检索结果-内蒙古大学图书馆

物理化学学报 2010年第7期26卷 1988-1997页

作者：白红军来鲁华北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态结构国家重点实验室北京分子科学国家实验室北京100871 北京大学理论生物学中心北京100871

蛋白质相互作用在生命活动中起着重要作用.研究蛋白质间相互作用的本质有助于了解生命活动中这些基本单元的作用.本文主要综述了近期蛋白质相互作用研究的进展,包括蛋白质相互作用界面的基本性质,蛋白质结合自由能的计算方法,不同相互... 详细信息

蛋白质相互作用在生命活动中起着重要作用.研究蛋白质间相互作用的本质有助于了解生命活动中这些基本单元的作用.本文主要综述了近期蛋白质相互作用研究的进展,包括蛋白质相互作用界面的基本性质,蛋白质结合自由能的计算方法,不同相互作用在蛋白质结合/解离中的角色和差异,以及上述知识在蛋白质相互作用设计中的应用.蛋白质相互作用界面的特性,例如界面大小、保守性以及结构的动态性质,使得具有生物功能的蛋白质相互作用界面区别于非特异性的晶体堆积界面.生物功能界面的一个重要结构特征是界面上存在着关键残基以及相对独立的相互作用模块.利用多种方法,如MM-PBSA、统计平均势以及不同的相互作用自由能模型,可以在不同的精度上计算蛋白质相互作用自由能.利用蛋白质相互作用界面的特点,从不同的角度进行蛋白质相互作用对的设计与改造,近年来已经有了不少成功的例子,但还存在着很大的挑战.我们认为在今后的蛋白质相互作用设计中,考虑各种因素对蛋白质结合与解离的动力学过程的影响将有助于提高人类控制蛋白质相互作用的能力.

关键词：蛋白质相互作用界面性质界面结构特征结合自由能计算蛋白质相互作用设计蛋白质结合/解离

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于MM/PBSA和相互作用熵理论优化结合自由能计算及其应用

基于MM/PBSA和相互作用熵理论优化结合自由能计算及其应用

引用

作者：黄开放山东师范大学

学位级别：硕士

分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积(Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area,MM/PBSA MM/PBSA)方法一直用于蛋白质-配体复合物的结合自由能计算,并且已被证明可以有效的平衡计算成本和准确性。尽管通过MM/PBSA方法计算得到的... 详细信息

分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积(Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area,MM/PBSA MM/PBSA)方法一直用于蛋白质-配体复合物的结合自由能计算,并且已被证明可以有效的平衡计算成本和准确性。尽管通过MM/PBSA方法计算得到的结合自由能与实验值在相关性上有着不错的表现,但是其在数值上往往要高出实验预测的结合亲和力。本文提出了四种基于计算焓变的MM/PBSA方法和计算熵变的相互作用熵(Interaction Entropy,IE)方法的结合自由能计算方法。通过使用多种评价标准对结合自由能计算方法进行评估,结果表明ΔG方法为最佳表现的方法。该方法是通过将由84个蛋白质-配体复合物组成的训练集的静电项、极性溶剂化能、范德华项、非极性溶剂化能以及熵变与实验值进行多元线性拟合得到。与传统的MM/PBSA方法相比,该方法的相关系数从0.46提高到0.72,回归线的斜率从0.10增加到1.00。更重要的是,平均绝对误差从22.52降低至1.59 kcal/mol。此外,我们在测试集上验证了该方法的普适性,得到了与训练集相近的相关系数、斜率和平均绝对误差。基于以上优点,ΔG方法可以成为可靠且准确的用于结合自由能计算的强大工具,并且在蛋白质-配体相互作用的详细能量研究中起着重要作用。由新型冠状病毒所引起的新冠肺炎给人类社会带来了巨大的破坏,目前针对该疫情尚无特效药,因此人们把更多的希望寄托在新冠疫苗上。但是目前与疫苗有效性密切相关新冠病毒Spike蛋白频繁发生变异,这给疫苗作用的效果带来了非常大的不确定性。在本项工作中,我们研究了三种有证据表明会影响新冠病毒感染性的Spike蛋白变异体,即R408I、N501Y和D614G变异体。我们采用分子动力学模拟和结合自由能计算来分析Spike蛋白的变异是如何影响Spike蛋白与ACE2结合机制,从而阐明新冠病毒感染能力因Spike变异而发生改变的内在机理。同时,我们还研究了三种变异体和野生态Spike蛋白与抗体之间的相互作用机理,通过比较变异体与野生态的结合模式差异、结合自由变化以及热点氨基酸的转变来洞悉Spike蛋白的变异对抗体与Spike蛋白相互作用机理的影响,从而预测疫苗是是否对这些变异体依旧有效。该项将会极大的促进人们对变异毒株感染能力差异性的理解,这不仅能加快疫苗的研发进度,还会增强人们应对新冠变异病毒的处理能力。

