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程序性死亡受体1、程序性死亡受体配体1在结直肠癌患者循环肿瘤细胞中的研究进展

癌症进展 2023年第4期21卷 366-369,374页

作者：李茜王金花内蒙古医科大学研究生院呼和浩特010059 内蒙古自治区肿瘤医院病理科呼和浩特0100200

近年来,免疫治疗为结直肠癌(CRC)的治疗提供了新的选择。以程序性死亡受体1(PD-1)及其配体程序性死亡受体配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂在DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定(MSI)型CRC的治疗中已取得了显著疗效,尽管如此,只... 详细信息

近年来,免疫治疗为结直肠癌(CRC)的治疗提供了新的选择。以程序性死亡受体1(PD-1)及其配体程序性死亡受体配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂在DNA错配修复缺陷(dMMR)/微卫星不稳定(MSI)型CRC的治疗中已取得了显著疗效,尽管如此,只有一小部分CRC患者受益于免疫治疗,如何精准识别受益人群并为其提供个体化治疗成了研究者面临的一大问题。研究表明,肿瘤微环境中的循环肿瘤细胞和免疫细胞等几乎所有成分都可以在外周血中找到,其中循环肿瘤细胞上的PD-1/PD-L1可为CRC的免疫治疗提供指导。本文对CRC患者CTC中PD-1和PD-L1的表达及CRC免疫治疗的研究进展进行综述。

关键词：循环肿瘤细胞结直肠癌微卫星不稳定程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1 免疫治疗

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程序性死亡受体1抑制剂一线治疗晚期非小细胞肺癌的预后及安全性

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中国医院用药评价与分析 2022年第11期22卷 1340-1344,1348页

作者：左刚王根和方平黄山市人民医院肿瘤内科安徽黄山245000

目的:探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)方案的预后及安全性。方法:收集2019年5月至2021年1月该院采用3种PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗)作为一线治疗的90例晚期NSCLC患者的临... 详细信息

目的:探讨程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂作为一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)方案的预后及安全性。方法:收集2019年5月至2021年1月该院采用3种PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗)作为一线治疗的90例晚期NSCLC患者的临床资料,回顾性分析患者的临床特征和不良反应,比较临床特征对PD-1抑制剂一线治疗晚期NSCLC的疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)的影响。结果:所有患者的客观缓解率为54.4%(49/90),DCR为78.9%(71/90),多因素分析结果显示,Ⅲb和Ⅲc期、联合化疗及PD-1阳性为影响晚期NSCLC的DCR保护因素(P<0.05)。随访观察中,90例患者的中位PFS为8.6个月;COX回归结果显示,Ⅲb和Ⅲc期、联合化疗及PD-1阳性是晚期NSCLC的PFS保护因素,Ⅲb和Ⅲc期(中位PFS:11.0个月vs.7.2个月,χ^(2)=4.152,P=0.042)、联合化疗(中位PFS:9.6个月vs.7.6个月,χ^(2)=4.066,P=0.044)及PD-1阳性(中位PFS:10.9个月vs.6.6个月,χ^(2)=13.978,P<0.001)患者有较长的PFS。患者总不良反应发生率为67.8%(61/90),使用卡瑞利珠单抗、信迪利单抗和替雷利珠单抗患者的不良反应发生率分别为75.0%(21/28)、73.3%(22/30)和56.3%(18/32),组间差异无统计学意义(χ^(2)=3.041,P=0.218)。结论:PD-1抑制剂作为一线治疗方案治疗晚期NSCLC患者具有较好的临床价值,但应注意治疗过程中的不良反应。Ⅲb和Ⅲc期、PD-L1阳性的晚期NSCLC患者使用PD-1抑制剂的临床效果较好,同时采用PD-1联合化疗患者收益更佳。

关键词：非小细胞肺癌程序性死亡受体1 预后疗效

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程序性死亡受体1及其配体在肿瘤微环境中的作用及其抑制剂在晚期胃癌治疗中的研究进展

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癌症进展 2020年第19期18卷 1969-1973,2025页

作者：李昊穆林松吕亮宏吕忠船滨州医学院临床医学院山东烟台264003 烟台毓璜顶医院普外儿外科山东烟台264000 潍坊医学院临床医学院山东潍坊2610530

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,严重威胁着人类的生命健康。手术切除是早期胃癌的最佳治疗方法,而联合化疗是目前晚期胃癌的最佳治疗方法,但效果不理想。在肿瘤微环境中,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)信号通路的激... 详细信息

