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2 篇 学位论文
1 篇 会议

馆藏范围

3 篇 电子文献
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日期分布

学科分类号

3 篇 医学
- 1 篇 临床医学
- 1 篇 公共卫生与预防医...
- 1 篇 中西医结合
- 1 篇 中药学(可授医学、...

主题

3 篇 细胞代谢重编程
1 篇 结肠炎
1 篇 p53非依赖性
1 篇 yy1
1 篇 巨噬细胞极化
1 篇 白头翁皂苷b4
1 篇 丙酮酸羧化酶(pc)
1 篇 隐球菌肺炎
1 篇 阿奇霉素
1 篇 抗炎靶标
1 篇 磷酸戊糖途径(ppp...
1 篇 葡萄糖六磷酸脱氢...

机构

1 篇 重庆大学附属肿瘤...
1 篇 重庆大学
1 篇 中国人民解放军海...
1 篇 苏州大学
1 篇 国家“111计划”生物...

作者

1 篇 汪慧敏
1 篇 赵和照
1 篇 江启慧
1 篇 吴寿荣
1 篇 李燕君
1 篇 梁清华
1 篇 黄灿
1 篇 伊九

语言

3 篇 中文

检索条件"主题词=细胞代谢重编程"

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详细简洁

排序：

阿奇霉素通过ATF4-GPT2-α-KG/Succinate-HIF-1α通路激活巨噬细胞M2极化

阿奇霉素通过ATF4-GPT2-α-KG/Succinate-HIF-1α通路激活巨噬细...

引用

作者：伊九中国人民解放军海军军医大学

学位级别：博士

中枢神经系统真菌感染的治疗非常具有挑战性,其死亡率居高不下。在所有的中枢神经系统真菌感染中,隐球菌脑膜脑炎所占比例最高。随着免疫抑制疗法治疗自身免疫性疾病和获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)越来越多的应用,隐球菌病的发病率... 详细信息