关键词：分子动力学模拟相互作用熵方法结合自由能计算蛋白质-配体相互作用新冠病毒

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

DNA小沟结合药物DB818的分子动力学模拟和结合自由能分析

引用

化学学报 2009年第5期67卷 453-458页

作者：马国正刘聪求亚芳南俊民华南师范大学化学与环境学院广州510006

采用分子动力学模拟了DNA小沟结合芳香二脒药物DB818形成的复合物.通过5ns的模拟研究表明:DB818药物分子可紧密结合在DNA的AATTC小沟区域,和双螺旋d[CGCGAATTCGCG]2形成稳定的复合物.由于噻吩硫原子的弱电负性,使DB818能够以更大的伸展... 详细信息

采用分子动力学模拟了DNA小沟结合芳香二脒药物DB818形成的复合物.通过5ns的模拟研究表明:DB818药物分子可紧密结合在DNA的AATTC小沟区域,和双螺旋d[CGCGAATTCGCG]2形成稳定的复合物.由于噻吩硫原子的弱电负性,使DB818能够以更大的伸展程度与DNA的小沟结合,形成更强的结合力.DB818苯并咪唑的氮原子能够与DNA7位和19位T碱基上的氧原子形成两个稳定的氢键,同时,DB818末端氨基氮原子分别与DNA的20位T碱基的氧原子和9位C碱基的氧原子形成两个氢键.另外,运用MM_PBSA方法计算了DB293-DNA和DB818-DNA复合物的结合自由能,计算结合能与实验值能较好的吻合,通过比较其结合自由能,从热力学能量角度说明了DB818有较大的熵值与较小的焓值贡献,从而与DNA小沟结合的结合力比DB293强.本文在分子水平上提供了DB818直接与双螺旋DNA相互作用的结构及复合物的动态变化情况,为设计出更高生物活性的DNA小沟结合剂提供一定的理论依据.

关键词：小沟结合 DB818 DNA 动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

自由能计算方法在耐药性机制分析和遗传病治疗中的应用

自由能计算方法在耐药性机制分析和遗传病治疗中的应用

引用

作者：孙慧涌苏州大学

学位级别：博士

化学药物在疾病的治疗中起到了关键的作用,但部分化学药物的重复使用会最终导致其药效的下降甚至失活,主要原因是靶蛋白对药物产生了抗性或耐受性。耐药性经常由靶蛋白的次级突变所引起,其宏观现象通常表现为抑制剂与突变靶标结合能力... 详细信息