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤,严重威胁着人类的生命健康。手术切除是早期胃癌的最佳治疗方法,而联合化疗是目前晚期胃癌的最佳治疗方法,但效果不理想。在肿瘤微环境中,程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)信号通路的激活能抑制T细胞的功能,使肿瘤细胞发生免疫逃逸。肿瘤相关成纤维细胞(TAF)是肿瘤微环境的细胞成分,在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。目前,免疫治疗在关于恶性肿瘤的研究中取得了一定的成果,美国食品药品管理局(FDA)已批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和纳武单抗(Nivolumab)用于不可切除的黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗。关于PD-1、PD-L1抑制剂在晚期胃癌中疗效的相关临床试验正在进行中,并已取得了一定成果。本文对肿瘤微环境中PD-1/PD-L1导致肿瘤发生免疫逃逸的机制及PD-1、PD-L1抑制剂在晚期胃癌治疗中的相关临床研究进展进行综述。

关键词：胃癌程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1 肿瘤相关成纤维细胞免疫逃逸肿瘤微环境

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程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1抑制剂在三阴性乳腺癌治疗中的研究进展

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癌症进展 2023年第4期21卷 355-361页

作者：梁玉娜李湘奇青岛大学附属泰安市中心医院超声诊疗中心乳腺诊疗组山东泰安271000 山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生部济南250117 山东第一医科大学第二附属医院乳腺外科山东泰安2710000

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌亚型,具有较高的免疫原性、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)富集及程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达的特点,其比多数其他类型的乳腺癌亚型患者可能更早开始受益于免疫检查点的封锁和治疗。目前,程序性死亡受... 详细信息

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌亚型,具有较高的免疫原性、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)富集及程序性死亡受体配体1(PD-L1)表达的特点,其比多数其他类型的乳腺癌亚型患者可能更早开始受益于免疫检查点的封锁和治疗。目前,程序性死亡受体1(PD-1)/PD-L1已被批准作为一种辅助诊断指标。但PD-1/PD-L1抑制剂在TNBC治疗中的安全性、有效性、稳定性尚不明确。本文就免疫检查点抑制剂(ICI)单药及与化疗、分子靶向治疗和放疗联合治疗在TNBC中的研究进展进行综述。

关键词：三阴性乳腺癌免疫治疗程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1

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靶向程序性死亡受体1介导外周克隆清除及促进移植免疫耐受的研究

靶向程序性死亡受体1介导外周克隆清除及促进移植免疫耐受的研究

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作者：崔济开华中科技大学

学位级别：博士

目的:器官移植是治疗终末期器官衰竭的最有效的治疗方式,但现有免疫抑制剂广泛的毒副作用极大地限制了受体的生活质量和生存期。探索更理想的干预策略,尤其是有利于诱导移植免疫耐受的方法,一直是器官移植领域的研究热点。同种异体反应... 详细信息