中枢神经系统真菌感染的治疗非常具有挑战性,其死亡率居高不下。在所有的中枢神经系统真菌感染中,隐球菌脑膜脑炎所占比例最高。随着免疫抑制疗法治疗自身免疫性疾病和获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)越来越多的应用,隐球菌病的发病率正逐年攀升。据估算,每年有100万新发的隐球菌脑膜脑炎患者,并有62.5万人因此而死亡。隐球菌病最初多由于肺部吸入隐球菌孢子导致的肺部感染和肺炎,在缺乏有效的免疫反应时,真菌孢子可以播散通过血脑屏障(BBB),导致脑膜脑炎,引起诸如发热、头痛、视力障碍、精神改变的症状。肺部感染是隐球菌入侵人体的第一步,而肺部固有吞噬细胞如肺泡巨噬细胞、树突状细胞是肺部免疫系统的先锋哨兵,最先与入侵病原体开始斗争。巨噬细胞与隐球菌的相互作用可以直接影响隐球菌病的临床转归。而巨噬细胞的极化状态可以决定其抗真菌功能,其中M1型极化状态可以起到杀真菌的作用,而M2型极化则保护真菌,为真菌的生存、繁殖、免疫逃逸、穿越血脑屏障提供便利。本研究重点关注阿奇霉素干预下的肺泡巨噬细胞与隐球菌的相互作用。阿奇霉素是一种针对社区获得性细菌、支原体感染的大环内酯类抗生素,同时阿奇霉素具有免疫调节作用,可以起到抑制炎症、促使巨噬细胞向M2型方向极化的作用。早期、难诊断的隐球菌肺炎常常因为被误诊为社区获得性肺炎(CAP)而系统使用阿奇霉素治疗。尽管有体外药敏试验证明,阿奇霉素可以和两性霉素B产生协同的抗隐球菌作用,但是我们的数据证实,阿奇霉素削弱了宿主免疫系统的抗真菌能力,促进了隐球菌的体内播散,增加了感染隐球菌小鼠肺部的菌核量。本研究也揭示了体外药敏试验不能完全反映宿主-病原体相互作用的真实过程。考虑到新生隐球菌是一种兼性胞内寄生菌,它与巨噬细胞相互作用的结果可以直接决定宿主隐球菌感染的临床结局,因此我们猜测阿奇霉素对巨噬细胞的抗真菌能力产生了削弱作用。有研究证明阿奇霉素可以促使巨噬细胞转向M2型极化,而巨噬细胞的极化状态与其代谢重编程关系密切。本项研究中,我们报道了阿奇霉素通过上调GPT2的表达改变巨噬细胞的谷氨酰胺代谢,进而促使肺泡巨噬细胞向M2型方向极化并削弱巨噬细胞杀真菌能力,最终导致隐球菌感染的播散和恶化。具体来说,本研究采用平行样本进行高通量代谢组-转录组联合分析来揭示阿奇霉素处理的巨噬细胞系全部的系统性变化,揭开了阿奇霉素处理的巨噬细胞引起的差异代谢模块的全部信息,确定了阿奇霉素处理引起的差异功能代谢模块和特定的差异表达基因。通过去除培养基中的谷氨酰胺和敲减GPT2基因,阿奇霉素和IL-4处理的巨噬细胞显示出M2型极化的缺陷。根据q PCR检测得到的ARG1/i NOS这一比值,这一结果也可以理解为GPT2敲减的巨噬细胞对谷氨酰胺的缺乏较野生型细胞系更具有抗性,这也更加验证了谷氨酰胺代谢模块在IL-4和阿奇霉素诱导的M2极化中起到重要作用。此外,本研究也展示了GPT2基因上调在M2极化的中扮演着十分重要的作用。GPT2(谷氨酰胺丙酮酸转氨酶)是一种转氨酶,它可以催化谷氨酸盐为α-酮戊二酸(α-KG)。有文献报道,在肿瘤细胞中,高表达的GPT2会产生更多的α-KG以补充到三羧酸循环中产生更多的ATP以维持肿瘤的快速增殖。靶向代谢组也证实阿奇霉素处理的巨噬细胞中的α-KG比对照组中高,这与我们的猜想一致。进一步研究证实,向无谷氨酰胺的培养基中加入4m Mα-KG可以一定程度上弥补巨噬细胞向M2型极化的能力。总结起来,这些数据有力的证明了阿奇霉素通过上调GPT2产生更多的α-KG来驱动巨噬细胞向M2方向极化。我们进一步通过小鼠隐球菌吸入感染的自然病程模型中,证实了在感染第7天起,GPT2转录水平明显升高,这说明GPT2在隐球菌感染早期就有激活,或可以作为隐球菌病的早期诊断生物标记物。我们进一步通过收集12名隐球菌病病人和12名健康人的外周血单个核细胞(PBMCs),通过荧光定量PCR检测确定病人的GPT2转录水平明显高于健康人。进一步验证了我们的推断,GPT2可以作为隐球菌病早期诊断的生物标记物。概括起来,本研究揭示了阿奇霉素通过上调GPT2促进谷氨酰胺分解代谢来驱使巨噬细胞向M2型方向极化,并使之对谷氨酰胺缺乏更敏感。研究证实阿奇霉素可以上调ATF4,进一步激活GPT2的表达,通过重编程细胞的谷氨酰胺代谢促使巨噬细胞向M2方向极化,胞内α-KG的升高导致α-KG/Succinate比值的升高。以上结果表明ATF4-GPT2-α-KG/Succinate轴是隐球菌病潜在的可以调节免疫反应的治疗靶点,这也可以帮助我们更深入的认识对真菌感染免疫缺陷的机制。本研究尚具有重要的临床意义。首先,对于病原体未知的CAP,不应首先系统使用阿奇霉素治疗;其次,GPT2可作为隐球菌病潜在的治疗靶点和早期诊断生物标记物,来确定有系统性真菌感染风险的人,做到

