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线粒体atp敏感性钾通道及其开放剂抗心肌缺血作用的研究摘要缺血性心脏病(冠心病)是严重危害人类健康的疾病之一，其发病机理和防治措施的研究一直是医学领域的热点。在欧美心血管疾病的死亡率占第一位，其中一半以上为缺血性心脏病。我国心血管疾病的死亡率虽不如欧美国家那么高，但近年有逐渐增加的趋势。因此，我们迫切需要有效的冠心病治疗方法。目前抗心肌缺血药物仍是冠心病的首选治疗措施。抗心肌缺血药主要是通过扩张冠状动脉增加冠脉血流量以调整氧的供应，或是降低心肌耗氧量以改善供求关系。常用的药物有硝酸酯类、Ca2+拮抗剂和β-受体阻滞剂等。虽然这些药物有一定的抗心肌缺血作用，但其抗缺血的心肌保护作用均不十分理想。原因是这些药物不同程度地具有一些副作用，如长期应用硝酸酯类产生耐药现象，Ca2+拮抗剂和β-受体阻滞剂的负性肌力作用以及低血压、心律失常等。因此开发和研制疗效确切、副作用少的抗心肌缺血药是心血管研究领域面临的重要课题之一。 80年代初Noma首先报道心肌细胞膜存在atp敏感性钾通道(Katp)。Katp是受细胞内atp调节的一种内向整流钾通道，随后研究证实，该通道开放可以产生心脏保护作用。近年来研究发现Katp开放保护作用的靶点可能位于细胞内，线粒体膜Katp可能是抗心肌缺血药物的新作用靶点。线粒体Katp开放，膜去极化，K+内流，使线粒体容积增加，促进线粒体呼吸。因而增强组织细胞对缺氧的耐受性，提高机体的内源性抗缺氧能力。二氮嗪是一种苯并噻二嗪类衍生物，六十年代初期在美国合成并上市。早期临床上快速静脉注射用于治疗高血压危象，近来研究表明，二氮嗪是一种选择性心肌线粒体Katp开放剂，它不仅是一种血管扩张剂，还是一个耐缺血缺氧损伤的心脏保护药物。为进一步评价二氮嗪的药理学特点，本研究采用不同种属动物，在整体、离体和细胞水平上观察了二氮嗪心脏保护作用的特点，探讨了其保护作用与血流动力学的关系，提出了保护作用的可能机制，为二氮嗪的临床应用提供了理论依据，为进一步研制和开发新型具有线粒体Katp开放作用的抗心肌缺血药奠定了理论和实验基础。本研究表明：在麻醉的家兔心肌缺血-再灌注损伤模型上，二氮嗪具有以下作用;1.缩小心肌梗死范围，降低血清LDH、CK和α-HBDH活性，减轻心电图缺血损伤性改变等心脏保护作用。 2.中小剂量(1～3mg/kg)的二氮嗪对收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)均没有影响。大剂量(5mg/kg)可降低SBP、DBP和MAP，给药1min后作用明显，10min左右开始恢复，30min恢复至给药前水平。在异丙肾上腺素诱发的清醒大鼠心肌缺血缺氧损伤模型上，二氮嗪具有以下作用：1.减轻心电图缺血缺氧损伤性改变，降低血清LDH、CK和α-HBDH活性。降低血清乳酸含量，改善心肌代谢水平。 2.光镜下缩小心肌坏死范围，减轻心肌细胞损伤程度。 3.电镜下减轻缺氧损伤导致的超微结构的改变，表现为线粒体肿胀和结构的损伤程度减轻，肌纤维的破坏程度减轻。在离体大鼠心脏缺血-再灌注损伤模型上，二氮嗪具有以下作用：1.10～100μmol/L可扩张冠状动脉，增加冠脉流量，对心率没有影响。 2.降低灌流液LDH活性，减轻再灌注损伤程度。 3.降低心肌组织中MDA含量，减轻脂质过氧化程度。降低乳酸含量，改善无氧代谢水平。在离体大鼠心肌细胞缺血模型上，二氮嗪可减少细胞死亡率，增加生存率。在异丙肾上腺素诱发的大鼠心肌缺血缺氧损伤模型上，二氮嗪对线粒体结构和功能的影响表现为：1.改善缺氧损伤后的线粒体膜流动性，提高生物膜的稳定性。恢复线粒体Ca2+-atp酶活性。抑制缺氧损伤后线粒体膜PLA2的激活作用，因而减轻对磷脂的降解作用。 2.改善缺氧损伤后线粒体氧化磷酸化功能，表现为加快以琥珀酸为底物的态Ⅲ呼吸速率，从而改善呼吸控制比(RCR)。综上所述，二氮嗪在不同种属动物、不同水平的心肌缺血缺氧及再灌注损伤模型上具有抗缺血缺氧损伤的心脏保护作用，其保护作用的机制可能是通过维持线粒体结构和功能的完整，提高组织的内源性抗缺氧损伤能力，改善心肌代谢状态和减少氧自由基的产生来完成的，这种保护作用不依赖于外周血管的舒张和心率的变化。

