检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：李敬远中国医科大学

学位级别：博士

抑制线粒体通透性转换对心肌细胞缺氧／复氧损伤的保护作用目的线粒体功能障碍在心肌细胞应激性损伤中占有重要地位，近年研究发现线粒体的功能障碍和线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）状态密... 详细信息

抑制线粒体通透性转换对心肌细胞缺氧／复氧损伤的保护作用目的线粒体功能障碍在心肌细胞应激性损伤中占有重要地位，近年研究发现线粒体的功能障碍和线粒体通透性转换孔道（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）状态密切相关，mPTP开放导致的线粒体通透性转换（mitochondrialpermeability transition，MPT）被认为是调控细胞死亡或生存，以及凋亡或坏死的重要环节。mPTP是由位于线粒体膜上多蛋白组成的非选择性复合孔道，其主要由外膜的电压依赖性阴离子通道（VDAC），内膜的腺苷酸转位子（ANT），基质的亲环蛋白D（CyP-D）组成。最近研究认为外周苯二氮（艹卓）受体（peripheral benzodiazepinereceptor，PBR）、已糖激酶、肌酸激酶（CK）可能也参与mPTP的构成。MPT在细胞应激状态（如氧化应激、生长因子去除或暴露于细胞质分裂酶）时起到“中央执行者”的作用。MPT导致线粒体膜电位下降、氧化磷酸化解耦联、ATP损耗、小分子溶质和离子在细胞质和线粒体基质间的平衡。溶质内流入线粒体基质导致线粒体基质膨胀，外膜破裂，线粒体内膜蛋白释放，包括细胞色素C（Cyt c）、procaspase9、AIF（凋亡诱导因子）、核酸内切酶（Endo G）。MPT的调控对维持线粒体内膜的不通透性（除了对一些选择性的代谢物）起到重要作用，以维持线粒体膜电位，保证氧化磷酸化过程中ATP的合成。 MPT在心肌缺血再灌注损伤中起着重要作用，随着缺血时间延长，线粒体发生MPT的潜在可能性增加，称为MPT启动（priming）阶段，然而再灌注的条件可以调节MPT能否被触发，称为MPT触发（trigger）阶段。缺血缺氧期间细胞内Ca2+升高，pH值下降，长链脂肪酸（LCFA）增多，ROS产生，启动MPT。MPT触发阶段，受再灌注期间MPT诱导／抑制因素(尤其是基质Ca2+和ROS水平)的相互作用和再生膜电位的电子传递能力的影响，而后者对缺血期间的Cyt c失和内膜通透程度高度敏感。因为mPTP的开放是电压依赖性的，当mPTP暂时关闭时电子传递再生膜电位的速率决定了mPTP保持开放还是关闭。膜间隙Cyt c量和内膜通透性是控制电子传递再生膜电位速率的决定性因素，所以Cyt c失和内膜通透性增加通过抑制膜电位恢复速率，使暂时关闭的mPTP再开放的概率增加。而且Cyt c耗加重氧化应激，促进mPTP开放。由于MPT造成的线粒体不可逆的去极化最终通过破坏能量产生而导致细胞坏死，心脏要从缺血再灌注损伤中恢复，首先必须要恢复粒体功能。因此，本研究的目的是探讨抑制MPT对心肌细胞缺氧／复氧损伤的影响。实验材料 1、实验动物及主要试剂出生1-2d的新生Sprague-Dawley（SD）纯种大白鼠，雌雄不拘，由徐州医学院实验动物中心提供。环孢菌素A（CsA）购自Fluka BioChemika公司。鼠单克隆抗Cyt c抗体购自Santa Cruz公司，辣根过氧化物酶标记标记的的抗小鼠IgG购自Cell signaling公司。Calcein-AM购自美国Sigma公司，线粒体／胞浆蛋白分离试剂盒C1260购自Applygen公司，MHCα／β抗体和Tn I抗体购自福州迈新公司，FITC标记的山羊抗小鼠IgG和罗丹明标记的山羊抗小鼠IgG抗体购自中山生物科技公司，Annexin V+FITC凋亡检测试剂盒购自凯基生物制品有限公司。 2、主要仪器 BD FACSCalibur流式细胞仪（美国），Leica Tcs sp2激光共聚焦显微镜（德国），UV22101紫外分光光度计（Shimadazu公司，日本）；垂直电泳仪（美国Bio-Band公司）；转移槽（美国Bio-Band公司）；低温离心机（日本HITACHI）；Image MasterVDS（美国Pharmacie Biotech）。实验方法 1、心肌细胞培养取新生大鼠心室肌，用胰酶和胶原酶消化，将细胞重悬于含10％新生牛血清的DMEM培养液。为纯化心肌细胞，采用差速贴壁分离法去除贴壁的非心肌细胞。将细胞稀释成适当浓度的细胞悬液，按5.0×105个／ml密度接种于用1％明胶铺底的90 mm培养皿。在开始的24～36 h加入100 mM溴脱氧尿苷抑制非心肌细胞增殖。 2、实验分组将原代培养心肌细胞按孔随机分为五组。Con组：正常对照组，不予缺氧／复氧，而与其他组同步换液，所换培养基为无血清高糖DMEM；A／R组

