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TRPC6介导肺动脉高压大鼠肺动脉张力和肺动脉平滑肌细胞Ca^(2+)浓度的升高

生理学报 2010年第1期62卷 55-62页

作者：张明芳刘晓如杨娜林默君福建医科大学基础医学院生理学与病理生理学系福州350004

经典瞬时感受器电位通道6(transient receptor potential channel6,TRPC6)蛋白是受体操纵性Ca2+通道(ROCC)的分子基础。本文旨在研究TRPC6/ROCC在野百合碱(monocrotaline,MCT)诱发的肺动脉高压大鼠模型中的作用。Sprague-Dawley大鼠随机分为正常对照组(CON组)和MCT组,CON组正常饲养三周,而MCT组按60mg/kg剂量一次性腹腔注射2%MCT,建立MCT诱导的慢性肺动脉高压大鼠模型。通过测定右心室收缩压(RVSP)和右心室重量指数(RVMI)、HE染色观察肺动脉血管形态,分析肺动脉结构重建。半定量RT-PCR和Western blot检测大鼠肺动脉TRPC6 mRNA和蛋白表达水平。血管张力实验中用可特异性激活ROCC、可透膜的DAG拟似物1-oleoyl-2-acetyl-sn-glycerol(OAG)检测大鼠离体肺动脉环的收缩效应。用荧光探针Fluo3-AM测定OAG诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)胞浆游离Ca2+浓度([Ca2+]i)。结果显示,与CON组相比,MCT组的RVSP、RVMI均明显增高(P<0.01);形态学观察可见肺小动脉平滑肌层明显增厚,管腔减小;TRPC6的mRNA和蛋白质表达无明显变化。在CON组,OAG几乎不引起肺动脉环收缩,而在MCT组,肺动脉环的收缩反应显著增强,差别有显著性意义(P<0.01)。相比较于CON组,MCT也可使OAG触发的PASMCs[Ca2+]i增量值显著升高(P<0.05)。上述结果提示,MCT预处理对肺动脉TRPC6mRNA和蛋白质水平的表达无显著增强效应,但可促进TRPC6/ROCC介导的PASMCsCa2+内流和肺动脉张力升高,诱导大鼠产生肺动脉高压,并进一步诱发肺血管及右心室重构。

关键词：经典瞬时感受器电位钙离子受体操纵性Ca^2+通道野百合碱

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慢性低氧大鼠TRPC1表达与肺动脉收缩变化时间曲线关系

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中国药理学通报 2014年第12期30卷 1667-1671页

作者：穆云萍焦海霞朱壮丽戴耄黄秋虹王瑞幸林默君福建医科大学基础医学院生理学与病理生理学系/心血管科学研究室福建福州350108

目的探讨慢性低氧（chronichypoxia，CH）上调TR—PCI表达和SOCE介导肺动脉（pulmonaryarteris，PAs）收缩的时间曲线。方法清洁级6SD大鼠，常压低氧（氧分压为9．5％～10．5％）饲养，观察在不同时问点CH对TRPCI表达量和SOCE介导的PAs... 详细信息

目的探讨慢性低氧（chronichypoxia，CH）上调TR—PCI表达和SOCE介导肺动脉（pulmonaryarteris，PAs）收缩的时间曲线。方法清洁级6SD大鼠，常压低氧（氧分压为9．5％～10．5％）饲养，观察在不同时问点CH对TRPCI表达量和SOCE介导的PAs收缩的影响，描记其时问依赖性曲线。结果①CH上调平均右心室收缩压（mRVSP），低氧1d压力增高明显，7d达到最大值，21d后达到稳定；右心室质量指数（RVMI）低氧3d后开始增高，此后一直呈持续增高状态，直到21d达到稳定；②半定量RT—PCR检测显示，CH上调TRPCImRNA的表达量，低氧1d上调明显，3d达到最大值一直维持到7d，21d后达到稳定；③CH上调SOCE介导的PAs收缩，低氧3d开始上调，7d达到最大值，21d后达到稳定。结论CH早期TRPCI／SOCE明显上调，两者的时问曲线具有相关性，表明TRPCI和SOCE的上调在慢性低氧致肺高压的机制中发挥着重要作用。

关键词：慢性低氧肺高压肺动脉经典瞬时感受器电位钙池操纵性钙内流时间曲线相关性

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STIM1和TRPC1基因多态性与闽西南地区泌尿系含钙结石患者相关性的研究及结石成分分析

STIM1和TRPC1基因多态性与闽西南地区泌尿系含钙结石患者相关性的...