关键词：缺血性心脏病线粒体atp敏感性钾通道心肌缺血缺血再灌注损伤异丙肾上腺素氧化磷酸化膜流动性磷脂酶

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线粒体atp敏感性钾通道与药物预处理心肌保护作用的研究进展

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实用医学杂志 2010年第2期26卷 328-329页

作者：刘文武马宾蚌埠医学院第一附属医院心内科 233000

20世纪70年代发现较长时间缺血造成心肌损伤后，恢复供血不但不能减轻损伤反而使之加重，称为缺血再灌注损伤。常发生于急性心肌梗死血管内溶栓治疗、经皮穿刺冠状动脉腔内成形术、冠脉搭桥术及心脏移植术而备受重视。自从1986年Murry... 详细信息

20世纪70年代发现较长时间缺血造成心肌损伤后，恢复供血不但不能减轻损伤反而使之加重，称为缺血再灌注损伤。常发生于急性心肌梗死血管内溶栓治疗、经皮穿刺冠状动脉腔内成形术、冠脉搭桥术及心脏移植术而备受重视。自从1986年Murry首次提出缺血预处理（ischemic preconditioning，IPC）概念以来，30年的试验研究证实IPC确实对心肌缺血再灌注具有保护作用。IPC具有强大的心肌内源性保护作用．能有效地减少心肌缺血再灌注损伤。但由于IPC的创伤性和多种潜在的危险因素而难以在临床推广使用。近年来，

关键词：心肌保护作用线粒体atp敏感性钾通道药物预处理心肌缺血再灌注损伤经皮穿刺冠状动脉腔内成形术血管内溶栓治疗急性心肌梗死心肌损伤

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线粒体atp敏感性钾通道在缺血预处理保护硬化肝脏中的作用

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中华肝胆外科杂志 2009年第4期15卷 288-291页

作者：史卫海戎亚雄孙亚伟徐学忠李文美江苏大学附属武进医院普外科常州213000 徐州医学院附属医院普外科 221002

目的研究缺血预处理（IP）对肝硬化大鼠肝脏缺血／再灌注（I／R）损伤的保护作用，探讨线粒体atp敏感性钾通道（mitoKatp通道）在这种保护机制中的作用。方法复制雄性肝硬化SD大鼠，随机分为6组（每组8只）。IP组以肝缺血5min再灌注10mi... 详细信息

目的研究缺血预处理（IP）对肝硬化大鼠肝脏缺血／再灌注（I／R）损伤的保护作用，探讨线粒体atp敏感性钾通道（mitoKatp通道）在这种保护机制中的作用。方法复制雄性肝硬化SD大鼠，随机分为6组（每组8只）。IP组以肝缺血5min再灌注10min作预处理；IP＋5-HD组是在IP组基础上，使用微量注射泵经大鼠门静脉注射mitoKatp通道特异性阻滞剂5-HD进行预处理；DE组以静脉注射mitoKatp通道选择性开放剂DE作为预处理；DE＋5-HD组是在DE组基础上再予静脉注射5-HD进行预处理；对照组（C组）以静脉注射等量生理盐水作为预处理；上述5组均在预处理后行肝缺血45min再灌注60min；缺血方式为70％肝脏热缺血。假手术组（S组）仅行开腹，不作任何其它处理。完成预定实验操作后分别取血用于血清谷丙转氨酶（ALT）与乳酸脱氢酶（LDH）检测，切取肝组织用于测定atp酶活力、超氧化物岐化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量、湿重／干重（W／D）的测定及观察显微、超微结构变化。结果C组atp酶活性与肝损伤指标ALT与LDH活性、MDA含量与W／D比值均明显高于S组（P％0．01），肝脏在光镜与电镜下的显微与超微结构损伤明显；IP组与DE组的各项肝组织损伤指标均明显好于C组，atp酶活性低于C组（P〈0．05，P〈0．01），而IP＋5-HD组、DE＋5-HD组的肝损伤指标分别差于IP组、DE组，atp酶活性高于1P组、DE组（P〈0．05，P〈0．01）；在SOD活性方面，C组明显低于S组（P〈0．01），IP组低于S组，高于C组（P〈0．01），DE组与C组相比无差异，IP＋5-HD组、DE＋5-HD组SOD活性分别与IP组、DE组相比无差异（P〉0．05）。结论mitoKatp通道参与IP抗肝硬化大鼠肝I／R损伤的保护效应，其作用可能与下调肝组织atp酶活性，减少atp大量分解，改善肝能量代谢，增加能量储备；提高肝脏的抗氧化能力；改善肝组织微循环，减轻肝脏水肿有关。

