检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：曹华腾中国科学院大学

学位级别：博士

神经环路的形成高度依赖于功能性突触的形成，而这个过程受到互相协调的细胞内外信号共同调控。核受体是一类能够直接接受胞外非极性信号分子信号并启动核内转录的蛋白，从而在多种发育、稳态和代谢等细胞进程中都有重要功能。本研究中... 详细信息

神经环路的形成高度依赖于功能性突触的形成，而这个过程受到互相协调的细胞内外信号共同调控。核受体是一类能够直接接受胞外非极性信号分子信号并启动核内转录的蛋白，从而在多种发育、稳态和代谢等细胞进程中都有重要功能。本研究中，发现在大脑皮层，二十二碳六烯酸(Docosahexaenoic acid，DHA)与类视黄醇x受体α（Retinoid x receptorα，Rxra）作为潜在的配体—受体参与调控树突棘的生长以及功能性突触的形成。使用Nex-Cre诱导条件性Rxra敲除（Rxra cKO，Nex-Cre;Rxrafl/fl）小鼠，导致Rxra特异性在胚胎晚期皮层及海马椎体神经元被敲除。Rxra cKO小鼠的大脑皮层呈现出基本正常结构及分层，但是在发育及成年的小鼠大脑皮层中，其兴奋性神经元的树突棘密度都明显降低。还进一步观察到Rxra表达降低的神经元，其兴奋性突触数目以及突触传递效应的下降。通过多种基因表达操控，发现Rxra对树突棘及功能性突触的发育的调控是双向的以及细胞自主性的，并且依赖于其DNA结合结构域(DNA-binding domain，DBD)。与RxRA的双向调控一致，未酯化的DHA脑室注射可以明显增加树突棘的密度，特异性抑制DHA的释放则明显减低树突棘的密度;在Rxra cKO小鼠中DHA则失去了对树突棘发育促进的功能。此外，作为重要的突触发育调控因子，即早基因(immediate early genes，IEGs)的表达在Rxra cKO小鼠中减低，而在DHA侧脑室注射的皮层中升高。最后，检测了Rxra cKO小鼠的基本行为表现，发现其基本行为大体正常，但是与社交记忆相关的行为呈现明显异常。综上所述，发现了在体内未酯化的DHA能通过RxRA依赖的信号通路调节树突棘及功能性突触的发育，解析了DHA促进大脑发育及功能的新机制并给相关疾病的治疗提供了新的思路。

关键词：树突棘发育兴奋性突触功能类视黄醇x受体α 二十二碳六烯酸调节机制

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RxRα激动剂贝萨罗汀通过调控TGF-β1/Smad2通路抑制ApoE^−/−小鼠动脉粥样硬化的形成

引用

中国病理生理杂志 2020年第9期36卷 1565-1571页

作者：许昌声张美金练桂丽彭峰王华军林金秀柴大军福建医科大学附属第一医院心血管内科福建高血压研究所福建福州350005

目的:观察类视黄醇x受体α(RxRα)激动剂贝萨罗汀(Bex)对载脂蛋白E缺陷(ApoE^−/−)小鼠动脉粥样硬化及转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的影响,并探讨Bex抑制动脉粥样硬化的机制。方法:选取10只C57BL/6小鼠为正... 详细信息