化学药物在疾病的治疗中起到了关键的作用,但部分化学药物的重复使用会最终导致其药效的下降甚至失活,主要原因是靶蛋白对药物产生了抗性或耐受性。耐药性经常由靶蛋白的次级突变所引起,其宏观现象通常表现为抑制剂与突变靶标结合能力下降。如何正确理解耐药性产生的分子机制,进而为抗耐药性药物的发现和设计提供可靠依据已成为当今药物研发领域亟待解决的难题。通过X射线衍射和核磁共振技术可以得到蛋白质-配体复合物的三维结构,从而获悉配体与靶点的相互作用模式。但是当有众多药物和众多耐药突变蛋白时,我们很难通过实验方法获得突变体复合物的所有晶体结构。随着理论方法的发展和计算设备性能的不断提升,分子模拟技术已成为耐药性机制研究不可或缺的工具。本论文拟从自由能计算的角度揭示药物耐药性产生的分子机制,并对由“获得功能性”(gain of function)和“丧失功能性”(loss of function)突变引起的遗传病的治疗提出化学药物的治疗策略。由于目前自由能计算的方法众多,精度不同,而且在很大程度上存在体系特异性,因此在耐药性机制研究之前,我们首先对应用最为广泛的两点式自由能计算方法(MM/PB(GB)SA)做了整体的精度评估,并提出提高预测精度的计算策略。随后,我们提出基于分子对接和MM/PB(GB)SA重打分的计算策略,计算结果表明,MM/GBSA重打分可有效提高传统分子对接的预测精度,此策略适用于没有晶体结构体系的耐药性分析。我们将MM/GBSA方法用于两个体系(crizotinib-ALK和crizotinib-ROS1)的耐药性机制研究。对于ALK体系,MM/GBSA自由能计算表明,耐药性突变L1152R和G1202R会严重影响体系构象熵的变化,而且所研究的3个耐药性突变(L1152R、G1202R、S1206Y)都会影响药物-靶标间氢键的变化。此外,我们还通过加强采样的自由能计算(ABF)表征了crizotinib从野生型及突变型ALK中的解离路径。研究表明,G1202R和S1206Y会阻碍crizotinib与ALK中结合通道的结合,因而导致crizotinib的结合通路耐药性。对于ROS1体系,我们使用了更为先进的加强采样自由能算法(funnel-based metadynamics和absolute binding free energy calculation based on umbrella sampling)表征了crizotinib对ROS1激酶结合/解离过程的二维势能面。发现与野生型ROS1激酶相比,G2032R突变体中P-loop区域的开口幅度更大,其直接导致crizotinib在突变型ROS1结合口袋中的保留时间(residence time)显著下降,因而导致强烈的耐药性。最后,我们分析了遗传病相关的靶标突变对小分子结合的影响,并提出了化学药物治疗遗传病的治疗策略。其原理在于“获得功能性”或“丧失功能性”遗传病的治疗可以通过使用其对应靶点的拮抗剂(antagonist)或激动剂(agonist)来抑制或激活其功能。然而,这种化学疗法必须满足一个前提,即这些“获得功能性”或“丧失功能性”的靶标突变并不会对化学药物的结合产生不良影响。因此我们利用分子对接和MM/GBSA自由能重打分的方法评测了已知成功药物靶标的遗传病相关突变位点对上市药物结合能力的影响。研究发现,在多数情况下这些疾病相关突变位点并不会对药物的结合产生不良影响。与此同时,我们也注意到在我们所统计数据中已有200%的化学药物已在不同种类的遗传病中得到试验和应用,因此以上分析支持使用化学药物对遗传疾病进行治疗的策略。

关键词：耐药性突变位点遗传病分子对接结合自由能计算分子动力学模拟加强采样动力学模拟伞形采样亚动力学适配性偏向力 MM/GBSA MM/PBSA

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

蛋白质--配体结合自由能及其构象采样的方法发展与应用

蛋白质--配体结合自由能及其构象采样的方法发展与应用

引用

作者：彭诚中国科学院大学

学位级别：博士

蛋白质分子的构象变化与其生物学功能密切相关，配体的结合往往也会导致靶标蛋白的大规模构象变化。因此，研究蛋白质构象变化及与配体的相互作用对生物学机制和药物应用研究都具有重要意义。然而，常规的实验技术或分子理论模拟在研究... 详细信息