目的: 器官移植是治疗终末期器官衰竭的最有效的治疗方式,但现有免疫抑制剂广泛的毒副作用极大地限制了受体的生活质量和生存期。探索更理想的干预策略,尤其是有利于诱导移植免疫耐受的方法,一直是器官移植领域的研究热点。同种异体反应性T细胞是介导移植排斥反应的主要效应细胞。通过给新生的小鼠注射供体细胞可以诱导同种异体反应性T细胞的胸腺内克隆清除,实现获得性免疫耐受。但该策略难以转化到临床,需要进一步研究对同种异体反应性T细胞进行外周克隆清除的方法。本研究拟筛选针对同种异体反应性T细胞的干预靶点,验证通过对同种异体反应性T细胞进行外周克隆清除以诱导移植免疫耐受的可行性。研究思路: 1)多组学分析筛选针对同种异体反应性T细胞的理想干预靶点; 2)验证通过此干预靶点对同种异体反应性T细胞进行外周克隆清除及诱导移植免疫耐受的有效性; 3)研制针对此靶点的清除性抗体并对其抑制移植排斥反应的效果进行评估。研究内容与方法: 1)同种异体反应性T细胞表面标志的鉴定与验证: (1)通过转录组测序和流式细胞术筛选转输的TEa细胞高表达的表面分子; (2)利用流式细胞术和单细胞转录组联合TCR测序对筛选出的表面分子-程序性死亡受体1(Programmed cell death protein 1,PD-1)进行多组学验证; (3)运用混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction,MLR)、酶联免疫斑点技术(enzyme-linked immunospot technology,ELISpot)对筛选出的表面分子PD-1进行功能验证。 2)PD-1阳性细胞在排斥反应中的作用及机制研究: (1)构建白喉毒素受体(diphtheria toxin receptor,DTR)选择性表达的小鼠,通过白喉毒素(diphtheria toxin,DT)特异性清除表达PD-1的细胞; (2)构建皮肤移植及心脏移植模型研究清除PD-1阳性细胞对移植物生存期的影响; (3)通过体内生物成像、流式细胞术、MLR、ELISpot、TCR测序、细胞过继转输等实验研究清除PD-1阳性细胞对同种异体反应性T细胞及TCR免疫组库的影响。 3)抗PD-1非阻断型清除性抗体的研制及其体内疗效评估: (1)通过TEa细胞转输后心脏移植模型探究抗小鼠PD-1清除性抗体对同种异体反应性T细胞的影响; (2)运用杂交瘤技术构建并筛选抗人PD-1的非阻断型清除性抗体; (3)构建人源化PD-1小鼠心脏移植模型并评估抗人PD-1非阻断型清除性抗体的体内效果。结果: 1)同种异体反应性T细胞表面标志的鉴定与验证: (1)转输的TEa细胞及内源性同种异体反应性T细胞均显著高表达PD-1; (2)排斥反应中,心脏移植物浸润的T细胞几乎均为PD-1阳性,而受体脾脏中表达PD-1的T细胞也显著增加; (3)移植受体脾脏中PD-1阳性T细胞同时高表达活化、增殖及杀伤分子,通过MLR及ELISpot检测出来的同种异体反应性T细胞几乎仅存在于PD-1阳性T细胞中。 2)PD-1阳性细胞在排斥反应中的作用及机制研究: (1)DT有效清除皮肤移植物局部及引流淋巴结中的PD-1阳性细胞; (2)清除PD-1阳性细胞可以显著延长皮肤移植物和心脏移植物的生存期,联合胸腺切除术则实现了移植物的长期存活(大于100天); (3)清除PD-1阳性细胞显著减少了排斥反应中克隆扩增的供体特异性反应性T细胞,但保留了针对其它抗原的反应性T细胞,实现了同种异体反应性T细胞的外周克隆清除并促进了移植物耐受。 3)抗PD-1非阻断型清除性抗体的研制及其体内疗效评估: (1)抗小鼠PD-1清除性抗体选择性清除同种异体反应性T细胞; (2)抗人PD-1非阻断型清除性抗体构建成功; (3)抗人PD-1非阻断型清除性抗体显著减少PD-1人源化小鼠心脏移植模型中的同种异体反应性T细胞数量并延长移植物的生存期。结论: 1)PD-1是同种异体反应性T细胞的一个表面标志; 2)清除PD-1阳性细胞促进同种异体反应性T细胞的外周克隆清除和移植物免疫耐受; 3)抗人PD-1非阻断型清除性抗体可以有效抑制PD-1人源化小鼠心脏移植排斥反应。

关键词：免疫耐受移植免疫同种异体反应性T细胞程序性死亡受体1

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胃腺癌组织中果蝇激酶、程序性死亡受体1、人表皮生长因子受体-2及基质金属蛋白酶-9的表达及意义分析

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中华实验外科杂志 2021年第8期38卷 1581-1583页

作者：李永文林和新余荒岛陈毅福王海滨尤俊厦门大学附属第一医院胃肠肿瘤外科 361001

目的探讨胃腺癌组织中果蝇激酶(DEK)、程序性死亡受体1(PD-L1)、人表皮生长因子受体-2(Her-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达及意义。方法将厦门大学附属第一医院从2013年2月至2015年2月收治的胃腺癌患者112例纳入研究。分别采集胃腺... 详细信息

