电重构的影响

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作者：侯绪娟济南大学

学位级别：硕士

目的心肌梗死是严重危害人类健康与生命的心血管病急症，其死亡率极高。近年来，心肌梗死渐趋年轻化，且常引起室性与房性心律失常，是造成死亡率较高的重要原因，因此对心梗后并发症的预防与治疗逐渐引起临床医师的重视，通过药物改善... 详细信息

目的心肌梗死是严重危害人类健康与生命的心血管病急症，其死亡率极高。近年来，心肌梗死渐趋年轻化，且常引起室性与房性心律失常，是造成死亡率较高的重要原因，因此对心梗后并发症的预防与治疗逐渐引起临床医师的重视，通过药物改善心肌梗死后并发症及预后迫在眉睫。心肌梗死后会伴随发生心室重构，心室重构不仅能够使心血管患者心功能严重减退，并发症发生率明显增加，而且使患者的死亡率也明显增加。其主要特征是心肌肥厚、心肌细胞凋亡，某些细胞（成肌纤维细胞）和非细胞成分（胶原纤维）的异常增加，心肌代谢以及电生理的改变，是造成心律失常的重要原因。目前研究热点多集中在心梗后心室重构在室性心律失常中的作用，心梗后心房重构研究较少见。今年有研究表明心肌梗死患者，特别是做事收缩功能减低患者有非常高的房颤发病率，且死亡率亦升高3倍。所以应重视房颤的防治与机制的研究。目前研究提示心房颤动等心律失常的发生机制可能与心房的结构重构、神经重构与电重构有关。研究重点应集中在明确心梗后心房是否发生重构，且尽可能探讨其发生机制。近年来，他汀类药物的研究成为热点，主要体现在其作用机制的多效性，如抗炎症反应、抗氧化应激、改善内皮功能、抗血栓、保护心肌、抗心律失常等多重效应。其中他汀类药物抗心律失常及防止心脏重构的作用已得到普遍关注，成为近年研究的热点之一。本实验研究旨在探讨心肌梗死后心房神经重构的发生及其可能机制，瑞舒伐他汀对心房重构的影响。方法自西岭角动物养殖中心选购28只健康新西兰大白兔（普通级），均为雄性，体重（2.2±0.3）kg，（5±1）月龄。经山东省千佛山医院医学研究中心动物实验室普通饲料喂养2周后，参照Fujita M等报道采用结扎冠状动脉前降支方法建立兔心肌梗死模型。麻醉兔最常采用的麻药为3%戊巴比妥钠，按照45mg/kg剂量经兔耳缘静脉缓慢注射麻药，当兔头低垂时注意减慢注射速度，观察角膜反射与肌张力，当兔角膜反射消失、肌肉松弛时，提示此次麻醉成功，应立即停止注射，以免兔麻醉过深导致死亡。同时为避免手术中污染引起兔感染，所有实验兔均需术前30min给予青霉素（10万/kg）肌注，术后连续3天，每天2次青霉素（10万/kg）注射预防感染。麻醉后将兔固定于小型动物手术台上。备皮和消毒后，术者戴无菌手套后铺洞巾。术前所有兔均需行常规心电图检查。保持兔自然呼吸，紧贴胸骨左缘3、4肋间纵行切开皮肤、皮下组织及肌肉，并切断左侧第3、4肋软骨，游离出3-4cm左右纵行切口，此时需谨慎小心地拨开纵膈胸膜，借助小型撑开器缓慢地充分暴露心脏前面，注意保持两侧胸膜完整，以免造成气胸。再用止血钳轻轻夹起心包壁层并剪开，轻抬心脏以便充分暴露左冠状动脉前降支，仔细观察兔左冠状动脉及其分支（或左室支）的解剖位置。于前降支中上1/3处用6-0缝合线结扎血管。15分钟后直视下可明显见左心室前壁和心尖部心肌颜色逐渐由红变暗红乃至苍白，中心缺血区域周边有暗红色充血带显示，心脏搏动减弱。15分钟后行心电图检查以进一步明确是否造成心肌梗死模型，如可见Ⅰ、aVL导联ST段明显抬高，证实心肌梗死模型复制成功。术中应充分止血，心包不予缝合，最后逐层缝合关胸，密切观察一段时间至兔自然苏醒，送回饲养室，术后10小时内不予喂食固体食物。心肌梗死模型制作完毕24小时后将仍存活兔随机分为心梗组和药物干预组。假手术组实验兔仅左前降支相同位置下穿线，但不结扎。自术后第一天开始，药物干预组给予瑞舒伐他汀（10mg/kg/d，阿斯利康制药生产）灌胃8周，心梗组及假手术组以等量生理盐水灌胃8周。最终获得具有完整实验资料的兔共24只，分别为：心梗组（MI，n=7）、药物干预组（Rt，n=8）、假手术组（S，n=9）。各组实验兔经不同方式灌胃8周后称取体重，应用10%水合氯醛以2ml/kg剂量进行腹腔注射麻醉后再次开胸。充分暴露心脏后，可见心脏前壁与心尖部位搏动明显较其他部位弱。主要大血管用止血钳夹住，剪去大血管，迅速取出心脏，立即用无菌生理盐水冲洗，尽量在冰上操作，保持低温环境，剪去右房、左室及右室，分离左房并分成两部分处理。一部分新鲜组织立即冻存于-196℃液氮中，同时做好标注，用于蛋白印迹技术与基因扩增技术。另一部分新鲜组织置于包埋盒中放入4％多聚甲醛固定，用铅笔做好标记，用于免疫组织化学技术。采用免疫组织化学法测定酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase， TH）及胆碱乙酰转移酶组织表达量，通过Western Blot法测定心房组织酪氨酸羟化酶蛋白表达量，荧光定量PCR法检测酪氨酸羟化酶和KCND3钾离子通道蛋白mRNA表达水平。结果 1．心房组织TH与CHAT阳性神经纤维再生现象：灌胃8周后对兔心房组织中自主神经重构变化进行分析，通过免疫组织化学方法检测得到的结果显示：假手术