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作者：郑嘉欣南方医科大学

学位级别：博士

研究背景泌尿系统结石是一种全世界范围内的常见病和多发病,初发结石的复发率10年内高达50%0,21。而据统计,在我国,泌尿系结石人群中普遍发病率达1%～5%,在南方城市中的发病率更是高达5%～10%,其中约25%的患者需住院治疗,在泌尿外科住... 详细信息

研究背景泌尿系统结石是一种全世界范围内的常见病和多发病,初发结石的复发率10年内高达50%0,21。而据统计,在我国,泌尿系结石人群中普遍发病率达1%～5%,在南方城市中的发病率更是高达5%～10%,其中约25%的患者需住院治疗,在泌尿外科住院患者中居首位。随着近年来泌尿系结石发病率的增高,我国现已成为世界上三大结石高发地区之一。另外泌尿系结石易复发,在体外冲击波碎石术(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)术后1年内复发率可达4%,5年总的复发率可达15.6%,10年内的复发率为10%,15年的复发率更是高达75%。同时泌尿系结石的发病率仍有继续升高的趋势,给结石患者的工作和生活带来极大的不便,并增加对国民健康的危害以及国家医疗资源的消耗,对家庭和社会造成巨大的经济负担。近年来,随着科学技术的发展与革新,体外冲击波碎石术、经皮肾镜碎石取石术(percutaneous nephrolithotomy, PCNL)、腹腔镜取石术和输尿管镜碎石术等微创治疗技术也取得了长足的进步与发展,改变了长期以来以开放性手术为主的传统治疗方法,为患者的治疗和痊愈带来福音。但泌尿系结石较高的复发率与残石率使针对其的大部分治疗仍旧停留在“治标不治本”的尴尬阶段,随着治疗技术的进步,其发病率和复发率仍然居于高位,特别是上尿路结石的发病率升高趋势依旧明显。同时结石也是泌尿系统疾病如：肿瘤、尿路感染、尿路梗阻等的诱因,因此预防结石和从病因学角度研究、诊断结石已成为当前的迫切需要。泌尿系结石的病因简而言之就是能够引起尿石症发生的各种因素的总和。迄今为止,尿石症的病因不明,目前普遍认为泌尿系结石是多种因素共同作用的结果,通常将这些因素分为个体因素与环境因素,也可以认为是内因和外因,个体因素包括遗传因素、年龄、性别、代谢异常、尿路局部病变(感染、梗阻、异物)、个人生活习惯、肥胖等；环境因素包括气候、职业、个人饮食习惯、职业、社会发展状况与人营养水平等。泌尿系结石成分分析是当今确定结石性质的重要方法之一,是临床结石综合治疗的重要“病理”性诊断,也是结石病因诊断中的关键环节。在诊断方面上,它可以对非含钙结石病因判断提供最为直接的证据,而且对于含钙性结石可进一步缩小结石代谢性评估的范围。在临床治疗上,它是溶石治疗和结石预防的重要根据,也可对尿路结石患者进行个体化治疗提供有益思路,也是结石防治个体化治疗的前提条件。除了外在因素影响结石形成,机体的代谢异常会导致尿液成石因子和抑石因子的变化,对尿路结石形成作用巨大,研究含钙结石患者代谢异常,对预防结石复发有重要意义。研究这类患者合并代谢异常的状况,为今后在制定预防结石复发策略方面提供参考。近年来,随着芯片技术、测序技术等相关遗传学研究技术的进步,泌尿系结石遗传因素的研究越来越受到关注和重视。在遗传因素研究中,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNP)的研究在这些年来受到足够的重视,作为人类可遗传的变异中最常见的一种,用于阐释并寻找某种基因变异与表型(疾病)之间关系(相关性)。SNP(单核苷酸多态性)主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。SNP在人类基因组中广泛存在,占所有已知多态性的90%以上。泌尿系结石按晶体成分分类分为含钙结石(calcium urolithiasis)和非含钙结石(none-calcium urolithiasis),其中以含钙结石为主,同时在泌尿系结石中草酸钙结石最为常见,约占68.7%-90.0%。过去研究表明钙离子通道可能在炎症反应和免疫反应中扮演着重要角色,同时泌尿系结石,特别是草酸钙结石与炎症反应息息相关,因此泌尿系结石与钙离子通道的单核苷酸多态性的研究作为结石遗传因素一部分具有较大的意义。过去研究表明钙离子通道可能是含钙结石发生发展的原始调控阀,而钙池操纵的钙通道(store-operated calcium channel, SOCC)作为非兴奋性细胞Ca2+内流最主要的通道成为目前研究最多、最热门的钙离子通道。经典瞬时感受器电位蛋白(canonical transient receptor potential, TRPC)、肌浆网钙泵(sarcoplasmic reticulum Ca2+-AT-Pase, SERCA)和微管结合蛋白(microtubule end binding protein, EBl)等参与了SOCC介导的钙内流(store-operated Ca2+entry, SOCE),它们与STIM (stromal interaction molecule:基质交感分子)、钙释放激活