目的:观察类视黄醇x受体α(RxRα)激动剂贝萨罗汀(Bex)对载脂蛋白E缺陷(ApoE^−/−)小鼠动脉粥样硬化及转化生长因子β1(TGF-β1)诱导的血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖的影响,并探讨Bex抑制动脉粥样硬化的机制。方法:选取10只C57BL/6小鼠为正常对照组,选取30只ApoE^−/−小鼠随机分为3组:ApoE^−/−组、ApoE^−/−+Bex5(5 mg·kg^−1·d^−1 Bex)组及ApoE^−/−+Bex10(10 mg·kg^−1·d^−1 Bex)组。Bex采用灌胃法给药,每天1次,连续8周。氧化酶法检测血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平;选择遮蔽法测定血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;Western blot法测TGF-β1和p-Smad2/Smad2水平;HE染色观察胸主动脉内膜硬化斑块形成情况。组织贴块法培养VSMCs,5-溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)掺入法检测VSMCs增殖活性。结果:ApoE^−/−组小鼠血清TG、TC和LDL-C水平,以及胸主动脉TGF-β1和p-Smad2水平显著高于C57BL/6组(P<0.01);Bex呈剂量依赖性增加ApoE^−/−小鼠胸主动脉组织p-Smad2蛋白水平,抑制内膜斑块形成及中膜增生,显著减小斑块面积(P<0.01)。ApoE^−/−组、ApoE^−/−+Bex5组和ApoE^−/−+Bex10组之间血清TG、TC、HDL-C和LDL-C水平,以及胸主动脉TGF-β1和Smad2水平均无显著差别(P>0.05)。体外实验显示,TGF-β1(0.1~10μg/L)促进VSMCs增殖,但Bex呈浓度依赖性抑制TGF-β1(5μg/L)诱导的VSMCs增殖。Bex(10−7 mol/L)可增强TGF-β1(5μg/L)诱导的p-Smad2水平(P<0.01),却抑制TGF-β1(5μg/L)诱导的p-Smad2细胞核转位。结论:RxRα激动剂Bex抑制ApoE^−/−小鼠动脉粥样硬化的形成,其机制可能与调控TGF-β1/p-Smad2通路从而抑制VSMCs增殖有关。

关键词：类视黄醇x受体α 贝萨罗汀动脉粥样硬化 TGF-β1/Smad2信号通路血管平滑肌细胞

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化合物C7靶向RxRα激活AMPK信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡的机制研究

化合物C7靶向RXRα激活AMPK信号通路诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡...

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作者：苏兴厦门大学

学位级别：硕士

类视黄醇x受体(retinoid x receptor,RxR)是核受体超家族中重要的一类转录因子,它的生物学功能与许多疾病密切相关,如代谢性疾病和肿瘤等。RxRcα能够与其他信号通路上的蛋白结合,高效率地调节细胞的一些生理功能,这种调控方式是目前研... 详细信息

类视黄醇x受体(retinoid x receptor,RxR)是核受体超家族中重要的一类转录因子,它的生物学功能与许多疾病密切相关,如代谢性疾病和肿瘤等。RxRcα能够与其他信号通路上的蛋白结合,高效率地调节细胞的一些生理功能,这种调控方式是目前研究的主要方向。自噬是一种细胞成分的自我降解过程。自噬的发生一般是由于细胞内外的压力或细胞因子作用的结果,如饥饿、生长因子缺乏和病原体感染等。过度自噬会导致细胞发生自噬性死亡(autophagic cell death,ACD),肿瘤细胞可能会被药物诱导产生自噬性死亡,进而抑制肿瘤细胞的不断增殖。诱导细胞自噬性死亡也许会成为肿瘤治疗的一种新方式。氧杂蒽酮类化合物是一类植物化学物。研究表明一些氧杂蒽酮类化合物能够激活肿瘤细胞内的一些调节因子,诱发肿瘤细胞的自噬或者凋亡进程,进一步抑制肿瘤细胞的增殖过程,产生抗癌的作用。我们实验室之前有报道氧杂蒽酮类化合物CF31能够负性调控tRxRα/PI3K/Akt生存通路,诱导了 RxRα依赖的细胞凋亡,导致肿瘤细胞死亡。在此基础研究上,我们通过SPR技术筛选了一系列CF31同系物,最终发现氧杂蒽酮类化合物C7能够以RxRα依赖的方式,通过CaMKKβ激活AMPKα,并诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡。本研究中,我们以RxRα/CaMKKβ/AMPKα信号通路作为主要的研究方向,以肿瘤细胞发生自噬性死亡作为主要检测指标,以期在一系列的氧杂蒽酮类天然产物中找到更为有效的抗肿瘤先导化合物。

关键词：类视黄醇x受体α 自噬性死亡 AMPKα CaMKKβ C7

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核受体RxRα调控PI3K/AKT信号通路的新型作用机制研究

