ATP结合盒式(ABC)输出蛋白质利用结合和水解ATP所释放的能量,驱动其结构在IF(inward-facing)构型与OF(outward-facing)构型之间交替转换,从而把许多不同种类的底物运输到细胞外,在细胞生命过程中起着十分重要的作用。尽管到目前为止有大量的生物学实验研究,然而长期以来人们对ABC蛋白质构象转变的详细机理并不十分清楚,一直存在着争论。本硕士论文目的在于以酵母菌线粒体中的ABC转运蛋白Atm1为例,应用粗粒化分子动力学方法以及计算沿构象变化途径的自由能变化(potential of mean force,PMF)详细研究了 ABC蛋白构象变化机理。由于ABC输运过程中涉及ABC蛋白质长时间、大尺度的全局性运动,利用全原子分子动力学方法研究ABC分子输运机理是在计算化学领域目前还未解决的一个难题。本硕士论文根据ABC构象变化的特点,对ABC蛋白质进行粗粒化建模,并进行粗粒化-分子动力学模拟,得到可靠的ABC大尺度构象变化的轨线,并且进一步计算了沿构象变化途径的PMF,从而得到对ABC构象变化机制的详细了解。本论文的结果表明在输运过程中,ABC利用NBD和TMD结构域高度合作,实现“门控”构象变化,从而有序地把物质分子输出细胞,本论文详细阐述了酵母菌线粒体中的ABC转运蛋白Atm1的输运机制,从而有可能解决ABC研究领域内长期存在的有争论问题。研究ABC蛋白构象变化机理,还会对定向药物设计、缩短药物研发周期起到积极的作用。ABC转运蛋白可以介导细胞对药物的外排,从而影响许多药物在体内的动力学过程。本硕士论文利用图神经网络展开了对药物代谢动力学相关性质的研究,包括药物的吸收、分布、代谢、排泄以及毒性(ADMET)性质预测,从而降低药物研发失败的概率,为新药研发提供依据。
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