关键词：尿路结石单核苷酸多态性含钙结石基质交感分子经典瞬时感受器电位蛋白尿路结石结石分析结石成分结石防治

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低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉SOCC的时间曲线以及5-羟色胺和内皮素-1的作用

低氧性肺动脉高压大鼠肺动脉SOCC的时间曲线以及5-羟色胺和内皮素...

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作者：朱壮丽福建医科大学

学位级别：硕士

目的:研究Ca2+池操纵性（SOCC）和受体操纵性通道（ROCC）在慢性低氧诱发肺动脉高压发病过程中的作用,及其病理生理学意义。方法:将正常SD大鼠置于常压含10%氧气的低氧室3～4周以制备慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型。测定以下指标:①平... 详细信息

目的:研究Ca2+池操纵性（SOCC）和受体操纵性通道（ROCC）在慢性低氧诱发肺动脉高压发病过程中的作用,及其病理生理学意义。方法:将正常SD大鼠置于常压含10%氧气的低氧室3～4周以制备慢性低氧性肺动脉高压大鼠模型。测定以下指标:①平均右心室内压（mRVP）;②右心重量指数（RVMI）= 100%)左心室重量右(心L室V重+量室（间R隔V）重量(VS×;③H E染色观察肺动脉结构重建;④RT-PCR检测大鼠肺动脉TRPC1和TRPC6 mRNA表达的时间曲线;⑤环匹阿尼酸（CPA）或OAG诱导离体肺动脉环（PAs）收缩效应的时间曲线;⑥5-羟色胺（5-HT）和内皮素-1（ET-1）诱发PAs收缩张力的量效曲线;⑦不同Ca2+通道阻断剂对5-HT、ET-1预收缩的阻断作用。结果:与正常对照组（NOR组）相比:①慢性低氧组（CH组）的mRVP和RVMI明显增高（P<0.01）;②CH组HE染色可见肺小动脉平滑肌层明显增厚,管腔减小;③经典瞬间感受器电位蛋白1（TRPC1）的mRNA表达明显增高,其时间曲线表现为在低氧早期（1d）即显著增加（较NOR组增加2倍,P<0.01）,3d时达最高水平（较NOR组增加了5倍,P<0.01）,并可在7d内维持在高水平,14d后略有下降,至21d保持在NOR组的2倍（P<0.01）,CH组CPA诱导的PAs收缩效应显著增强（P<0.01）,其时间间曲线与TRPC1 mRNA表达时间曲线基本一致;⑤经典瞬间感受器电位蛋白6（TRPC6）的mRNA表达明显增高,其时间曲线表现为双相增高的变化,在低氧1d即显著增加（P<0.01）,随后下降,5d时增加量达最低值（P<0.01）,7d、14d和21d又逐步增加,至21d增加量达最大值（P<0.01）;NOR组OAG几乎不引起PAs收缩,CH组OAG引起的收缩反应与NOR组比较差别无显著性意义;⑥CH组PAs对5-HT（1nmol/L100μmol/L）及ET-1（0.01～10 nmol/L）敏感性增强,其量效曲线均明显左移。⑦30μmol/L La3+对30μmol/L 5-HT或10nmol/L ET-1预收缩PAs血管环效应的阻断作用在CH组显著增高（P<0.01）,但30μmol/L SKF 96365的阻断作用无显著性意义。结论:慢性低氧3～4周,①可诱导SD大鼠产生肺动脉高压,并诱发肺动脉及右心室重构;②低氧早期（1周内）即显著上调了编码TRPC1的mRNA的表达,并增强TRPC1/SOCC所介导的血管收缩功能;③在低氧后期（3周）显著上调了编码TRPC6的mRNA的表达,但对TRPC6/ROCC所介导的血管张力无显著增强效应。④左移5-HT和ET-1诱发的PAs动脉环收缩的量效曲线;⑤SOCC功能的上调可能是CH组5-HT和ET-1高反应性的一种机制。本研究为TRPC1/SOCC做为将来治疗肺动脉高压相关疾病的靶目标提供病理生理学依据。