核受体RXRα调控PI3K/AKT信号通路的新型作用机制研究

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作者：陈鲤群厦门大学

学位级别：博士

类视黄醇x受体α（retinoid x receptor alpha，RxRα），是核受体超家族中重要的一员，参与调控人体生长、分化、代谢、免疫和死亡等生理过程。RxRα的表达或功能异常与人体的许多疾病相关。这也使得RxRα成为药物开发的一个重要靶点。... 详细信息

类视黄醇x受体α（retinoid x receptor alpha，RxRα），是核受体超家族中重要的一员，参与调控人体生长、分化、代谢、免疫和死亡等生理过程。RxRα的表达或功能异常与人体的许多疾病相关。这也使得RxRα成为药物开发的一个重要靶点。\n 此前，课题组报道了在许多癌细胞和肿瘤组织中，RxRα被特异性切割，产生N端截短的RxRα，即tRxRα(truncated RxRα)。tRxRα通过与PI3K调节亚基p85α相互作用，激活AKT信号通路，促进癌细胞的生长和存活;而全长的RxRα并不与p85α相互作用，且不激活AKT信号通路。非甾体类抗炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）舒林酸，可以靶向tRxRα，抑制tRxRα与p85α的相互作用，抑制AKT的激活，诱导肿瘤细胞凋亡。舒林酸的衍生物K-80003与tRxRα的亲和性更强，治疗肿瘤效果更好。\n 在此基础上，本课题对K-80003进行进一步优化、筛选，合成了一批K-80003的衍生物，并对这一系列衍生物进行了构效关系的研究。同时，将化合物作为小分子探针，深入研究其与RxRα结合的分子机制。从中发现了K-80003的E-异构体衍生物K-80017，比K80003具有更好的生物学活性。这也为我们进行更为深入的构效及机制研究打下了基础。\n 此外，我们在国际上首次发现并报道了两个舒林酸衍生物——K-8008和K-8012。实验结果表明，K-8008/K-8012能够抑制多种肿瘤细胞中AKT的激活，诱导肿瘤细胞凋亡。干扰RxRα会减少K8008/K-8012所诱导的肿瘤细胞凋亡，而转染tRxRα会增强肿瘤细胞凋亡。K-8008/K-8012可以抑制TNFα所诱导的tRxRα与p85α相互作用，从而抑制TNFα通过激活AKT介导的生存通路。同时，K-8008/K-8012还能与TNFα协同，促进细胞凋亡。K-8008能够明显的抑制肝癌HepG2细胞裸鼠移植瘤的生长，抑瘤率达61.23％且无明显副作用。通过计算机模拟RxRα-LBD与K-8008/K-8012的结合及晶体结构研究表明，二者不结合在传统的RxRα配体结合口袋内，而是以其独特的方式结合在RxRα-LBD外，并且诱导RxRα-LBD形成四聚体。这种全新的配体与RxRα结合的方式规避了靶向RxRα传统配体结合口袋(Ligand Binding Pocket，LBP)的药物所带来的副作用。综上所述，K-8008/K-8012通过一种全新的方式与RxRα结合，负性调控tRxRα/PI3K/AKT生存通路。这种全新的结合方式为开发针对tRxRα的更为安全、有效的抗肿瘤药物提供理论基础与实验依据。\n 本课题还进一步揭示了RxRα的一种全新的非基因型功能。蛋白质结晶x衍射分析的结果显示K-80003通过诱导tRxRα形成四聚体，从而抑制了tRxRα与p85α的相互作用。同时，我们发现，K-80003可以诱导tRxRα和RxRα-LBD形成四聚体，却不能诱导全长的RxRα形成四聚体，进一步揭示了RxRα与tRxRα的不同:全长的RxRα自身可以形成N端与C端的相互作用，而tRxRα由于缺失了N端的80个氨基酸，无法形成自身的N端C端相互作用，暴露出的结构域与p85α相互作用。同时，我们还发现p85α作为tRxRα的一个辅助调节因子与tRxRα结合，揭示了RxRα的一种全新的非基因型功能。这进一步加深了我们对tRxRα的生理功能和作用机制的理解，更为重要的是为设计针对tRxRα的抗肿瘤药物提供了新的策略。

关键词：抗肿瘤药物类视黄醇x受体α 舒林酸衍生物生物学活性非基因型功能

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