蛋白质分子的构象变化与其生物学功能密切相关，配体的结合往往也会导致靶标蛋白的大规模构象变化。因此，研究蛋白质构象变化及与配体的相互作用对生物学机制和药物应用研究都具有重要意义。然而，常规的实验技术或分子理论模拟在研究靶标蛋白的大规模构象变化及蛋白-配体相互作用中面临着巨大的挑战，如常规理论计算的时间尺度远小于实际时间尺度，结合能计算准确性也有待提高等。为此，本论文紧密围绕高效准确模拟靶标蛋白大规模构象变化及精确模拟靶标蛋白与配体相互作用这两个方面开展研究工作。　　论文第一部分旨在发展靶标蛋白构象采样及其与配体相互作用计算的新方法。为了在模拟靶标蛋白与配体的相互作用时精确考虑蛋白质-配体复合物受到的静电极化效应，我们发展了SQMPC方法来计算复合物体系的半经验量子化学(SQM)原子电荷，并将其与结合自由能计算方法SIE和MM/GBSA相结合。在50个测试体系中发现，结合SQMPC方法的结合自由能计算值与实验值的相关性系数（R2）均高于常规力场AMBER-ff03电荷，其中AM1和PM7方法在四种测试的SQM方法中表现最佳。另外，SIE方法得到的R2总体比MM/GBSA方法略高，并且SIE方法不需要额外计算熵效应。因此，我们认为SIE与SQMPC方法的组合(SIE-SQMPC)将有助于蛋白质-配体结合自由能的快速准确预测。　　近年来，非平衡分子动力学模拟如自适应拉伸分子动力学(ASMD)，通过配体结合或解离过程的平均力势(PMF)来预测配体结合能，能够兼顾焓变和熵变效应而受到关注，但这类方法通常也忽略了在配体解离过程中蛋白质受到配体及溶剂的静电极化作用。因此，为进一步扩展SQMPC的应用及提高ASMD方法的准确性，本论文将发展的SQMPC方法与ASMD结合，定期更新ASMD模拟中蛋白质-配体复合物的原子电荷，从而发展了ASMD-SQMPC方法。在24个HIV-1蛋白酶抑制剂体系中表明，ASMD-SQMPC方法（R2=0.86）能显著提高常规ASMD(R2=0.52)方法的结合自由能预测准确性，并且对含氟的配体也有效(R2=0.71)。我们进一步分析发现随着配体的解离和靶标蛋白的构象变化，体系原子电荷发生着明显的电荷重分配。因此，ASMD-SQMPC方法将有助于快速准确地研究配体的解离及相对结合自由能，同时也表明原子电荷的精确计算在理论模拟中的重要性。　　靶标蛋白在功能发挥或结合配体时，往往会发生大规模构象变化，但在有限的计算机资源下，SIE-SQMPC等方法中采用的常规分子动力学模拟由于受到其低采样效率的限制，难以对这类构象变化进行充分采样。因此，为提高靶标蛋白构象变化及其与配体相互作用的采样效率，本论文的第三章研究工作致力于发展高效的增强型采样新方法。基于优化的副本交换分子动力学(REMD)框架和简正振动模式分析(NMA)作为集合变量，我们发展了一种基于能量和几何二维空间同时加速的增强型采样方法，称之为ossPTMetaD。为评估ossPTMetaD的采样效率，我们将其应用到5种功能各异的靶标蛋白体系，包括3种不同的运动类型:AdK体系的结构域相对运动、HIV-1蛋白酶和BACE1体系的开放/闭合构象转变以及激酶体系的DFG模式翻转运动。结果表明，ossPTMetaD能够高效准确地模拟这些蛋白质的功能性构象变化，并且ossPTMetaD相比传统REMD方法的采样收敛速度更快，所需计算资源也减少了约70.0％。　　论文第二部分旨在综合我们自主发展的新方法以及各种计算模拟手段解决具体科学研究问题。在第四章中，为探究大环化合物的构象多样性与其透膜性、极性等药理性质的关系，我们通过常规REMD模拟研究了大环药物劳拉替尼在不同极性溶剂环境（纯水溶剂、DMSO/水混合溶剂和氯仿溶剂）中的构象分布。结果表明，在高极性的纯水和DMSO/水混合溶剂中，劳拉替尼与溶剂形成密集的氢键网络，限制其构象变化，因此只稳定呈现一种构象1，这种构象与劳拉替尼结合靶标蛋白的晶体构象高度相似。而在低极性氯仿溶剂中，劳拉替尼除构象1外（占比80％），还出现一类采样较少的构象2（占比20％）。与构象1相比，构象2的溶剂可及极性表面积和偶极矩都更小，表明劳拉替尼可能通过构象1与构象2间的转变来实现它良好的透膜性。进一步实验验证表明，劳拉替尼在不同极性溶剂下构象分布的模拟结果与核磁共振波谱(NMR)数据高度一致。　　新型冠状病毒(SARS-CoV-2)自2019年末爆发后迅速蔓延全球，目前尚未发现可以治疗SARS-CoV-2引发的新冠肺炎(COVID-19)的特效药。SARS-CoV-2的刺突蛋白以三聚体形式嵌在病毒表面，介导病毒与宿主细胞血管紧张素转换酶2(ACE2)的结合，从而帮助病毒入侵和感染宿主细胞，是目前许多疫苗和抗体药物的重要靶点之一。研究表明，刺突蛋白具有明