关键词：线粒体通透性转换心肌细胞缺氧/复氧损伤线粒体通透性转换外周苯二氮(艹卓)受体 PK11195 Ro5-4864

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线粒体通透性转换与细胞凋亡

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中国公共卫生 2015年第4期31卷 529-532页

作者：李兴太刘德文张新湛鑫琳大连民族学院生命科学学院辽宁大连116600 大兴安岭农林科学院

线粒体最主要功能是产生ATP（adenosine triphosphate）[1]。近年来研究表明线粒体参与细胞死亡途径的调控[2],这种调控与膜通透性的转换有关,一旦发生线粒体膜通透性转换,细胞就会因凋亡或坏死而死亡[3]。线粒体功能障碍会破坏细胞、... 详细信息

线粒体最主要功能是产生ATP（adenosine triphosphate）[1]。近年来研究表明线粒体参与细胞死亡途径的调控[2],这种调控与膜通透性的转换有关,一旦发生线粒体膜通透性转换,细胞就会因凋亡或坏死而死亡[3]。线粒体功能障碍会破坏细胞、组织和器官功能,进而引起癌症、

关键词：线粒体细胞凋亡线粒体通透性转换

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外周苯二氮受体激动剂Ro5-4864抑制大鼠心肌细胞线粒体通透性转换

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生理学报 2007年第1期59卷 13-18页

作者：李敬远王俊科曾因明中国医科大学附属第一医院麻醉科江苏省麻醉医学研究所徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室徐州221002

线粒体通透性转换(mitochondrial permeability transition,MPT)导致线粒体氧化应激性损伤。近年研究认为,位于线粒体外膜的外周苯二氮(?)受体(peripheral benzodiazepine receptor,PBR)参与了线粒体的重要生理功能。本研究在心肌细胞... 详细信息

线粒体通透性转换(mitochondrial permeability transition,MPT)导致线粒体氧化应激性损伤。近年研究认为,位于线粒体外膜的外周苯二氮(?)受体(peripheral benzodiazepine receptor,PBR)参与了线粒体的重要生理功能。本研究在心肌细胞线粒体水平探讨激动PBR能否抑制Ca2+诱发的MPT。分离Sprague-Dawley大鼠心肌细胞线粒体,将PBR激动剂Ro5-4864 (50、100、200μmol／L)和线粒体孵育,利用150μmol／L Ca2+诱发MPT,部分线粒体在与100μmol／L Ro5-4864孵育前5 min加入MPT孔道开放剂苍术苷(atractyloside,ATR)。采用分光光度法观察线粒体膨胀情况;Western blot检测线粒体细胞色素C(cytochrome C,Cyto C)释放;利用荧光探针JC-1在激光共聚集显微镜下观察线粒体膜电位的变化。50、100、200μmol／L Ro5-4864均显著抑制Ca2+诱发的520 nm处线粒体吸光度的下降,而且抑制Ca2+引起的线粒体Cyto C释放和线粒体膜电位下降,但ATR可阻断Ro5-4864的上述作用。结果提示,PBR激动剂可抑制大鼠心肌MPT,保持线粒体Cyto C含量和稳定线粒体膜电位,减轻线粒体损伤。PBR的激活可能成为减轻心肌细胞应激性损伤及心肌保护的新方法。