关键词：肝硬化缺血预处理缺血/再灌注线粒体atp敏感性钾通道二氮嗪大鼠

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线粒体atp敏感性钾通道开放剂后处理对大鼠肺缺血再灌注损伤的保护作用

线粒体ATP敏感性钾通道开放剂后处理对大鼠肺缺血再灌注损伤的保...

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作者：时应路安徽医科大学

学位级别：硕士

背景：随着体外循环技术（CPB）的发展及应用于临床，使心脏手术变为可能，给广大心脏病患者带来了福音。但是CPB术后的并发症的发病率仍较高，特别是肺部并发症。CPB术后引起的肺功能障碍已成为导致患者死亡的主要原因。CPB术后的肺功... 详细信息

背景：随着体外循环技术（CPB）的发展及应用于临床，使心脏手术变为可能，给广大心脏病患者带来了福音。但是CPB术后的并发症的发病率仍较高，特别是肺部并发症。CPB术后引起的肺功能障碍已成为导致患者死亡的主要原因。CPB术后的肺功能障碍主要由肺缺血再灌注损伤（LIRI）引起。随着对缺血再灌注损伤(I/R)研究的深入，学者发现缺血后处理（IPO）对器官的缺血再灌注损伤有重要的保护作用，且具备缺血预处理（IPC）不具有的优点。之后学者又提出了药物后处理的概念，使人们对于IPO治疗器官的I/R有了进一步的认识。近年来研究表明IPO的最终作用靶点是线粒体atp敏感性钾通道(mitoKatp)，其在I/R过程中起着重要的作用。而尼可地尔作为一种mitoKatp特异性开放剂，能激活mitoKatp的开放起到细胞的保护作用。目的：探讨线粒体atp敏感性钾通道(mitoKatp)开放剂尼可地尔后处理（IPO）在减轻大鼠在体肺缺血再灌注损伤（LIRI）的作用及其可能的机制。方法：建立大鼠在体LIRI模型，将50只SD大鼠随机均分为5组：假手术组（Sham组）、缺血再灌注损伤组（I/R组）、缺血后处理组（IPO组）、尼可地尔（Nicorandil）后处理组（Nic组）及尼可地尔+5-羟基葵酸（5-HD）后处理组(Nic+5-HD组)，检测各组肺组织中丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）活性、湿/干比值（W/D）、原位缺口末端标记（TUNEL）测定肺组织细胞的凋亡指数（AI）、免疫组化染色法检测肺组织半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3（Caspase-3）的表达、光镜及电镜观察肺组织的病理形态学变化。结果：与Sham组比较，I/R组和Nic+5-HD组肺组织MDA含量明显增加、SOD活性显著降低、W/D明显升高、AI明显增大、Caspase-3的表达明显增加（P<0.05）；与I/R组和Nic+5-HD组比较IPO组和Nic组肺组织MDA含量明显减少、SOD活性显著增高、W/D明显降低、AI明显减小、Caspase-3的表达明显降低（P<0.05）；I/R组各指标与Nic+5-HD组、IPO组各指标与Nic组比较差异无统计学意义。结论：尼可地尔后处理可以通过模拟缺血后处理减轻LIRI，其肺保护的机制可能涉及mitoKatp开放，使MDA含量减少，SOD活性增高，下调Caspase-3的表达有关。

关键词：肺损伤缺血后处理线粒体atp敏感性钾通道尼可地尔

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线粒体atp敏感性钾通道对急性心肌梗死大鼠心肌细胞和线粒体的自噬影响研究

线粒体ATP敏感性钾通道对急性心肌梗死大鼠心肌细胞和线粒体的自...

