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1 篇 学位论文

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1 篇 理学
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1 篇 工学
- 1 篇 化学工程与技术

主题

1 篇 静态网络分析
1 篇 分子动力学模拟
1 篇 结合自由能计算
1 篇 自适应偏置力模拟
1 篇 结合热力学和动力...
1 篇 拉伸分子动力学模...

机构

1 篇 兰州大学

作者

1 篇 牛余珍

语言

1 篇 中文

检索条件"主题词=结合热力学和动力学"

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排序：

基于增强采样分子动力学模拟的蛋白质和小分子相互作用热力学和动力学研究

基于增强采样分子动力学模拟的蛋白质和小分子相互作用热力学和动...

引用

作者：牛余珍兰州大学

学位级别：博士

蛋白质和小分子相互作用的热力学(结合自由能ΔGbind和平衡解离常数KD)是表征一个药物小分子与其靶蛋白结合稳定性的重要依据,也是评价一个药物小分子与其靶蛋白亲和力大小的重要指标。而近些年来逐渐受到重视的蛋白质和小分子之间的结... 详细信息

蛋白质和小分子相互作用的热力学(结合自由能ΔGbind和平衡解离常数KD)是表征一个药物小分子与其靶蛋白结合稳定性的重要依据,也是评价一个药物小分子与其靶蛋白亲和力大小的重要指标。而近些年来逐渐受到重视的蛋白质和小分子之间的结合动力学(解离速率常数koff和滞留时间)与药物小分子的药效和毒性等药代动力学性质密切相关,所以在以靶蛋白和药物小分子的热力学性质为依据进行药物设计时应同时考虑它们的结合动力学性质。基于蛋白质和小分子热力学和动力学的计算方法和预测热力学和动力学的重要性,本论文的研究内容主要有以下五个部分。本论文第一章详述了蛋白质和小分子相互作用的重要性,从蛋白质和小分子相互作用理论模型开始,介绍了二者相互作用的物理化学基础以及二者结合的热力学和动力学性质。接着总结了研究蛋白质和小分子相互作用的热力学和动力学的计算方法。对于热力学性质来说,主要有基于分子对接的打分函数和基于分子动力学模拟的自由能计算方法,如我们熟知的MM/PB(GB)和自由能微扰计算方法。而针对动力学性质的计算,目前比较成熟的有拉伸分子动力学模拟、自适应偏置力模拟以及meta动力学模拟等增强采样方法。第二章通过常规分子动力学模拟和拉伸动力学模拟研究了B-RAF激酶的两个高效抑制剂PLX4720和TAK-632解离机制的差异以及解离机制与滞留时间的关系。从两个抑制剂与B-RAF激酶复合物的晶体结构出发,我们首先对常规分子动力学模拟的平衡轨迹做了能量分解,发现B-RAF激酶结合两个抑制剂的关键氨基酸残基的能量贡献有明显的差异,尤其在变构结合位点处。这说明变构位点处的疏水作用对于提高B-RAF激酶抑制剂的药效以及延长滞留时间有很重要的作用。之后我们用随机加速分子动力学模拟对多条平衡轨迹选择不同的参数进行了统计,结果表明抑制剂PLX4720是从ATP通道解离,而抑制剂TAK-632则有1/3的几率从变构通道解离。为了比较这两个抑制剂解离的难易程度,我们用拉伸分子动力学模拟对PLX4720沿ATP通道和TAK-632沿ATP通道和变构通道做了解离,结果表明TAK-632从变构通道比从ATP通道解离困难的多,所以这两个抑制剂都是从ATP通道解离的,这与实验值koff值的排序是一致的。接着第三章我们研究了ERK2激酶的四个抑制剂SCH772984、VTX-11e、FR180204以及5-iTU解离机制的差异。我们用常规分子动力学模拟和能量分解研究了ERK2激酶与四个抑制剂的结合差异,结果表明抑制剂SCH772984与其他三个抑制剂结合的最大差异是位于P-loop和αC-helix之间的变构位点处的结合。随后的拉伸分子动力学模拟和自适应偏置力模拟表明SCH772984与其它三个抑制剂有不同的解离机制。VTX-11e、FR180204和5-iTU在解离过程中都是只需要克服ATP结合位点处的疏水作用,而SCH772984需要先克服变构位点处的π-π堆积作用,再克服ATP结合位点处的疏水作用,这明显增加了SCH772984解离时需要克服的自由能势垒。第四章阐述了激酶抑制剂crizotinib的镜像异构体对MTH1蛋白的抑制活性差异的原因。我们的理论计算值与实验值有很好的吻合,分子动力学模拟和氨基酸残基能量分解表明,MTH1对(S)-crizotinib和(R)-crizotinib结合的差异来源于Tyr7,Phe27,Phe72和Trp117这些残基的贡献。进一步的自适应偏置力模拟表明(S)-crizotinib和(R)-crizotinib的解离路径完全不同,这使得(S)-crizotinib解离时需要吸收的能量明显比(R)-crizotinib解离时吸收的能量高,也就是(S)-crizotinib要克服更大的自由能势垒。同样第五章解释了SETD7蛋白的对映异构体(R)-PFI-2和(S)-PFI-2的抑制活性不同的原因。首先我们通过分子对接获得了(S)-PFI-2和SETD7的复合物结构。静态分析发现,这两个化合物与SETD7结合时的构象完全不同。进一步的分子动力学模拟发现,(S)-PFI-2与SETD7的结合很不稳定,这是通过监测模拟体系的RMSD值发现的。另外静态网络分析的结果表明范德华相互作用力对(R)-PFI-2和SETD7的结合起了关键作用。我们提取了常规分子动力学模拟平衡部分的平均结构发现,(S)-PFI-2/SETD7复合物中post-SET loop区域更向外移动,这样就使得(S)-PFI-2更多的暴露在溶剂中所以更加不稳定。所以我们又对两个体系做了自适应偏置力模拟,与(R)-PFI-2解离相比,(S)-PFI-2解离时明显要容易的多,最后得到的PMF曲线升高的幅度没有(R)-PFI-2的大。所以我们得出结论,(S)-PFI-2与SETD7结合的不稳定性导致

关键词：结合热力学和动力学分子动力学模拟拉伸分子动力学模拟自适应偏置力模拟结合自由能计算静态网络分析

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