关键词：外周苯二氮节受体 R05.4864 线粒体通透性转换

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外周苯二氮受体参与调控大鼠心肌线粒体通透性转换

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中国药理学通报 2007年第3期23卷 341-345页

作者：李敬远王俊科曾因明中国医科大学附属第一医院麻醉科辽宁沈阳110001 江苏省麻醉医学研究所徐州医学院江苏省麻醉学重点实验室江苏徐州221002

目的探讨外周苯二氮受体(peripheral benzodiaz-epine receptor,PBR)在调控心肌线粒体通透性转换(mito-chondrial permeability transition,MPT)中的作用。方法分离SD大鼠心肌线粒体,电镜观察其形态证实线粒体结构完整性。将线粒体分... 详细信息

目的探讨外周苯二氮受体(peripheral benzodiaz-epine receptor,PBR)在调控心肌线粒体通透性转换(mito-chondrial permeability transition,MPT)中的作用。方法分离SD大鼠心肌线粒体,电镜观察其形态证实线粒体结构完整性。将线粒体分别和不同浓度(50,100,200μmol·L-1)的PBR拮抗剂PK11195孵育,部分线粒体和100mmol·L-1PK11195孵育之前5min加入5μmol·L-1MPT抑制剂环孢菌素A(CsA组)。不给任何处理的线粒体为阴性对照(Con组),单纯给150μmol·L-1Ca2+作阳性对照(Ca2+组)。分光光度法测520nm处吸光度的改变反映MPT变化,电镜观察线粒体超微结构改变,Western blot检测线粒体细胞色素C(CytoC)释放。结果PK11195剂量依赖性诱发MPT,不同浓度组间比较差异有显著性(P<0.05,P<0.01);PK11195导致线粒体出现空泡变性、线粒体肿胀、线粒体脊膜破裂,CytoC释放明显增多(vsCon组,P<0.01);CsA能阻断PK11195的上述作用,CsA组线粒体超微结构基本完好,线粒体CytoC释放较少(vs100μmol·L-1组,P<0.05)。结论PBR参与调控大鼠心肌MPT,其拮抗剂PK11195可剂量依赖性诱导心肌MPT,导致线粒体超微结构损伤和线粒体CytoC释放。

关键词：外周苯二氮革受体 PK11195 线粒体通透性转换

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羟基红花黄色素A对缺血/再灌注大鼠肺线粒体通透性转换功能的影响

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中国病理生理杂志 2011年第6期27卷 1180-1186页

作者：戴雍月邱晓晓汪洋倪世容郝卯林温州医学院病理生理学教研室浙江温州325035

目的:研究羟基红花黄色素A(HSYA)对缺血/再灌注(I/R)损伤肺组织细胞的保护作用,并探讨其对肺I/R损伤时线粒体通透性转换(MPT)功能的影响。方法:开胸阻断左肺门45 min,松开阻断带形成再灌注,复制在体肺I/R模型。健康SD大鼠50只,随机分为5... 详细信息