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作者：张泷丹广西医科大学

学位级别：硕士

目的:本研究旨在通过复制经典的急性心肌梗死（AMI）大鼠模型,模拟临床AMI发生后6小时内未能行急诊经皮冠状动脉介入治疗的时间段,应用二氮嗪（Diazoxide,DZ）和5-羟基癸酸盐（5-hydroxydecanoate,5-HD）特异性调控线粒体atp敏感性钾通... 详细信息

目的:本研究旨在通过复制经典的急性心肌梗死（AMI）大鼠模型,模拟临床AMI发生后6小时内未能行急诊经皮冠状动脉介入治疗的时间段,应用二氮嗪（Diazoxide,DZ）和5-羟基癸酸盐（5-hydroxydecanoate,5-HD）特异性调控线粒体atp敏感性钾通道(mito K)的开放和关闭,检测心肌组织损伤程度与心肌细胞和线粒体的自噬水平,探讨mito K对急性心肌梗死大鼠心肌细胞和线粒体的自噬影响。方法:取160只SPF级别成年雄性SD大鼠随机分为假手术组（Sham组）、急性心肌梗死组（AMI组）、急性心肌梗死组+二氮嗪组（AMI+DZ组）,急性心肌梗死组+5-羟基癸酸盐（AMI+5-HD组）,每组各40只。分别于建模后第30min、2h、4h和6h再分为四个亚组,各组大鼠10只,DZ组和5-HD组分别在此四个时间点进行干预治疗。分别检测各组、四个时间节点急性心肌梗死大鼠血清的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、超敏肌钙蛋白I（hs-c Tn I）水平以评估心肌损伤情况。2,3,5—三苯基氯化四氮唑（TTC）染色比较各组大鼠梗死面积。HE（hematoxylin-eosin）染色观察各组急性心肌梗死大鼠组织细胞的病理结构。透射电镜观察线粒体结构、形态变化、有无损伤和自噬体。用实时荧光定量法（q RT-PCR）、蛋白质印迹法（Western blot）和免疫组织化学染色（IHC）检测各组梗死的心肌组织中Nix、Pink1、Parkin、LC3、Beclin1等经典基因与蛋白水平表达。结果:1、TTC染色结果显示:（1）组间比较:在各时相中,Sham组心肌未见梗死,与其相比,AMI组心肌出现梗死（P<0.05）;分别在2h和4h时间点中,分别与AMI组相比,AMI+DZ组心肌梗死面积明显缩小（均P<0.05）,AMI+5-HD组心肌梗死面积明显增大（均P<0.05）。（2）组内比较:Sham组的四个时间亚组之间,梗死面积差异无统计学意义（P>0.05）;AMI组心肌梗死面积随着时间的推移而增大,6h时间点心肌梗死面积最大（P<0.05）。2、HE染色结果显示:（1）组间比较:在各时相中,Sham组心肌细胞染色均匀、排列整齐、纤维完整,无肿胀;AMI组心肌细胞普遍呈肿胀,核溶解或消失,排列紊乱,红细胞渗出明显;分别在2h和4h时间点中,AMI+DZ组肿胀的心肌细胞显著减少,心肌细胞有所改善,排列较为整齐,AMI+5-HD组出现大量心肌细胞坏死,收缩带形成,弥漫性出血。（2）组内比较:Sham组的四个时间亚组均无心肌组织损伤;AMI组心肌组织损伤随着时间的推移而加重,其中6h组最为严重。3、血清CK-MB和hs-c Tn I浓度测定结果显示:（1）组间比较:在各时相中,与Sham组相比,AMI组血清CK-MB和hs-c Tn I浓度均明显升高（P<0.05）;在2h和4h时间点中,分别与AMI组相比,AMI+DZ组血清CK-MB和hs-c Tn I浓度降低（均P<0.05）,AMI+5-HD组血清CK-MB和hs-c Tn I浓度升高（均P<0.05）。（2）组内比较:Sham组的四个时间亚组血清CK-MB和hs-c Tn I浓度差异均无统计学意义（P>0.05）;AMI组血清CK-MB和hs-c Tn I浓度随着时间的推移而增高,6h时间点浓度最高（P<0.05）。4、透射电镜结果显示:（1）组间比较:在各时相中,Sham组肌原纤维排列整齐,明暗带清晰,线粒体形态正常;AMI组肌原纤维被破坏,线粒体肿胀,出现大量空泡,嵴间隙增宽,少量嵴模糊融合;分别在2h和4h时间点中,AMI+DZ组大鼠肌原纤维排列紊乱、断裂,线粒体分布较为整齐均匀,部分线粒体出现空泡,AMI+5-HD组肌原纤维被严重破坏,肌丝溶解断裂,线粒体体积变大数目减少,膜破裂,嵴断裂。（2）组内比较:Sham组四个时间亚组,肌原纤维和线粒体形态正常;AMI组心肌纤维和线粒体在2h损伤程度最高。5、实时荧光定量PCR检测结果显示:（1）组间比较:在各时相中,与Sham组相比,AMI组心肌组织中自噬相关分子NIX、PINK1、Parkin、LC3、Beclin1的m RNA均显著升高（P<0.05）;分别在2h和4h时间点中,与AMI组相比,AMI+DZ组心肌组织中上述指标的m RNA均明显下降（均P<0.05）,AMI+5-HD组明显升高（均P<0.05）。（2）组内比较:Sham组的四个时间亚组心肌组织的上述指标的m RNA差异均无统计学意义（P>0.05）;AMI组大鼠心肌组织上述指标的m RNA均在2h最高（P<0.05）。6、免疫印迹结果显示:（1）组间比较:在各时相中,与Sham组相比,AMI组心肌组织中自噬相关分子NIX、PINK1、Parkin的蛋白质表达均