关键词：瑞舒伐他汀心肌梗死心房重构心律失常神经重构电重构

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高位胸段硬膜外阻滞对快速起搏致房颤犬自主神经重构的影响

高位胸段硬膜外阻滞对快速起搏致房颤犬自主神经重构的影响

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作者：曹勇哈尔滨医科大学

学位级别：硕士

目的： 1、观察HTEB对长期右心耳快速起搏诱发房颤犬心房自主神经重构的影响； 2、探悉房颤犬心房肌NGF在心房自主神经重构中的作用。方法：18只犬随机分为假手术组、对照组和TEB组。建立房颤及硬膜外犬模型。假手术组不起... 详细信息

目的： 1、观察HTEB对长期右心耳快速起搏诱发房颤犬心房自主神经重构的影响； 2、探悉房颤犬心房肌NGF在心房自主神经重构中的作用。方法：18只犬随机分为假手术组、对照组和TEB组。建立房颤及硬膜外犬模型。假手术组不起搏,对照组及TEB组起搏6周；假手术组及对照组硬膜外腔注射生理盐水,TEB组注射0.5％利多卡因。硬膜外腔给药时间7:00-19:00,每4h/次,4ml/次。起搏前后测量LAVmax、LAVmin和LAEF：测定LAAVmax、LAAVmin和LAAEF;记录V-LAA+和V-LAA-。光镜、电镜下检测犬心房肌病理组织及超微结构改变。Masson染色检测犬心房肌胶原容积分数(CVF)改变。免疫组化法测定犬心房肌GAP43及TH表达。RT-PCR检测犬GAP43、NF mRNA表达。Western印迹法检测犬心房肌NGF、GAP43及TH蛋白表达情况。结果： ①与假手术组相比,对照组犬左心房、心耳结构和功能明显减低；与对照组相比,TEB组犬左心房、心耳结构和功能明显改善。 ②与假手术组相比,对照组犬心房肌CVF、肌溶解程度明显增加,心肌超微结构发生明显改变；与对照组相比,TEB组犬心房肌CVF、肌溶解比率明显降低,心房肌超微结构改变减轻。 ③与假手术组犬相比,对照组犬心房肌GAP43及TH神经萌出量显著增多,GAP43及NF mRNA表达明显增加,NGF、GAP43及TH蛋白表达量明显增加；与对照组相比,TEB组犬心房肌GAP43及TH神经萌出量显著减少,GAP43及NF mRNA表达明显减少,NGF、GAP43及TH蛋白表达量明显减少。结论： 1、长期右心耳快速起搏诱发犬房颤致心房舒缩功能降低,心房肌病理组织及超微结构发生明显改变。HTEB能够有效防止房颤犬心房肌病理组织及超微结构发生改变。 2、长期右心耳快速起搏诱发犬房颤致心房肌神经不均一萌出,诱发自主神经重构。 3、NGF在房颤犬心房肌自主神经重构中发挥重要作用,HTEB可有效阻止房颤犬心房肌NGF表达上调,防止心房自主神经重构。

关键词：病理组织超微结构心房肌神经神经重构房颤

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低氧诱导性房颤大鼠模型中心神经节丛神经重构的形态学研究

低氧诱导性房颤大鼠模型中心神经节丛神经重构的形态学研究

引用

作者：王茂运广西医科大学

学位级别：硕士

目的:(1)对成年SD大鼠心神经节丛(GP)在心房的分布位置进行定位,并探究其神经节丛内酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)阳性细胞是否为神经元。(2)构建低氧诱导大鼠房颤模型,比较其房颤诱发率(AFI)。(3)研究大鼠心外膜神经节丛在房... 详细信息