关键词：蛋白质构象变化结合自由能计算增强采样副本交换分子动力学

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

人类细胞色素P450 2E1酶在不同乙醇浓度下构象变化的分子动力学模拟（英文）

引用

高等学校化学学报 2015年第11期36卷 2226-2235页

作者：王衍郑清川吉林大学理论化学研究所长春130021 吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室长春130021

细胞色素P450(CYP)2E1家族酶是一种具有双重功能的单加氧酶,能够参与市场上6%药物的代谢而具有重要的作用.这类酶与酒精的消耗、糖尿病、肥胖症以及厌食症等密切相关,引起了广泛的研究兴趣.目前尚未见从原子水平上对这种酶在不同乙醇浓... 详细信息

细胞色素P450(CYP)2E1家族酶是一种具有双重功能的单加氧酶,能够参与市场上6%药物的代谢而具有重要的作用.这类酶与酒精的消耗、糖尿病、肥胖症以及厌食症等密切相关,引起了广泛的研究兴趣.目前尚未见从原子水平上对这种酶在不同乙醇浓度下构象行为的研究.基于此,本文研究了花生四烯酸(AA)与CYP2E1复合物结构在不同乙醇浓度下构象与能量变化的特点.对于在不同乙醇浓度下AA与CYP2E1的复合物结构,采用分子动力学模拟结合自由能计算的方法进行研究.分子动力学模拟结果表明,His109和Lys243氨基酸残基对AA与CYP2E1的结合起到了至关重要的作用.当体系的乙醇浓度较高时,AA的结合能力有所下降,这种结合能力的下降是由于AA与CYP2E1之间氢键相互作用力的减弱所致.本研究对于AA与CYP2E1复合物结构在不同乙醇浓度下,AA分子与CYP2E1分子结合能力下降以及CYP2E1的构象变化给出了详细的解释.本研究工作得到的结论对于实验和理论研究均有重要意义,可为后续细胞色素P450酶类催化活性的研究提供理论支持.

关键词：细胞色素P450 2E1酶分子动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

血管紧张素转换酶与抑制肽结合模式的分子动力学研究

引用

高等学校化学学报 2017年第7期38卷 1216-1222页

作者：王嵩管珊珊万永凤单亚明张浩吉林大学理论化学研究所理论化学计算实验室长春130061 吉林大学生命科学学院艾滋病疫苗国家工程实验室长春130012

应用分子模拟方法研究了血管紧张素转换酶(Angiotensin-converting enzyme,ACE)C端结构域(C-domain)与两种抑制肽(RIGLF/AHEPVK)的结合机制,预测了两个体系的结合模式,提出在C-domain-RIGLF中His353,Asp377,Asp453,Phe457,His513,Tyr523和Phe527为RIGLF主要结合残基,而在C-domainAHEPVK中Gln281,His353,Ser355,Glu384,Lys511,His513和Tyr523等残基起关键作用.应用结合自由能计算比较了两个体系的结合能力,结果表明,RIGLF和AHEPVK均与C-domain活性位点残基存在较强作用,且AHEPVK对C-domain的结合能力较强,与实验结果一致.