关键词：急性心肌梗死心肌细胞线粒体atp敏感性钾通道自噬影响

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线粒体ATP敏感性钾通道在降钙素基因相关肽改善大鼠心肌缺血/再灌...

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作者：郝家荣山西医科大学

学位级别：硕士

目的:1、评价降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)是否参与缺血心肌的保护作用,通过观察其对再灌注后心脏功能和心脏梗死面积的影响;2、通过对培养的心肌细胞进行药物干预,进一步探讨mito-Katp在CGRP改善心肌细胞缺... 详细信息

目的:1、评价降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)是否参与缺血心肌的保护作用,通过观察其对再灌注后心脏功能和心脏梗死面积的影响;2、通过对培养的心肌细胞进行药物干预,进一步探讨mito-Katp在CGRP改善心肌细胞缺氧/复氧损伤的作用。方法:第一章:CGRP对健康大鼠离体心脏缺血再灌注后心脏功能及心肌梗死面积的影响采用体重为250-300g的健康雄性SD大鼠。建立Langendorff离体心脏缺血再灌注实验模型,实验研究分二部分:第一部分在大鼠离体心脏缺血再灌注前分别给予CGRP、CGRP+CGRP8-37处理,通过观察心功能各项指标(左室收缩压(left ventricular systolic pressure,LVSP),左室舒张末期压(left ventricular end-diastrolic pressure,LVEDP),左室主动收缩压(left ventricular developed pressure,LVDP=LVSP-LVEDP),心率(heart rate,HR),舒张时心肌最大变化速率(-dp/dtmax),收缩时心肌最大变化速率(+dp/dtmax))评估CGRP对心脏的保护作用。第二部分收集第一部分各组离体心脏,进行TTC染色,根据对染色结果的观察,分析外源性CGRP对缺血/再灌后心肌梗死面积的影响;第二章:CGRP对缺氧复氧乳鼠心肌细胞胞浆cyt C变化的影响第一部分体外培养和鉴定新生乳鼠心肌细胞。选用出生1-3d SD乳鼠建立心肌细胞体外培养模型;采用免疫细胞化学SABC染色方法进行鉴定心肌细胞。第二部分观察不同药物处理下,乳鼠心肌细胞胞浆cyt C浓度的变化。取24孔心肌细胞,将其随机分为8组(n=3孔):空白对照组;A/R组;CGRP+A/R组(10-8mol/L);CGRP+CGRP8-37+A/R组(1umol/L);5-HD+CGRP+A/R组(500umol/L);H-89+CGRP+A/R组(1umol/L);chelerythine+CGRP+A/R组(2umol/L);DZ+A/R组(100umol/L)。每组复氧2h后选用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测胞浆中cyt C的浓度。结果:1、CGRP对健康大鼠离体心脏缺血再灌注后心脏功能及心肌梗死面积的影响。1.1心脏功能心脏灌流呈稳定状态时,各组间心功能改变无统计学意义;与稳定状态的基础值相比,各组再灌注期间HR、±d P/dtmax、LVSP、LVDP逐渐下降(P<0.05),而LVEDP显著升高(P<0.05)。与I/R组相比,CGRP组再灌注期间LVSP、HR、±d P/dtmax、LVDP增加(P<0.05),而LVEDP显著下降(P<0.05)。CGRP+CGRP8-37+I/R组与I/R组比较,各心功能指标均无统计学差异。