目的:(1)对成年SD大鼠心神经节丛(GP)在心房的分布位置进行定位,并探究其神经节丛内酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase,TH)阳性细胞是否为神经元。(2)构建低氧诱导大鼠房颤模型,比较其房颤诱发率(AFI)。(3)研究大鼠心外膜神经节丛在房颤神经重构中的形态学改变。方法:(1)选取12～14周龄SD雄性大鼠8只,对其心房肌进行尼氏染色、免疫荧光组织化学染色,观察大鼠GP的分布及TH阳性细胞性质。(2)选取12～14周龄的雄性SD大鼠24只,按照随机分组的原则分为4组:4周改良组(A组,n=6)、5周改良组(B组,n=6)、6周改良组(C组,n=6)、对照组(D组,n=6)。进行不同条件的造模并比较AFI。(3)随机选取12～14周龄的雄性SD大鼠24只,其中18只采用上述5周改良组造模方式造模,6只为空白对照组,根据是否房颤将其分为房颤组(a组,n=6)、未房颤组(b组,n=6)、对照组(c组,n=6),对3组大鼠心脏进行masson染色、免疫荧光组织化学染色,观察其形态学改变。结果:(1)成年SD大鼠心外膜GP在心房分布于各个肺静脉附近,在左心房右上肺静脉处和右心房上腔静脉处分布较多。(2)TH阳性细胞与NSE、GAP43存在双标,与GFAP无双标。(3)A组大鼠的AFI为3.3%,B组大鼠的AFI为40%,C组大鼠的AFI为36.7%,D组大鼠的AFI为0(4)a、b、c三组间TH与Ch AT细胞数目都存在差异性。结论:(1)成年SD大鼠心外膜神经节丛在心房布于各个肺静脉附近,在左心房右上肺静脉处和右心房上腔静脉处分布较多。(2)成年大鼠的心外膜神经节丛内存在着少量TH阳性的细胞,其性质为交感性质的神经元。(3)低氧诱导性大鼠房颤模型的造模方式为每周连续造模5天,恢复2天,持续5周,每天连续进行25个循环,每个循环低氧35秒,给氧85秒。(4)房颤的神经重构分两个阶段进行:第一阶段为积累期,主要变现为副交感神经兴奋性增高;第二个阶段为质变期,主要表现为交感神经兴奋性增高。第一部分大鼠心外膜神经节丛的定位以及心神经节丛内TH阳性细胞性质的研究目的:对成年SD大鼠心外膜神经节丛在心房的分布位置进行定位,并探究其神经节丛内酪氨酸羟化酶(TH)阳性细胞是否为神经元。方法:选择12～14周龄的雄性SD大鼠8只,处死后取左右心房心外膜进行尼氏染色、免疫荧光组织化学染色,观察大鼠心神经节丛的形态、分布位置、是否存在TH+细胞以及TH+细胞的性质。结果:通过尼氏染色,在心房观察到成年SD大鼠心外膜神经节丛的存在,其主要分布于左心房右上肺静脉处和右心房上腔静脉处,在其他肺静脉附近及右房存在少许神经节丛;在成年SD大鼠的心外膜神经节丛内观察到少量TH+的细胞,TH+的细胞长度为11.5±3.2μm,TH细胞的宽度为10.1±2.8μm,神经节内TH+细胞的个数为4.94±1.8个;TH+与NSE双标细胞/NSE阳性细胞百分比为13.59±6.26%;TH+与NSE双标细胞/TH+细胞百分比为75.82±18.49%;TH+与GFAP双标细胞/GFAP细胞百分比为0;TH+与GAP43双标细胞/GAP43阳性细胞百分比为8.12±1.54%。结论:1.成年大鼠心外膜神经节丛主要分布于左房右上肺静脉处和右房上腔静脉处。2.成年大鼠的心外膜神经节丛内存在着少量TH阳性的细胞,其性质为交感性质的神经元。第二部分低氧诱导性房颤大鼠模型构建和大鼠心外膜神经节丛在房颤中神经重构的形态学研究目的:构建一种简单、稳定的大鼠房颤模型;研究大鼠心外膜神经节丛在房颤神经重构中的发生的改变。方法:(1)选取12～14周龄的雄性SD大鼠24只,按照随机分组的原则分为4组:4周改良组(A组,n=6)、5周改良组(B组,n=6)、6周改良组(C组,n=6)和对照组(D组,n=6)。A组造模4周,每周连续造模5天,恢复2天,每天造模25个循环,每个循环低氧35秒,给氧85秒;B组造模方法同上,造模5周,C组造模方法同上,造模6周,达到对应时间后,测量每组的房颤诱发率。(2)随机选取12～14周龄的雄性SD大鼠24只,其中18只采用上述5周改良组造模方式造模,6只为空白对照,根据是否房颤将其分为房颤组(a组,n=6)、未房颤组(b组,n=6)、对照组(c组,n=6),对3组大鼠心脏进行masson染色、免疫荧光组织化学染色,观察其形态学改变。结果:1.A组大鼠的房颤诱发率(AFI)为3.3%,B组大鼠的AFI为40%,C组大鼠的AFI为36.7%,D组大鼠AFI为0。2.通过Image J对图像进行分析:a组纤维化程度为61.95±7.25%,b组纤维化程度为27.70±6.14%,c组纤维化程度为8.74±3.36%,卡方分析结果显示a、b、c三组存在

关键词：心神经节丛酪氨酸羟化酶心房颤动动物模型神经重构

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