关键词：血管紧张素转换酶抑制肽分子对接分子动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

LRRK2激酶抑制剂的发现及活性评价

LRRK2激酶抑制剂的发现及活性评价

引用

作者：谈硕彦兰州大学

学位级别：博士

帕金森病（Parkinson's Disease,PD）是中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）中最常见的慢性神经退行性疾病之一。其发病机理十分复杂,在过去的20年中已经确定了许多与PD相关的基因,其中LRRK2（Leucine-Rich Repeat Kinase ... 详细信息

帕金森病（Parkinson's Disease,PD）是中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）中最常见的慢性神经退行性疾病之一。其发病机理十分复杂,在过去的20年中已经确定了许多与PD相关的基因,其中LRRK2（Leucine-Rich Repeat Kinase 2）基因的多个突变被鉴定为遗传性PD的主要致病因素。位于激酶结构域的G2019S作为LRRK2相关PD患者中最常见的致病突变,所导致的神经变性,神经元中α-突触核蛋白的积累增加和溶酶体功能损伤可以被LRRK2激酶抑制剂有效改善。虽然目前尚未有LRRK2抑制剂获得PD治疗的上市批准,但有4个小分子LRRK2激酶抑制剂在进行临床研究。其中,DNL201已经通过临床I期,实验结果表明抑制LRRK2蛋白对人体无明显的毒副作用,表明LRRK2是个非常有潜力的抗PD治疗药物的靶点。尽管已经解析出一些静态的蛋白-小分子复合物结构,但这些结构的分辨率有限,也无法提供关于小分子结合和解离过程的动态视角。面对LRRK2小分子抑制剂的开发,存在诸如选择性、血脑屏障渗透性、药代动力学性质等多种参数需要优化的复杂挑战。因此,从原子水平研究高效、高选择性和长滞留时间LRRK2抑制剂的结合特征和关键结构特征,并设计高效、高选择性、结构新颖的LRRK2抑制剂迫在眉睫。在本论文中,我们结合多种计算机方法研究了抑制剂与LRRK2的相互作用,并结合计算和生物学实验对新型抑制剂进行筛选和优化策略的研究,具体包括以下四个方面的工作: （1）通过分子动力学模拟和药效团方法探究10个不同骨架的LRRK2抑制剂与G2019S LRRK2结合的关键特征和相互作用机制,以帮助高亲和力LRRK2激酶抑制剂的合理设计。结果表明,有效的LRRK2抑制剂必须包括芳环、氢键受体和氢键供体。铰链区残基A1950与抑制剂之间的氢键相互作用非常重要,占有率大于95%的稳定氢键代表了LRRK2抑制剂的高活性。抑制剂与激酶的铰链区氢键强度与抑制效果呈正相关,但与催化环的额外氢键似乎会降低抑制剂的选择性。高活性LRRK2抑制剂能够稳定LRRK2激酶的β折叠、铰链、催化环和激活环区域,其中5个残基（L1885、V1893、L1949、A1950和L2001）对抑制剂结合有较高的能量贡献(ΔGresidual<-1 kcal/mol),表明抑制剂与这些残基的相互作用是其产生抑制效果的基础。此外,通过基于模拟轨迹的MM-GBSA方法预测的焓（ΔH）与10个抑制剂的实验半数最大抑制浓度值(IC50)之间存在一定的相关性（Rp=0.77,Rs=0.68）。（2）通过量子力学、常规分子动力学模拟和τ随机加速分子动力学模拟,研究了氨基嘧啶骨架的LRRK2抑制剂对LRRK2、TTK和JAK2三种蛋白的结合热力学和解离动力学,为高选择性LRRK2抑制剂设计提供理论指导。序列比对显示LRRK2的ATP口袋中有五个最不保守的残基（F1883、D1887、L1949、S1951和R1957）。残基能量分解表明,高选择性抑制剂设计应聚焦与F1883、L1949、A1950和R1957残基的作用,并可通过优化与S1954残基的作用增强对TTK的选择性。抑制剂解离过程中,分子与残基L1885、V1893、A1904、L1949、A1950和L2001的疏水相互作用和A1950的氢键相互作用对延长药物滞留时间非常重要。相比于TTK和JAK2复合物,高选择性LRRK2抑制剂更显著地稳定LRRK2结合口袋残基和保守的KE、KD盐桥。动态网络分析揭示了抑制剂结合时LRRK2内部残基间通讯加强,尤其是β3的1909号残基与αC的1912残基、以及αC（1913-1921）与ADYG残基间。解离过程需要蛋白质发生构象变化,LRRK2需要更多能量,且小分子从蛋白解离的主要原因是范德华力的减弱。此外,MM-GBSA方法预测的结合亲和力和τRAMD预测的滞留时间均与实验的Ki值有很好的相关性。（3）设计了一个综合分子对接、机器学习模型、分子动力学模拟和结合自由能计算的筛选策略,并使用该计算策略对进入临床试验的激酶抑制剂针对LRRK2靶点进行药物重定向。对于计算筛选的13个可购买的有希望的化合物,实验验证发现有7个分子在10μM浓度下对G2019S LRRK2的抑制率超过50%,其中活性最好的化合物Abivertinib对野生型和G2019S突变型LRRK2的IC50分别为177 n M和410 n M。实验结果证明了该策略可以对LRRK2靶点进行快速高效的筛选,命中率达53%。此外,发现使用探针分子对非活性结构进行分子动力学优化,可以诱导出更适合对接筛选的口袋形状。对抑制剂和非抑制剂数据集的对接结果显示,蛋白-分子相互作用指纹中的一些关键相