目的:研究羟基红花黄色素A(HSYA)对缺血/再灌注(I/R)损伤肺组织细胞的保护作用,并探讨其对肺I/R损伤时线粒体通透性转换(MPT)功能的影响。方法:开胸阻断左肺门45 min,松开阻断带形成再灌注,复制在体肺I/R模型。健康SD大鼠50只,随机分为5组,每组10只:假手术对照组(对照组)、缺血/再灌注1 h组(I/R 1 h组)、缺血/再灌注3 h组(I/R 3 h组)、HSYA干预+I/R 1 h组(SI 1 h组)和HSYA干预+I/R 3 h组(SI3 h组)。SI 1 h组和SI 3 h组分别在缺血前20 min和再灌注即刻静注HSYA(2.0 mg/kg),其余步骤分别同I/R1 h组和I/R 3 h组,对照组、I/R 1 h组和I/R 3 h组分别注射同等体积生理盐水。观察各组肺湿干重比(W/D)、肺泡损伤数定量评价指标(IQA)、肺组织细胞凋亡情况、胞浆内和线粒体基质内细胞色素C(CytC)、凋亡诱导因子(AIF)的水平以及MPT功能。结果:与对照组相比,其余各组肺组织细胞凋亡指数(AI)、W/D和IQA均增高,CytC和AIF胞浆含量增加而线粒体内含量减少;SI各组与相应的I/R组比,AI、W/D和IQA均显著降低,但仍高于对照组;SI组CytC和AIF较相应的I/R组胞浆含量减少而线粒体内含量增加;线粒体在540 nm处的吸光度值SI 1 h较IR 1 h、SI 3 h较IR 3 h增高,但仍低于对照组。结论:羟基红花黄色素A在一定程度上抑制I/R肺组织细胞凋亡,发挥细胞保护作用,该作用可能与其维持MPT功能、减少CytC和AIF由线粒体向胞浆内释放有关。

关键词：缺血再灌注损伤细胞凋亡线粒体通透性转换羟基红花黄色素A

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转染Akt1基因对缺血再灌注大鼠心肌线粒体通透性转换的影响

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中国病理生理杂志 2010年第1期26卷 80-85页

作者：王静李东野夏勇罗园媛陈丹潘德锋朱红张卓琦徐通达徐州医学院心血管病研究所江苏徐州221006 南京军区总医院专修科徐州医学院附属医院心内科江苏徐州221006

目的:研究Akt1基因对缺血再灌注(I/R)损伤心肌细胞的保护作用,并探讨Akt1基因对心肌I/R损伤时线粒体通透性转换(MPT)功能的影响。方法:使用结扎/松解左冠状动脉前降支法,结扎冠状动脉前降支30min,再灌注120min,建立大鼠在体心肌I/R损伤... 详细信息

目的:研究Akt1基因对缺血再灌注(I/R)损伤心肌细胞的保护作用,并探讨Akt1基因对心肌I/R损伤时线粒体通透性转换(MPT)功能的影响。方法:使用结扎/松解左冠状动脉前降支法,结扎冠状动脉前降支30min,再灌注120min,建立大鼠在体心肌I/R损伤模型。40只雄性SD大鼠随机分为5组,每组8只:假手术对照组(control组)、心肌缺血/再灌注组(I/R组)、转Akt1基因+I/R组(Ad-gene组)、空载体+I/R组(Ad-blank组)、转Akt1基因+I/R+Akt抑制剂组(Ad-inhibitor组)。Ad-gene组术前48h开胸心肌内直接分点注射脂质体Akt1质粒复合物,control组和I/R组分别注射同等体积磷酸盐缓冲液(PBS),Ad-blank组注射等体积脂质体,Ad-inhibitor组注射等体积脂质体Akt1质粒LY294002混合物。观察转染Akt1基因对大鼠I/R心脏乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)释放、心肌细胞凋亡、Akt1表达、线粒体和胞浆内细胞色素C(Cyc-C)表达以及MPT的影响。结果:Control组可见Akt1表达,但明显低于其余各组;与control组相比较,其余各组心肌细胞凋亡指数(AI)、LDH和CK均增高;与control组相比较,其余各组Cyc-C较胞浆表达增加而线粒体内表达减少。Ad-gene组Akt1蛋白表达较control组、I/R组、Ad-blank组及Ad-inhibitor组均增加;Ad-gene组AI、LDH和CK较I/R组、Ad-blank组及Ad-inhibitor组均显著减少,但仍高于control组;Ad-gene组Cyc-C较I/R组、Ad-blank组以及Ad-inhibitor组胞浆内表达减少而线粒体内表达增加;Ad-gene组较IR组、Ad-blank组和Ad-inhibitor组在540nm处吸光度值增高,但明显低于control组。I/R组、Ad-blank组以及Ad-inhibitor组Akt1、Cyc-C、AI、LDH和CK以及在540nm处吸光度值比较均无显著差异。结论:转染Akt1基因对I/R损伤心肌细胞具有保护作用,该作用可能与Akt1抑制I/R诱导的心肌线粒体膜通透性转换,从而保护线粒体的功能有关。