1.2 CGRP对再灌后心肌梗死面积的影响:与I/R组相比,CGRP组的心肌梗死面积显著下降(P<0.01),与CGRP组相比,CGRP+CGRP8-37+I/R组的心肌梗死面积显著增加。2、CGRP对体外培养乳鼠心肌细胞进行缺氧/复氧后cyt C的影响2.1成功建立乳鼠心肌细胞体外培养模型。2.2成功建立心肌细胞缺氧/复氧模型,心肌细胞缺氧/复氧后检测其胞浆内细胞色素C的含量显著增高。2.3与N组比较,除外CGRP组,其余各组胞浆cyt C的释放明显增加(P<0.01);与A/R组比较,CGRP组与DZ组cyt C的释放明显减少(P<0.01);与CGRP+A/R组比较,CGRP+CGRP8-37+A/R组、5-HD+CGRP+A/R组、chelerythine+CGRP+A/R组胞浆cyt C的释放量明显增加(P<0.01);与H-89+CGRP+A/R组比较,chelerythine+CGRP+A/R组胞浆cyt C的释放量明显增加(P<0.05)。结论:1.心肌缺血前,给予外源性CGRP预处理,能稳定心脏功能,减小心肌梗死面积。其拮抗剂能够拮抗上述作用。提示CGRP与其受体结合,通过某种途径产生心肌保护作用。***发挥心肌保护作用可能与蛋白激酶C的激活和mito Katp通道开放有关,抑制线粒体途径的细胞凋亡。

关键词：缺血再灌注降钙素基因相关肽线粒体atp敏感性钾通道细胞色素C

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线粒体atp敏感性钾通道介导肢体缺血后处理对抗大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的神经保护作用

线粒体ATP敏感性钾通道介导肢体缺血后处理对抗大鼠局灶性脑缺血...

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作者：吴莉萍浙江大学

学位级别：硕士

肢体缺血预处理,即对肢体进行一轮或者数轮短暂性的缺血与再灌注循环,在随后的器官或组织的长时程缺血及再灌注损伤中具有保护作用。这个器官既可以是进行缺血预处理的肢体本身,也可以是其他器官和组织,如心脏、脑和肾等。后者,即通过... 详细信息

肢体缺血预处理,即对肢体进行一轮或者数轮短暂性的缺血与再灌注循环,在随后的器官或组织的长时程缺血及再灌注损伤中具有保护作用。这个器官既可以是进行缺血预处理的肢体本身,也可以是其他器官和组织,如心脏、脑和肾等。后者,即通过对某一器官或组织进行缺血预处理,能产生对远处的器官或组织的保护作用,称为远距预处理。目前已经有研究证明,肢体、肠系膜动脉或者肾动脉的缺血预处理可对抗心脏或脑随后的较长时程的缺血再灌注损伤。肢体缺血后处理（limb ischemia post-conditioning,LIPC）与肢体缺血预处理的方法类似,但有一点不同,即在其他器官或组织遭受较长时间缺血以后的再灌注期间,即刻进行短暂的肢体缺血和再灌注循环。这种缺血后处理方法已经在心脏上被证明是有效的。然而,关于肢体缺血后处理在脑缺血再灌注损伤上的研究尚未见报道。我们认为,LIPC对于临床上的急性缺血性脑中风的抢救以及治疗（包括溶栓疗法）具有重要的现实意义,而且其操作方法简单,对人体的损伤微小。激活线粒体atp敏感性钾通道(mitochondrial atp sensitive potassium channel,mitoKatp)能减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤,但其下游机制尚未明确。本实验通过建立大鼠的局灶性脑缺血再灌注模型,观察LIPC的神经保护作用,并研究mitoKatp是否参与了LIPC的神经保护及其下游机制。