关键词：帕金森病 LRRK2 激酶抑制剂分子动力学模拟结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于分子模拟方法探究杜仲叶中安神活性成分及其作用机制

引用

化学研究与应用 2023年第3期35卷 506-514页

作者：史丽颖刘紫琳贾子贤温泽宇牟锐张克轩于大永大连大学生命科学与技术学院辽宁大连116622 大连大学附属中山医院检验科辽宁大连116001 大连鸿运园艺有限公司辽宁大连116043

本研究通过分子模拟方法探究杜仲叶中安神活性成分。在TCMSP数据库中检索杜仲叶的化学成分,以“insomnia”和“anxiety”为关键词在GeneCards数据库中检索安神作用相关靶点。将检索得到的化学成分和靶点蛋白通过Schr?dinger软件进行分... 详细信息

本研究通过分子模拟方法探究杜仲叶中安神活性成分。在TCMSP数据库中检索杜仲叶的化学成分,以“insomnia”和“anxiety”为关键词在GeneCards数据库中检索安神作用相关靶点。将检索得到的化学成分和靶点蛋白通过Schr?dinger软件进行分子对接,根据对接分数进行筛选,对筛选得到的配体-蛋白复合物进行结合自由能计算。与阳性对照组相比化合物儿茶素、桃叶珊瑚苷和槲皮素与靶点蛋白SLC6A4、SCNA、DRD2和HTR2A能够形成稳定的复合物体系。化合物儿茶素、桃叶珊瑚苷和槲皮素可能为杜仲叶中安神作用的活性成分。

关键词：杜仲叶安神机制分子对接结合自由能计算

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

细胞色素P450酶与配体结合机制的理论研究

细胞色素P450酶与配体结合机制的理论研究

引用

作者：石娜吉林大学

学位级别：博士

细胞色素P450酶(Cytochrome P450s,CYPs)负责内源性化合物和外源性药物的代谢及合成。细胞色素P450酶被视为万能的生物催化剂,可催化配体的特定位置发生反应。细胞色素P450酶与配体的相互作用过程引起广泛关注。阐明细胞色素P450酶与配... 详细信息