关键词：基因 Akt1 再灌注损伤线粒体通透性转换

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活性氧、线粒体通透性转换与细胞凋亡

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生物物理学报 2012年第7期28卷 523-536页

作者：马淇刘垒陈佺中国科学院动物研究所生物膜与膜生物学国家重点实验室北京100101 宾夕法尼亚大学费城儿童医院美国宾州19104

线粒体是真核细胞中非常重要的细胞器,细胞中的活性氧等自由基主要来源于此,线粒体膜的通透性转换(mitochondrial permeability transition,MPT)及其孔道(mitochondrialpermeability transition pore,MPTP)更是在内源性细胞凋亡中发挥了关键作用。持续性的线粒体膜通透性转换在凋亡的效应阶段起决定性作用,可介导细胞色素c等促凋亡因子从线粒体释放到胞浆中,进一步激活下游的信号通路,导致细胞不可逆地走向凋亡。瞬时性的线粒体膜通透性转换及其偶联的线粒体局部的活性氧爆发同样具有促凋亡的作用。线粒体通透性孔道的开放释放出大量活性氧,这些活性氧又能够进一步激活该孔道,以正反馈的形式进一步加剧孔道的打开,放大凋亡信号。活性氧、线粒体通透性转换与细胞凋亡之间具有密不可分的联系,本文根据已知的研究结果集中讨论了这三者的关系,并着重论述了该领域中的最新发现和成果。

关键词：线粒体线粒体通透性转换线粒体通透性转换孔道细胞凋亡

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心肌细胞缺氧引起微管结构破坏导致线粒体通透性转换孔开放的实验研究

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中华烧伤杂志 2006年第3期22卷 195-198页

作者：郑霁房亚东腾苗党永明邝勇颜洪张东霞宋华培张琼黄跃生 400038 重庆第三军医大学西南医院全军烧伤研究所创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室

目的观察缺氧引起的心肌细胞微管破坏能否导致线粒体通透性转换孔(MPTP)开放及其呼吸功能的变化情况.方法将原代培养的SD大鼠乳鼠同批心肌细胞随机分为对照组、缺氧组、常氧+解聚剂组、缺氧+稳定剂组.对照组常氧培养.常氧+解聚剂组加入8... 详细信息

目的观察缺氧引起的心肌细胞微管破坏能否导致线粒体通透性转换孔(MPTP)开放及其呼吸功能的变化情况.方法将原代培养的SD大鼠乳鼠同批心肌细胞随机分为对照组、缺氧组、常氧+解聚剂组、缺氧+稳定剂组.对照组常氧培养.常氧+解聚剂组加入8 μmol/L秋水仙素室温平衡30 min后,与对照组一起行常氧培养.缺氧+稳定剂组加入10 μmol/L紫杉醇室温平衡30 min后,和缺氧组一起行缺氧处理.检测对照组及其他组细胞处理0.5、1.0、3.0、6.0、12.0 h后微管免疫荧光、MPTP的开放及线粒体内膜电位变化,噻唑蓝法测定线粒体的呼吸功能.结果处理0.5 h,缺氧组和常氧+解聚剂组微管免疫荧光强度分别为(76.1±3.9)%、(74.8±5.0)%,微管发生明显破坏,MPTP开放,线粒体内膜电位损耗和细胞呼吸功能下降,且随着处理时间的延长,以上现象愈发显著.处理0.5 h,缺氧+稳定剂组微管免疫荧光强度为(92.8±4.0)%,与对照组(100.0±0.0)%相近(P＞0.05);随着处理时间的延长,该组各检测指标的改变程度均明显轻于缺氧组(P＜0.05或0.01).结论缺氧可引起心肌细胞微管明显破坏,导致MPTP开放,进而影响线粒体的呼吸功能.微管解聚剂能较好地模拟缺氧引起的微管破坏;微管稳定剂则能有效地减轻缺氧引起的微管破坏,改善线粒体通透性转换及其呼吸功能.