关键词：隐球菌肺炎巨噬细胞极化细胞代谢重编程阿奇霉素

来源：评论

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白头翁皂苷B4通过靶向丙酮酸羧化酶抑制结肠炎

白头翁皂苷B4通过靶向丙酮酸羧化酶抑制结肠炎

引用

作者：梁清华苏州大学

学位级别：硕士

目的:白头翁为毛茛科植物白头翁的干燥根,具有清热解毒、凉血止痢之功,在临床上常用于痢疾的治疗。白头翁皂苷B4(Anemoside B4,AB4)是该药材中含量最为丰富的三萜皂苷类化学成分,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫等活性,可抑制结肠... 详细信息

目的:白头翁为毛茛科植物白头翁的干燥根,具有清热解毒、凉血止痢之功,在临床上常用于痢疾的治疗。白头翁皂苷B4(Anemoside B4,AB4)是该药材中含量最为丰富的三萜皂苷类化学成分,具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫等活性,可抑制结肠炎、肺炎、肾炎、抑制EV71病毒感染等,其作用机制涉及NF-κB、MAPK、IRF3/IFNβ等多条信号通路。AB4具有成药性,但是目前该化合物的直接靶标还不清楚,该问题是AB4研究中亟待解决的问题。本课题合成了 AB4分子探针、进行靶点钩钓,结合功能分析,探讨AB4发挥作用的靶标,以期对AB4成为治疗结肠炎的候选药物分子提供实验支持。方法:第一部分:我们设计并合成了生物素分子探针(AB4-Biotin)和荧光分子探针(AB4-coumarin),经质谱、氢谱和碳谱测定确定探针的分子结构。采用ELISA试剂盒检测两种分子探针对炎症因子TNF-α、IL-6以及IL-1β释放的影响,流式细胞术检测探针对ROS释放的影响;western blotting分析其对NF-κB/MAPK信号通路的影响,通过考察探针的抗炎和抗氧化活性,确定它们可否用于AB4的靶点钩钓。第二部分:进行靶点钩钓和初步验证。基于生物素-链霉亲和素系统,使用AB4-Biotin分子探针对Caco-2细胞裂解液中的蛋白Pull down后银染检测差异条带,质谱鉴定差异条带。在细胞上通过内源和外源性下拉实验、细胞热转移实验验证该蛋白与AB4的结合,免疫荧光检测AB4与丙酮酸羧化酶(Pyruvate carboxylase,PC)在THP-1细胞和Caco-2细胞上的共定位。确定了 PC是AB4的特异性结合蛋白后,我们构建了 PC的截短体以及AB4与PC蛋白的分子对接来寻找AB4与PC的结合位点。第三部分:探索AB4对PC的调控作用。通过LPS诱导THP-1和Caco-2细胞模型检测AB4对PC的蛋白水平及酶活性的影响。建立PC高表达的Caco-2细胞株,考察PC高表达对AB4抑制炎症因子释放作用的影响。在LPS诱导THP-1细胞炎症模型上,考察PC的激动剂对AB4抑制炎症因子释放的影响。第四部分:我们检测了 PC相关代谢产物,如丙酮酸、草酰乙酸、乙酰辅酶A和乳酸等代谢物的含量变化,考察了炎性刺激对细胞能量代谢过程的影响,并探究了AB4对该能量代谢过程的干预作用。为了进一步验证AB4通过PC调控炎症引起的细胞代谢重编程而发挥抗炎作用,外源加入丙酮酸脱氢酶激动剂(二氯醋酸二异丙胺)、草酰乙酸,检测AB4对PC酶活性的影响,对丙酮酸、草酰乙酸、乙酰辅酶A和乳酸等代谢物的含量变化的影响以及炎症因子释放的影响。最后,建立DSS诱导小鼠结肠炎模型,验证AB4通过与PC特异性结合,进而调控炎症诱导的代谢重编程,减少氧化应激损伤、减少炎症因子释放而治疗炎症性肠病。结果:第一部分:AB4-Biotin和AB4-coumarin剂量依赖性抑制LPS诱导的炎症因子IL-1β、TNF-α和IL-6的释放,与AB4相比无明显差异。流式细胞仪检测结果显示与LPS模型组相比,AB4-Biotin和AB4-coumarin处理细胞后,ROS的释放均降低,与AB4相比无明显差异。Western blotting实验发现,AB4-Biotin降低了 NF-κB/MAPK信号中关键蛋白表达水平,与AB4效果相比无明显差异。这些结果提示AB4-Biotin和AB4-coumarin中的AB4的抗炎活性药效团未被破坏,因此可以用于下一步的靶标钩钓和细胞内共定位实验。第二部分:使用AB4-Biotin分子探针组与Biotin对照组分别下拉Caco-2细胞裂解液中的蛋白,经质谱鉴定发现分子探针组中有19种蛋白的丰度明显高于对照组,其中丙酮酸羧化酶(PC)所在的蛋白条带差异最为显著,推测PC可能AB4的靶蛋白。内源性和外源性Pull down实验均发现AB4-Biotin结合PC,而对照组Biotin与PC蛋白不结合。细胞热转移实验表明AB4可以提高PC蛋白在Caco-2细胞内的稳定性,也进一步提示我们AB4与PC蛋白结合。免疫荧光结果表明AB4与PC在细胞内共定位,且定位于线粒体上。上述结果表明PC是AB4特异性结合蛋白。通过构建PC的截短体,我们发现AB4主要结合在PC的BC区和BCCP区。分子对接结果表明,AB4可与人类的PC蛋白结合,对接分数为-9.9 kcal/mol。His879、Lys855、Thr851、Lys519、Ala852、Ser523、Gly843和Ala846是PC蛋白中可能与AB4有较强相互作用的氨基酸残基。第三部分:采用LPS(1 μg/mL)刺激Caco-2和THP-1细胞,AB4对PC的蛋白水平没有显著影响,但可显著