关键词：经典瞬时感受器电位钙离子钙池操纵性通道受体操纵性通道慢性低氧

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受体操纵性钙通道在柔红霉素心肌损伤中的作用

受体操纵性钙通道在柔红霉素心肌损伤中的作用

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作者：伊高成福建医科大学

学位级别：硕士

研究目的:本实验分别从动物、细胞模型研究受体操纵性通道在柔红霉素诱导心肌损伤中的作用及其病理生理学意义。研究内容:重拟柔红霉素发生心肌损伤环境,建立柔红霉素产生的心肌组织与细胞损伤模型,探讨受体操纵性钙通道在柔红霉素诱导... 详细信息

研究目的:本实验分别从动物、细胞模型研究受体操纵性通道在柔红霉素诱导心肌损伤中的作用及其病理生理学意义。研究内容:重拟柔红霉素发生心肌损伤环境,建立柔红霉素产生的心肌组织与细胞损伤模型,探讨受体操纵性钙通道在柔红霉素诱导的心肌损伤中的作用,通过检测大鼠左心室内压、心肌形态学变化,并从免疫荧光、Real-time PCR及Western Blot检测方法从器官-细胞-分子三个不同水平检测动物、细胞两种柔红霉素心肌损伤模型中受体操作性钙通道在DNR诱发心肌损伤过程中的生理和病理生理机制,为将来防治蒽环类药物化疗过程中心肌毒性作用提供新靶点与思路。研究方法:【动物模型】SD雄性大鼠,110g130g,20只随机分两组每组10只,正常组（Control）、模型组（DNR）。DNR组腹腔注射柔红霉素,按2.5mg/kg,每周1次,连续4周。正常组,腹腔注射等体积生理盐水;各组大鼠末次给药后1周,行左心室插管、心肌酶检测、血流动力学检测,同时行HE染色观察心肌结构变化、Real-time PCR、Western Blot检测心肌TRPCs表达。【细胞模型】体外分离培养乳鼠（出生1-3d）心肌细胞,正常组、柔红霉素组（1μM DNR处理24h）,取细胞培养上清液测LDH和CK,用免疫荧光技术,实时荧光定量PCR、Western Blot等方法检测各组细胞存活率及TRPCs表达情况。进一步分组DNR+OAG组（100μM OAG,ROCC受体激动剂预先处理2h,再1μM DNR处理24h）、DNR+CPA组（10μM CPA,SOCC受体激动剂预先处理2h,再1μM DNR处理24h）、DNR+SKF组（5μM SKF96365,ROCC受体阻断剂预先处理2h,再1μM DNR处理24h）,用MTT检测各组细胞增殖情况。研究结果:【动物模型】大鼠持续4周腹腔注射柔红霉素使大鼠出现心肌损伤表现,表现活动减弱、精神状态差、体重增加缓慢、腹泻、且有死亡,可检测心肌损伤酶增加,左心室收缩、舒张功能减弱,心肌实质细胞减少,结构损伤性变化,与正常组对比,柔红霉素组的LDH和CK均增加（p<0.05）。大鼠左心室插管,与正常组对比,柔红霉素组大鼠mLVDP降低（P<0.05）,心率减缓（P<0.05）、LVP-dp/dtmax降低（P<0.05）、LVP+dp/dtmax降低（P<0.05）,与正常组比较,柔红霉素心肌损伤组mLVP、mLVSP并无明显差异。大鼠心肌组织HE染色,正常组心肌纤维排列规整,核染均一,少有炎性细胞;柔红霉素组心肌细胞核大、畸形、深染、心肌纤维紊乱,胞质呈溶解状态,炎性细胞增多。Real time PCR检测结果表明,与正常组比较,柔红霉素组TRPC3和TRPC6的mRNA增加（P<0.05）。大鼠心肌Western Blot检测结果表明,与正常组比较柔红霉素组TRPC6蛋白表达上调（P<0.05）,与Control组比较,DNR组大鼠心肌组织中TRPC3、TRPC7蛋白表达未见明显差异。【细胞模型】镜下观察:原代培养乳鼠心肌细胞,心肌细胞可交织成网,可见心肌细胞以统一的节律成片搏动,生长状态良好可用于制备模型。与正常组比较,柔红霉素1μM共培养24h生存率为75.08±1.26%（P<0.05）,故损伤组的柔红霉素浓度定为1μM,建立细胞损伤模型。同时观察形态学改变发现:1μM DNR处理24 h,细胞失去正常梭形或星形形态,胞核固缩,胞浆空泡化。与正常组比较,柔红霉素组中CK、LDH增加（P<0.05）。PCR检测:与正常组比较,柔红霉素组TRPC3、6、7 mRNA增加（P<0.05）。DNR组乳鼠心肌细胞Western Blot检测结果表明,与正常组比较DNR组TRPC6蛋白表达上调（P<0.05）,TRPC3、TRPC7蛋白表达无明显差异。与正常组比较,单独使用OAG、CPA、SKF96365对正常乳鼠心肌细胞生存率无明显影响。与正常组比较,DNR组乳鼠细胞生存率降低（P<0.05）,与DNR组比较DNR+SKF组细胞生存率增加（P<0.05）,与DNR组比较DNR+OAG组细胞生存率降低（P<0.05）,与DNR组比较DNR+CPA组细胞生存率无明显差异。免疫荧光镜下观察可见TRPC6抗体荧光是绿色,而被DAPI染色的细胞核荧光是蓝色。与Control组比较,DNR组乳鼠心肌细胞TRPC6免疫荧光剂在损伤心肌细胞中沉积呈阳性,Control组乳鼠心肌细胞免疫荧光剂在正常细胞中沉积较少呈弱阳性。结论:***大鼠腹腔注射柔红霉素能够制备心肌损伤动物模型,乳鼠心肌细胞与柔红霉素共培养24h可制备柔红霉素损伤细胞模型,柔红霉素通过诱导心肌细胞损伤,促进左心室重构,从而引起左心功能降低;2.柔红霉素致动物与细胞心肌损伤模型中T