关键词：心肌细胞低氧微管线粒体通透性转换

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辅酶Q_(10)对大鼠再生肝细胞线粒体通透性转换的影响

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解剖学报 2013年第1期44卷 44-48页

作者：翟心慧来小海吴清华赵爱景徐存拴河南师范大学生命科学学院河南省-科技部共建细胞分化调控重点实验室河南新乡453007

目的了解辅酶Q10(CoQ10)对大鼠再生肝细胞线粒体通透性转换(MPT)的影响。方法雌性SD大鼠120只,用不同剂量CoQ10灌胃后行部分肝切除术(PH),于术后不同时间取肝组织分离线粒体,分光光度计法测定线粒体悬液的A540nm值,之后再加入钙离子诱... 详细信息

目的了解辅酶Q10(CoQ10)对大鼠再生肝细胞线粒体通透性转换(MPT)的影响。方法雌性SD大鼠120只,用不同剂量CoQ10灌胃后行部分肝切除术(PH),于术后不同时间取肝组织分离线粒体,分光光度计法测定线粒体悬液的A540nm值,之后再加入钙离子诱导并检测A540nm值。结果 PH后6～48h,高剂量(60mg/kg)CoQ10处理组的再生肝线粒体通透性明显低于对照组,而低剂量(6mg/kg)处理组只在48h明显低于对照组,其他时间均无显著差异。用钙离子诱导后,各组各时间点的线粒体通透性随时间延长而不同程度的增强,但PH后6～48 h的CoQ10处理组的再生肝线粒体通透性稍小于对照组。结论一定剂量的CoQ10能降低大鼠再生肝线粒体通透性,作用主要体现在肝再生的细胞增殖阶段。

关键词：辅酶Q10 线粒体通透性转换钙离子肝再生分光光度计法大鼠

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血糖波动诱导线粒体通透性转换在非酒精性脂肪肝肝细胞凋亡中的作用

血糖波动诱导线粒体通透性转换在非酒精性脂肪肝肝细胞凋亡中的作...

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作者：尹雪瑶浙江大学

学位级别：博士

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种无过量饮酒史,但病理学改变类似酒精性脂肪肝,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床综合征。临床研究发现,2型糖尿病（T2DM）患者发生NAFLD风险增加,且糖尿病患者更易从单纯性非酒精性脂肪肝进展为非... 详细信息