关键词：白头翁皂苷B4 结肠炎抗炎靶标丙酮酸羧化酶(PC) 细胞代谢重编程

来源：评论

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转录因子YY1通过直接激活磷酸戊糖途径促进肿瘤细胞增殖

转录因子YY1通过直接激活磷酸戊糖途径促进肿瘤细胞增殖

引用

中国生物化学与分子生物学会第十二届全国会员代表大会暨2018年全国学术会议

作者：汪慧敏李燕君黄灿赵和照江启慧吴寿荣重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术教育部重点实验室国家“111计划”生物力学与组织修复工程学科创新引智基地重庆大学附属肿瘤医院&重庆市肿瘤医院

肿瘤细胞由于其自身的快速增殖、应对氧化应激和对生物大分子的需求会改变其自身代谢。转录因子阴阳1(YY1)在多种肿瘤中呈高表达,并且对肿瘤细胞增殖和转移发挥重要作用。然而,它在肿瘤细胞代谢重编程中是否起到调控作用尚未有报道。本... 详细信息

肿瘤细胞由于其自身的快速增殖、应对氧化应激和对生物大分子的需求会改变其自身代谢。转录因子阴阳1(YY1)在多种肿瘤中呈高表达,并且对肿瘤细胞增殖和转移发挥重要作用。然而,它在肿瘤细胞代谢重编程中是否起到调控作用尚未有报道。本项目中,我们发现了YY1作为转录因子能直接激活磷酸戊糖途径的限速酶葡萄糖六磷酸脱氢酶(G6PD)的转录,从而促进G6PD的表达,导致肿瘤细胞代谢重编程。通过激活肿瘤细胞戊糖磷酸途径(PPP),YY1促进核苷酸和NADPH的生成;而核苷酸和NADPH分别是细胞DNA合成的原料和降低肿瘤细胞内活性氧水平的关键还原剂,是肿瘤细胞快速增值的关键因子。此外,实验研究结果也揭示了在缺乏肿瘤抑制因子p53的条件下,YY1仍然可直接激活G6PD的转录水平。本项目研究不仅阐明了YY1以p53非依赖性方式调控G6PD并激活肿瘤细胞磷酸戊糖途径,同时也揭示了YY1是肿瘤细胞代谢重编程的关键因子,并通过调控肿瘤细胞代谢重编程方式促进肿瘤细胞快速增殖。

关键词： YY1 磷酸戊糖途径(PPP) 葡萄糖六磷酸脱氢酶(G6PD) 细胞代谢重编程 p53非依赖性

来源：评论

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