目的探讨胃腺癌组织中果蝇激酶(DEK)、程序性死亡受体1(PD-L1)、人表皮生长因子受体-2(Her-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达及意义。方法将厦门大学附属第一医院从2013年2月至2015年2月收治的胃腺癌患者112例纳入研究。分别采集胃腺癌组织以及癌旁正常组织,以免疫组织化学法检测不同胃组织中的DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9表达。并分析上述各项蛋白表达和胃腺癌患者临床病理特征的关系。此外,将胃腺癌患者按照5年生存状况的差异分作死亡组32例和存活组80例,比较两组DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9表达情况。并以受试者工作特征(ROC)曲线分析DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9诊断胃腺癌的效能。组间比较采用t或χ^(2)检验。结果胃腺癌组织中DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9的阳性率分别为73.32%、59.82%、16.07%、73.21%,均明显高于癌旁正常组织的37.50%、26.79%、0.00%、39.29%,差异均有统计学意义(χ^(2)=26.195,P<0.05)。胃腺癌分化程度为低分化、有淋巴结转移患者的DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9阳性率均高于分化程度为中+高分化、无淋巴结转移患者,差异均有统计学意义(χ^(2)=1.461,P<0.05)。胃腺癌死亡患者DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9阳性率分别为87.50%、81.25%、46.88%、93.75%,均明显高于存活患者的66.25%、51.25%、3.75%、65.00%,差异均有统计学意义(χ^(2)=9.634,P<0.05)。经ROC曲线分析可得,DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9联合检测诊断胃腺癌的曲线下面积、灵敏度、特异度均高于上述各项指标单独诊断。结论胃腺癌组织中DEK、PD-L1、Her-2及MMP-9均存在异常高表达,且和分化程度以及淋巴结转移密切相关。

关键词：胃腺癌果蝇激酶程序性死亡受体1 人表皮生长因子受体-2 基质金属蛋白酶-9

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程序性死亡受体1在消化系统肿瘤中的研究进展

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癌症进展 2021年第17期19卷 1729-1731,1815页

作者：马文娟郭军雄王贞香河西学院医学院医学技术系甘肃张掖734000

程序性死亡受体1(PD-1)属于CD28家族的共刺激因子,能够在不同的刺激因子作用下与免疫发生反应,如PD-1与其配体结合可促进活化T细胞的凋亡,发挥免疫负性调控作用。PD-1可抑制免疫细胞的免疫调节作用,促进自身耐受。因此,近年来,国内外基... 详细信息

程序性死亡受体1(PD-1)属于CD28家族的共刺激因子,能够在不同的刺激因子作用下与免疫发生反应,如PD-1与其配体结合可促进活化T细胞的凋亡,发挥免疫负性调控作用。PD-1可抑制免疫细胞的免疫调节作用,促进自身耐受。因此,近年来,国内外基础研究及临床研究中,逐渐将PD-1在呼吸系统、消化系统、生殖系统等恶性肿瘤的疗效及作用机制作为热点方向之一。本文主要研究PD-1、程序性死亡受体配体1(PD-L1)抑制剂在消化系统肿瘤中的作用,为临床消化系统肿瘤的治疗提供新靶点。

关键词：程序性死亡受体1 程序性死亡受体配体1 肝癌胃癌大肠癌免疫靶点

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程序性死亡受体1/程序性细胞死亡配体1表达与甲状腺癌关系研究进展

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中国医师进修杂志 2020年第7期43卷 661-665页

作者：张佳丰于世鹏济宁医学院 272000 济宁医学院附属医院内分泌科 272000

程序性死亡受体1(PD-1)是一种主要由活化的T细胞表达,介导免疫抑制的重要免疫检查点受体,抑制PD-1与其特异性配体——程序性细胞死亡配体1(PD-L1)相互作用,即阻断PD-1/PD-L1通路抑制活化T细胞凋亡的免疫治疗,在治疗恶性肿瘤、改善患者... 详细信息