细胞色素P450酶(Cytochrome P450s,CYPs)负责内源性化合物和外源性药物的代谢及合成。细胞色素P450酶被视为万能的生物催化剂,可催化配体的特定位置发生反应。细胞色素P450酶与配体的相互作用过程引起广泛关注。阐明细胞色素P450酶与配体的结合机制对于理解细胞色素P450酶结构-功能关系和促进蛋白质工程的发展至关重要。基于实验手段获取的蛋白质的三维结构一般是稳定的、单一的构象,难以捕捉到高活性的中间体结构,无法呈现其动态的结构变化信息。单纯从实验手段获取蛋白质的三维结构信息已无法满足科研人员对于深入理解蛋白质结构-功能关系的需求。计算机模拟技术的飞速发展使得分子模拟技术成为科研人员研究蛋白质结构-功能关系的重要工具。利用分子模拟可构建蛋白质的三维结构,预测蛋白质的功能,还可从实验确定的蛋白质的稳定构象出发,探索蛋白质在真实环境中的动态变化过程,为实验手段提供了有力的补充。本论文主要采用分子对接、经典分子动力学模拟和自适应拉伸分子动力学模拟相结合的研究策略系统地研究了几种重要细胞色素P450酶(CYP46A1、CYP51、CYP105P1和CYP105D6)与配体结合的作用机制,具体研究内容如下:***46A1与胆固醇识别机制的理论研究人类大脑中的CYP46A1是治疗阿尔兹海默症和癫痫等神经退行性疾病的潜在靶标。然而,CYP46A1与内源性底物胆固醇(Cholesterol,CH)的相互作用机制还尚未见报道,这可能阻碍了相关药物的研发进程。在该部分工作中,利用分子对接、经典分子动力学模拟和自适应拉伸分子动力学模拟相结合的研究策略探索了CYP46A1识别CH的动态过程。模拟结果确定了CYP46A1与CH相互作用的两个关键因素:7个疏水残基F80、Y109、L112、I222、W368、F371和T475形成的疏水空腔为CH的稳定结合提供了非极性环境;H81与CH形成的氢键锚定了CH在活性位点的结合方向。此外,通道分析的结果表明,CH进出蛋白质的主要通道为2a通道,CH通过调节B′螺旋的运动来影响蛋白质的通道特征,诱导了2e通道的关闭和水通道的打开。该项工作在原子水平上阐明了CYP46A1识别CH的分子机制,可为相关的药物设计提供重要的理论信息。***46A1与抑制剂结合机制的理论研究在前一部分工作基础上,我们拓展研究了CYP46A1与现有的抑制剂Soticlestat和4-(4-甲基-1-吡唑基)吡啶衍生物(Compound 17)相互作用。结合自由能计算结果表明,Soticlestat与CYP46A1的结合亲和力(-19.32 kcal/mol)高于Compound 17(-15.15 kcal/mol)。残基分解能分析还确定了两种抑制剂与CYP46A1结合的共有的关键残基为Y109、L112、T306、W368和T475。结合模式分析结果表明,Soticlestat更优的原因是其苯基和吡啶基团增强了抑制剂与CYP46A1的结合亲和力。该项研究从原子水平上阐明了CYP46A1与抑制剂的相互作用,可为进一步设计结构新颖、活性高和具有优良选择性的抑制剂提供了理论线索。***51与氮唑类抑制剂结合机制的理论研究固醇14-α去甲基化酶(Sterol 14-αDemethylase,CYP51)负责催化真菌细胞膜中羊毛甾醇14-α位甲基化生成麦角甾醇,是治疗真菌感染的靶标。随着耐药菌株的不断出现,现有的抑制剂面临严重的耐药性问题,新抑制剂的研发成为了一项急迫的任务。在该部分工作中,通过分子对接和经典分子动力学模拟的方法研究了四种氮唑类抑制剂氟康唑(Flu)、伏立康唑(Flu)、伊曲康唑(Itc)和泊沙康唑(Pos)与CYP51的结合机制。结合模式分析结果表明,四种抑制剂采用相似的结合模式与CYP51结合:其三唑环面向血红素辅基,侧链朝向蛋白表面。通道分析结果表明,2f通道是四种抑制剂进出CYP51的主要通道,这一结果在其他CYP51的相关工作中也有体现。我们还发现关键残基F58、Y64、Y118、L121、Y132、L376、S378、S506、S507和M508的非极性部分能够形成疏水空腔,为抑制剂与CYP51的结合提供疏水相互作用。结合自由能分析结果表明,长链抑制剂(Itc和Pos)与CYP51的结合亲和力高于短链抑制剂(Flu和Vor),这一结果是对长链抑制剂IC50值更低的实验事实的理论解释。结构分析结果进一步明确了较长的侧链可以与CYP51上更多的残基形成疏水相互作用,这可能是长链抑制剂对CYP51选择性更高的原因。该项研究结果可为设计更有效的抗真菌抑制剂提供一定的理论基础,有利于更好地理解CYP51的结构-功能关系。***105P1和CYP105D6羟基化底物区域特异性分子机制的理论研究CY

关键词：细胞色素P450酶配体结合分子动力学模拟结合自由能计算通道分析

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：