关键词：柔红霉素经典瞬时感受器电位受体操纵性钙通道心肌细胞

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慢性低氧及野百合碱诱发肺动脉高压大鼠的TRPC1表达水平及其介导肺动脉收缩的时间曲线的研究

慢性低氧及野百合碱诱发肺动脉高压大鼠的TRPC1表达水平及其介导...

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中国生理学会第23届全国会员代表大会暨生理学学术大会

作者：刘晓如朱壮丽杨娜张明芳林默君福建医科大学生理与病理生理学系

目的:研究钙池操纵性钙通道在慢性低氧诱发肺动脉高压大鼠模型及野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱发肺动脉高压大鼠模型中的作用,及其病理生理学意义。方法:制备慢性低氧及MCT诱发肺动脉高压大鼠模型,分别测定以下指标:(1)平均右心室内压;... 详细信息

目的:研究钙池操纵性钙通道在慢性低氧诱发肺动脉高压大鼠模型及野百合碱(Monocrotaline,MCT)诱发肺动脉高压大鼠模型中的作用,及其病理生理学意义。方法:制备慢性低氧及MCT诱发肺动脉高压大鼠模型,分别测定以下指标:(1)平均右心室内压;(2)右心室重量指数;(3)HE染色观察肺动脉结构重建;(4)RT-PCR检测大鼠肺动脉经典瞬时感受器电位亚型1(transient receptor potential,canonical subfamily member 1,TRPC1)mRNA表达的时间曲线;(5)环匹阿尼酸(cyclopiazonic acid,CPA)诱导离体肺动脉环(PAs)收缩效应的时间曲线。结果:与正常对照组(CON组)相比:(1)慢性低氧组(CH组)及MCT组的mRVP和RVMI均明显增高(P<0.01);(2)CH组和MCT组HE染色可见肺小动脉平滑肌层明显增厚,管腔减小;(3)CH组TRPC1mRNA表达明显增高(P<0.01),在低氧早期即逐步显著增加至高值,随后略有下降稳定在高水平,CPA诱导的PAs收缩效应显著增强(P<0.01),其时间间曲线与TRPC1 mRNA表达时间曲线基本一致;(4)MCT组CPA诱导的PAs收缩效应显著增强(P<0.01),MCT预处理早期即明显增强,至14 d时达到最大,21 d时仍维持很高水平;TRPC1 mRNA表达显著增高(P<0.01),其时间曲线与CPA收缩效应时间曲线基本一致。结论:(1)慢性低氧及MCT预处理3～4周均可诱导SD大鼠产生肺动脉高压,并诱发肺动脉及右心室重构;(2)慢性低氧及MCT预处理在早期(1周)均显著上调了编码TRPC1通道蛋白的mRNA的表达,并增强TRPC1/SOCC所介导的血管收缩功能。

关键词：经典瞬时感受器电位钙池操纵性通道慢性低氧野百合碱钙离子

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