程序性死亡受体1(PD-1)是一种主要由活化的T细胞表达,介导免疫抑制的重要免疫检查点受体,抑制PD-1与其特异性配体——程序性细胞死亡配体1(PD-L1)相互作用,即阻断PD-1/PD-L1通路抑制活化T细胞凋亡的免疫治疗,在治疗恶性肿瘤、改善患者预后方面具有较大应用前景。甲状腺癌作为最常见的内分泌恶性肿瘤,大多数甲状腺癌(如甲状腺乳头状癌)经早期治疗预后良好,但晚期患者的淋巴结转移率高,预后差,其中甲状腺未分化癌更是甲状腺癌患者死亡的主要原因。近年来,已有较多研究证实在甲状腺肿瘤中PD-1/PD-L1的表达与肿瘤免疫逃逸之间的关系,因此,现就PD-1/PD-L1表达预测甲状腺癌复发、淋巴结转移及预后价值,对甲状腺癌免疫治疗作用及应用前景进行综述。

关键词：甲状腺肿瘤预测程序性死亡受体1 程序性细胞死亡配体1

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程序性死亡受体1和程序性死亡配体1在食管鳞癌组织中的表达

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肿瘤基础与临床 2018年第2期31卷 96-99页

作者：朱卫伟牛志强原翔周福有河南科技大学临床医学院河南洛阳471003 安阳市肿瘤医院河南安阳455000

目的检测程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)在食管鳞癌组织中的表达情况,探讨其表达水平的高低与患者临床病理特征之间的联系。方法回顾性分析49例行根治性食管鳞癌手术患者的石蜡组织标本和临床病理资料,观察并比较食管... 详细信息

目的检测程序性死亡受体1(PD-1)和程序性死亡配体1(PD-L1)在食管鳞癌组织中的表达情况,探讨其表达水平的高低与患者临床病理特征之间的联系。方法回顾性分析49例行根治性食管鳞癌手术患者的石蜡组织标本和临床病理资料,观察并比较食管鳞癌组织和癌旁正常食管黏膜组织中PD-1和PD-L1的表达,分析两者表达水平与食管鳞癌患者临床病理特征的关系。结果食管鳞癌组织中PD-1和PD-L1的阳性表达率分别为36.7%(18/49)、49.0%(24/49),均高于癌旁正常食管黏膜组织的16.3%(8/49)、22.4%(11/49),比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。PD-L1的表达与食管鳞癌患者肿瘤浸润深度及TNM分期有关(P均<0.05)。结论 PD-1和PD-L1在食管鳞癌组织中高表达。PD-L1的表达和食管鳞癌的疾病进展关系密切,阻断PD-1/PD-L1信号通路可能是对肿瘤患者进行免疫治疗的有效途径,为食管癌患者免疫治疗提供新的靶点。

关键词：食管鳞癌程序性死亡受体1 程序性死亡配体1

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程序性死亡受体1抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥和阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效和安全性

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肿瘤基础与临床 2022年第1期35卷 5-8页

作者：黄小玉李颖霞姜利彬周明霞何益信温洪涛郑州大学第一附属医院消化内科河南郑州450052

目的评估程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥和阿帕替尼治疗晚期胃腺癌的临床疗效和安全性。方法收集2019年10月至2021年3月在郑州大学第一附属医院治疗的60例晚期胃癌患者,按照治疗方案分为PD-1抑制剂联合奥沙利铂、替... 详细信息

目的评估程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥和阿帕替尼治疗晚期胃腺癌的临床疗效和安全性。方法收集2019年10月至2021年3月在郑州大学第一附属医院治疗的60例晚期胃癌患者,按照治疗方案分为PD-1抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥组(SOXP组,30例)和PD-1抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥和阿帕替尼组(SOXAP组,30例),并接受相应治疗,每隔2个周期评价临床疗效和不良反应。结果SOXAP组患者总有效率40.0%,明显高于SOXP组的16.7%(χ^(2)=4.022,P=0.045);SOXAP组患者总疾病控制率93.3%,明显高于SOXP组的70.0%(χ^(2)=4.007,P=0.045);SOXAP组治疗后KPS评分明显高于SOXP组(t=10.095,P<0.001)。SOXAP组血管瘤发生率明显低于SOXP组(χ^(2)=4.706,P=0.030)。所有不良反应均可耐受。多因素分析显示,SOXAP组疾病无进展生存期明显长于SOXP组(P=0.038)。结论PD-1抑制剂联合奥沙利铂、替吉奥和阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效优异,可明显改善生活质量,且患者耐受性较好。

关键词：免疫治疗靶向治疗化疗胃癌程序性死亡受体1 阿帕替尼

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