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种无过量饮酒史,但病理学改变类似酒精性脂肪肝,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床综合征。临床研究发现,2型糖尿病（T2DM）患者发生NAFLD风险增加,且糖尿病患者更易从单纯性非酒精性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及肝纤维化,但机制不明。氧化应激和肝细胞凋亡是NAFLD进展的核心环节,氧化应激可导致炎症因子释放增多,多种促凋亡因子表达增强,肝细胞发生炎症、凋亡或坏死,使病程向NASH及肝纤维化进展。而线粒体通透性转换（MPT）是调控细胞凋亡的“生命闸门”。血糖波动异常是糖代谢紊乱的重要标志之一。多项临床研究表明,血糖波动指数升高是引起脂质过氧化物水平升高的最主要因素,改善血糖水平或减少血糖波动幅度都有助于减少氧化应激引起的损害。那么在T2DM患者中,糖尿病是否可能通过波动性高血糖的形式诱发氧化应激促进肝细胞凋亡从而促进NAFLD的进展呢本研究拟建立肝细胞脂肪变性模型和糖尿病合并NAFLD小鼠模型,并在体内外模拟血糖波动,以透射电镜技术、流式细胞术、TUNEL技术、病理染色、荧光探针及蛋白免疫印迹等技术,观察波动性高血糖对肝细胞凋亡、肝组织炎症性坏死以及纤维化的作用;并探讨波动性高糖诱发的氧化应激是否通过诱导MPT发生损伤线粒体形态和呼吸链功能,并启动细胞色素C介导的线粒体凋亡途径来促进肝细胞凋亡,以期能揭示糖尿病促进NAFLD进展的机制。第一部分非酒精性脂肪肝小鼠模型中血糖波动对于肝细胞的凋亡的作用研究目的：建立2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）小鼠模型,体内模拟血糖波动,观察波动性高血糖（IHG）对肝组织坏死性炎症、纤维化和肝细胞凋亡的作用,并探讨IHG诱发的氧化应激是否通过损伤线粒体功能,并启动细胞色素C（Cytc）介导的线粒体凋亡途径来促进肝细胞凋亡。方法：利用高脂饮食（HFD）诱导C57BL/6J小鼠建立T2DM合并NAFLD小鼠模型,并通过每日2次腹腔葡萄糖注射（3g/kg）或同体积生理盐水（NS）注射建立高脂饮食波动性高血糖（HFD+F）和持续性高血糖小鼠模型（HFD+NS）.首先监测对照组小鼠（普通饲料喂养并NS注射,STD+NS）、HFD+NS组和HFD+F组小鼠体重、血糖、胰岛素及肝酶谱改变;其次,利用病理染色观察IHG对小鼠肝脏脂质沉积、肝脏纤维化,肝脏脂质过氧化水平的影响,再者,利用TUNEL和Western Blotting技术观察IHG对于肝细胞凋亡的影响,最后,利用Western Blotting及生化法观察IHG对于线粒体功能,如Cyt c的释放、ATP的产生的影响。结果： ***喂养较普通饮食（STD）喂养可显著增加小鼠体重、诱导糖耐量异常、胰岛素抵抗,并增加肝脏脂质沉积、肝酶水平以及肝脏纤维化（P＜0.01）。但上述指标在HFD+F与]HFD+NS小鼠间并无差异（P＞0.05）。 ***喂养较STD喂养可增加小鼠肝细胞凋亡比率及凋亡相关蛋白,如Bax、Cleaved caspase9和Cleaved caspase3的表达（P＜0.01）,而HFD+F小鼠肝细胞凋亡水平显著高于HFD+NS小鼠（P＜0.01）。 ***喂养较STD喂养可增加小鼠脂质过氧化水平,丙二醛（MDA）、壬烯（HNE）含量显著升高（P＜0.01）,而IHG可进一步升高小鼠脂质过氧化水平（P＜***+NS）。 ***+NS小鼠较STD+NS小鼠胞浆Cyt c含量及肝脏ATP产生显著升高（P＜0.01）,HFD+F组小鼠胞浆Cyt c含量进一步更高（P＜0.01）,而肝脏ATP合成则较HFD+NS下降（P＜0.01）。结论： ***喂养的小鼠糖耐量、胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积、肝酶水平、肝脏纤维化程度、肝细胞凋亡、脂质过氧化水平如MDA、HNE含量、线粒体Cyt c释放及ATP产生较STD喂养小鼠明显增加。 2.尽管予HFD喂养小鼠IHG后,小鼠糖耐量、胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积、肝酶水平以及肝脏纤维化程度上与单纯HFD喂养小鼠比较并无差异,但IHG小鼠肝细胞凋亡,脂质过氧化水平,以及线粒体Cyt c释放明显增高,而ATP的产生下降。表明在T2DM伴NAFLD的小鼠模型中,IHG可通过增加肝脏氧化应激水平、能量合成障碍、线粒体功能受损而增加肝细胞凋亡,而IHG增加肝细胞凋亡的具体机制有待体外实验进一步研究。第二部分血糖波动诱导线粒体通透性转换促进脂肪变性肝细胞凋亡的作用研究目的：建立肝细胞脂肪变性模型,并在体外模拟血糖波动。观察波动性高糖（IHG）对棕榈酸（PA）诱导肝细胞凋亡的作用;并探讨IH

关键词：非酒精性脂肪肝波动性高糖凋亡氧化应激线粒体脂毒性细胞凋亡线粒体通透性转换

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