关键词：肢体缺血后处理局灶性脑缺血再灌注损伤 κ-阿片受体线粒体atp敏感性钾通道线粒体内钙线粒体渗透性转换孔

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线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用及其机制研究

线粒体ATP敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用及其机制研究

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作者：郑俩燕华中科技大学

学位级别：硕士

第一部分线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用目的研究开放线粒体atp敏感性钾(MitoK<,atp>)通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用.方法采用线栓法建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型,进行缺血2h再灌注22h.将20只... 详细信息

第一部分线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用目的研究开放线粒体atp敏感性钾(MitoK<,atp>)通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的作用.方法采用线栓法建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型,进行缺血2h再灌注22h.将20只大鼠随机分成4组,假手术组、缺血组、缺血+MitoK<,atp>通道特异性开放剂二氮嗪组、缺血+二氮嗪+MitoK<,atp>通道特异性抑制剂5-羟基癸酸盐(5-HD)组.观察各组脑梗死体积的变化.结论以二氮嗪开放线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用.第二部分线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护机制目的研究开放线粒体atp敏感性钾(MitoK<,atp>)通道对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护机制.方法采用线栓法建立大鼠脑缺血再灌注损伤模型,进行缺血2h再灌注22h.将20只大鼠随机分成4组,假手术组、缺血组、缺血+MitoK<,atp>通道特异性开放剂二氮嗪组、缺血+二氮嗪+MitoK<,atp>通道特异性抑制剂5-HD组.观察各组线粒体标志酶活性和凋亡细胞、凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax、Caspase-3的变化.结论以二氮嗪开放线粒体atp敏感性钾通道对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用,其机理与维护线粒体功能、抑制神经元凋亡有关.

关键词：线粒体atp敏感性钾通道脑缺血再灌注损伤凋亡

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线粒体atp敏感性钾通道为靶标筛选新型抗心肌缺氧损伤化合物模型的研究

线粒体ATP敏感性钾通道为靶标筛选新型抗心肌缺氧损伤化合物模型...

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作者：王浩春中国人民解放军军事医学科学院解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

该研究以心肌细胞线粒体为靶标,研究新结构化合物和二氮嗪对心肌线粒体呼吸功能的影响,并进一步研究二氮嗪抗缺氧损伤作用的可能机制,力图寻找出对线粒体呼吸控制率有明显改善作用的新结构化合物,为发展mitoK<,atp>开放... 详细信息

该研究以心肌细胞线粒体为靶标,研究新结构化合物和二氮嗪对心肌线粒体呼吸功能的影响,并进一步研究二氮嗪抗缺氧损伤作用的可能机制,力图寻找出对线粒体呼吸控制率有明显改善作用的新结构化合物,为发展mitoK<,atp>开放剂类抗心肌缺血药物打下坚实的基础.该研究主要内容包括：一.心肌线粒体呼吸功能特征;二.mitoK<,atp>激活剂二氮嗪对线粒体呼吸功能的影响;为评价新结构化合物对缺氧损伤的影响,该研究以mitoK<,atp>激活剂二氮嗪为工具药,评价了二氮嗪对线粒体呼吸功能的影响.三.mitoK<,atp>激活剂二氮嗪抗缺氧损伤作用的研究.该研究以线粒体呼吸控制率为阳性指标,建立了通过测定线粒体呼吸控制率筛选化合物的实验模型.对45种以mitoK<,atp>为靶标的抗心肌缺氧损伤新结构化合物进行了筛选.结果表明脂肪仲胺类新结构化合物9476和吡啶-哌嗪膦酸酯类化合物PPVP具有明显提高线粒体呼吸控制率的作用.综上所述,mitoK<,atp>激活剂二氮嗪对心肌缺血和整体动物缺氧损伤具有保护作用.其保护作用可能是通过维护线粒体正常的氧化磷酸化功能而实现,可直接提高心肌耐缺氧损伤的能力,对血流动力学无影响.线粒体呼吸控制率是新结构化合物筛选的灵敏指标.小鼠急性常压缺氧实验可以作为评价阳性化合物对缺氧损伤保护作用的实验模型.

关键词：线粒体线粒体atp敏感性钾通道心肌缺血缺血性心脏病

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